國(guó)內(nèi)他克莫司群體藥代動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展

佘紅麗 張婷婷 陳瓊 張靜 張?zhí)锓?時(shí)瑩 倪清清 胡秀萍

滁州市第一人民醫(yī)院，安徽 滁州 239200

他克莫司為鏈霉菌中提純出大環(huán)內(nèi)酯化合物，具有強(qiáng)效免疫抑制作用，是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，依賴(lài)鈣信號(hào)傳導(dǎo)通路促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，阻斷基因轉(zhuǎn)錄，抑制T細(xì)胞的增殖，起到免疫與抑制的雙重作用，主要用于實(shí)體器官移植后的排異反應(yīng)，相對(duì)于環(huán)孢素，他克莫司服用更方便，能顯著減少急性排斥反應(yīng)［1］。

他克莫司因有腎毒性和神經(jīng)毒性，給藥過(guò)程中需要檢測(cè)血藥濃度，及時(shí)調(diào)整劑量，確保治療效果，減少毒副作用。1998年國(guó)內(nèi)開(kāi)始使用，因個(gè)體化差異大，不良反應(yīng)多，很多研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展了該藥的群體藥代動(dòng)力學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）研究，通過(guò)定量考察藥物體內(nèi)處置過(guò)程的影響因素，并將變異因素模型化，為患者個(gè)體化給藥提供依據(jù)，現(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)該藥PPK研究進(jìn)展綜述如下。

1 健康人體內(nèi)的PPK

徐新軍等［2］首次研究了國(guó)內(nèi)男性健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)，3p87程序擬合結(jié)果表明，他克莫司吸收快，消除緩慢，藥代動(dòng)力學(xué)符合二室模型一級(jí)吸收，口服單劑量0.15mg/kg的不同個(gè)體，半衰期和表觀分布容積分別相差4和5倍。

北京武警醫(yī)院給予40名健康男性口服單劑量2mg他克莫司，檢測(cè)851例樣本，非線性混合效應(yīng)模型預(yù)測(cè)清除率32.8L/h，間隙分布容積、中央分布容積和周?chē)植既莘e分別是 76.3、22.7 和 916.0L［3］。

施孝金等［4］研究了口服單劑量5mg他克莫司的22名健康男性藥動(dòng)學(xué)特征，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：T1/2=（31.4±9.0）h，Cmax=（41.3±19.6）ng/mL，Tmax=（1.7±0.8）h，AUC0-t=（330.3±143.5）h·ng/mL，AUC0-∞=（394.9±186.3）h·ng/mL，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差接近或大于30%，變異的來(lái)源與CYP3A4/5的基因多態(tài)性有關(guān)，CYP3A4*18BGG攜帶者代謝比非GG攜帶者明顯慢，AUC相差1.9倍，CYP3A5*3GG攜帶者代謝比非GG攜帶者明顯慢，AUC相差1.95倍［4］。

國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口他克莫司膠囊生物等效性研究證實(shí)，服用受試制劑或參比劑2mg，血藥峰濃度和0～36h的表觀分布容積90%可信區(qū)間分別落在參比制劑的70%～143%和80%～125%之間，符合生物等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。

由以上研究的結(jié)果可以看出，同一研究中他克莫司在健康人的半衰期長(zhǎng)、表觀分布容積大，相對(duì)于表觀分布容積清除率相對(duì)較小，而且半衰期長(zhǎng)、峰濃度和表觀分布容積個(gè)體差異很大，國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口他克莫司具有生物等效性。

2 腎移植患者的PPK

腎移植患者術(shù)后，根據(jù)排斥反應(yīng)期不同，能達(dá)到最大獲益的治療窗效濃度不斷變化［6-8］，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究分別建立了術(shù)后 1、1～3、3～6、6～12 個(gè)月和 12 個(gè)月以上的最佳治療窗的血藥濃度，分別為 5～20、5～15、4～12、4～10、3～8μg/L，尤其是術(shù)后3個(gè)月內(nèi)根據(jù)血藥濃度檢測(cè)結(jié)果調(diào)整給藥［8］。也有觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后1個(gè)月小于5μg/L易引起排斥反應(yīng)，大于15μg/L易引起高血糖和腎毒性，對(duì)肝功能影響?。?］。文獻(xiàn)報(bào)道，他克莫司清除率隨術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)和年齡增高而降低，清除率=18.6*（千克體質(zhì)量/0.0729）0.266，預(yù)測(cè)表觀分布容積=314L［10，11］。

CYP3A5不同基因型在中國(guó)人群分布，各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3 和 CYP3A5*3/*3分別為 6.8%～17.5%、31.1%～45.9%、47.3%～60.7%［6，12］。

腎移植患者術(shù)后3個(gè)月，CYP3A5*3/*3組給藥2h他克莫司血藥濃度低于CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*1組，術(shù)后1周及1、3個(gè)月，CYP3A5*3/*3組給藥2h他克莫司血藥濃度與給藥劑量（C0/D）比高于CYP3A5*1/*3和 CYP3A5*1/*1 組。術(shù)后 1、2 周及 1、3、6 個(gè)月，CYP3A5*3/*3組清晨谷濃度與給藥（校正）劑量比高于CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*1組，CYP3A5多態(tài)性是最重要的變體，占總變異的19.5%他克莫司藥物動(dòng)力學(xué)。他克莫司C0/D與CYP3A5基因型、紅細(xì)胞壓積（HCT）和白蛋白（ALB）有相關(guān)性，設(shè)定CYP3A5*3/*3為1，CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*3為0，建立多元回歸方程如［13］：

C0/D=86.350+72.053×CYP3A5+2.658×HCT-2.097×ALB

中南大學(xué)以231例成年人為研究對(duì)象，結(jié)果顯示，清晨谷濃度（C0）與給藥劑量（D）比值，與尿液中內(nèi)源性的氫化可的松和可的松含量（MR）、CYP3A5基因型（CYP3A5*3/*3為 0，CYP3A5*1/*3、CYP3A5*1/*3 為 1）、術(shù)后時(shí)間和年齡有關(guān)。給藥劑量（D）與體重（W）比值，與尿液中內(nèi)源性的氫化可的松和可的松含量（MR）、CYP3A5基因型（CYP3A5*3/*3為 0，CYP3A5*1/*3、CYP3A5*1/*3 為 1）、術(shù)后時(shí)間、體重指數(shù)（BMI）、性別（gender，男性為 0，女性為 1）、總膽紅素（TBIL）、年齡（age）有關(guān)，并且以總樣本231例和173例基因型為CYP3A5*3/*3患者的數(shù)據(jù)分別做回歸分析，建立預(yù)測(cè)模型公式如下：

總樣本模型公式

基因型CYP3A5*3/*3模型公式

欲達(dá)到目標(biāo)濃度為 3～7μg/L，應(yīng)給日劑量（3.4±1.5）mg/d，對(duì)檢測(cè)出 CYP3A5*3/*3 基因者應(yīng)按（3.1±1.5）mg/d 減量給藥［14］。

基因多態(tài)性可能影響他克莫司C0/D，國(guó)內(nèi)研究主要有免疫基因遺傳多態(tài)性 IL-3 rs181781、IL-18 rs1946518、CTLA4 rs4553808、CYP3A5 rs776746 和CYP3A4 rs2242480 、rs4646437［15-16］，但 ABCB1 基因多態(tài)性未發(fā)現(xiàn)他克莫司對(duì)腎移植患者的治療，為腎移植患者調(diào)整給藥劑量提供了理論依據(jù)［17］。

國(guó)外研究表明他克莫司在不同種族間存在濃度差異，國(guó)內(nèi)研究了廣西壯族和漢族腎移植患者，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)壯族明顯高于漢族，其余時(shí)間段無(wú)明顯差異，隨著年齡增大，血藥濃度升高，可能與清除能力減弱有關(guān)［11，18］。

兒童腎移植后，排斥反應(yīng)率高于成年人，單位體重給藥量高于成年人。可能原因?yàn)閮和锢枚入m與成人相仿，但回腸短，吸收面積小，體內(nèi)分布容積、肝藥酶活性和清除率相對(duì)較高［19］。

他克莫司緩釋制劑與普通制劑對(duì)比，谷濃度近似，緩釋劑日劑量高于普通制劑，半衰期延遲1小時(shí)，24小時(shí)內(nèi)的血藥濃度均高于谷濃度。普通制劑早上給藥后的吸收和消除均快于晚上，12小時(shí)后的濃度低于谷濃度［20］。

3 肝移植患者的PPK

對(duì)肝移植患者血藥濃度的影響因素有很多，如性別、年齡、肝功能、術(shù)后時(shí)間、首次給藥劑量和合并用藥等［21-24］，中央室和外周室的清除率分別高于健康人的2.34和1.69倍［25］，移植 3周清除率顯著提高［26］。北京武警醫(yī)院觀察112名肝移植患者，檢測(cè)1100例樣本，預(yù)測(cè)清除率18.4L/h，每小時(shí)低于健康人群14.4L［3］。

成年人肝移植患者，供者和受著CYP3A5基因多態(tài)性均影響他克莫司的濃度與劑量比，并擬合根據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥劑量公式：調(diào)整給藥劑量=1.025+0.625×供者CYP3A5+0.520×受者CYP3A5+0.021×術(shù)后時(shí)間-0.008×年齡（攜帶CYP3A5*1為 0，非攜帶 CYP3A5*1為1）［27］。一項(xiàng)對(duì)漢族人的研究表明，攜帶CYP3A5*1的供者FMO3基因片段rs1800822和rs909530等位基因T影響他克莫司代謝，尤其在術(shù)后2、3和4周，可參照按FMO3基因多態(tài)性個(gè)體化調(diào)整濃度與劑量比［28］。根據(jù)供者和受者CYP3A5基因型調(diào)整給藥初始劑量，可盡早達(dá)到目標(biāo)濃度，減少排斥和不良反應(yīng)的發(fā)生率［29，30］。

85例嬰幼兒肝移植患者的研究結(jié)果表明，供者和受著CYP3A5基因多態(tài)性也影響他克莫司的濃度與劑量比［31］。60%左右兒童活體肝移植受者的血藥濃度在術(shù)后第3天達(dá)到平臺(tái)期，濃度與給藥劑量不成線性關(guān)系，濃度與給藥劑量比第5天開(kāi)始下降，可能與尿素氮、肌酐、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、受者移植物與體重比有關(guān)［32］。

4 腎病綜合征患者的PPK

與雷公藤多苷片比較，他克莫司治療腎病綜合征有效率沒(méi)有明顯差異，他克莫司達(dá)到有效率時(shí)間提前，無(wú)明顯差異，但會(huì)減低腎小球?yàn)V過(guò)率，復(fù)發(fā)率較高，其安全性有待進(jìn)一步研究［33，34］。血藥濃度維持在5.10～9.32μg/L療效確切，對(duì)Ⅰ期治療效果優(yōu)于Ⅱ期，較長(zhǎng)療程優(yōu)于短療程，血藥濃度不完全依賴(lài)給藥劑量，維持在5.10～9.32μg/L，可能與 CYP3A 家族基因多態(tài)性有關(guān)［35］。

對(duì)于兒童患者，性別和年齡影響代謝，達(dá)到目標(biāo)濃度，幼兒期所需劑量高于其他年齡段，青少年期最少，可能與幼兒期肝臟相對(duì)重量是成人2倍，代謝率高有關(guān)，女性患者給藥劑量高于男性，與成人組相似［36］。

5 重癥肌無(wú)力的PPK

他克莫司治療重癥肌無(wú)力3個(gè)月后，效果趨于穩(wěn)定［37］，血藥濃度大于 3.01μg/L 時(shí)控制效果好，低于2μg/L 時(shí)無(wú)效［38］，不同基因型之間血藥濃度/劑量對(duì)比，CYP3A5*1*1＞CYP3A5*1*3＞CYP3A5*3*3［39］，CYP3A5*3*3基因型患者血藥濃度維持在4.018～5.411μg/L時(shí)可有效降低乙酰膽堿受體抗體水平［40］。因此，快代謝者增加初始給藥劑量，縮短給藥間隔，慢代謝者反之，有利于優(yōu)化治療［41］。

6 肺移植患者的PPK

CYP3A5快代謝肺移植患者血藥濃度/給藥劑量比小于慢代謝者［42］，術(shù)后 1～4周 IL-18 rs5744247和rs1946518、CYP3A5 rs776746的多態(tài)性影響血藥濃度/給藥劑量，術(shù)后1～2周IL-10 rs1800896多態(tài)性影響血藥濃度/給藥劑量［43，44］，聯(lián)合檢測(cè) CYP3A5 rs776746、IL-10、rs1800896IL-18、rs5744247 和 rs1946518 有助于指導(dǎo)個(gè)體化用藥。

7 合并用藥對(duì)PPK的影響

國(guó)內(nèi)研究較多的能夠增加他克莫司血藥濃度的藥物有抗真菌（伏立康唑）［45-47］、抗病毒、抗菌藥［48］（利福平除外）、質(zhì)子泵抑制劑、鈣離子通道阻滯藥（氨氯地平）［49］，還有一些植物藥如五味子及其相關(guān)制劑（五酯膠囊、雙環(huán)醇）［50-52］、鹽酸小檗堿［53］、大黃［54］，能夠誘導(dǎo)肝藥酶活性的藥物和食物可降低其血藥濃度［55］。

8 小結(jié)

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，合理用藥不斷深化，藥品說(shuō)明書(shū)不能完全實(shí)現(xiàn)患者個(gè)體化給藥，依靠血藥濃度或基因檢測(cè)調(diào)整個(gè)體化給藥僅在大型醫(yī)院有條件開(kāi)展，難以普遍開(kāi)展，不能為大多數(shù)患者服務(wù)；同時(shí)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整相對(duì)患者的治療較滯后。目前我國(guó)群體藥代動(dòng)力學(xué)的發(fā)展為不同群體患者提供了用藥依據(jù)。

國(guó)內(nèi)對(duì)他克莫司的群體藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)性研究多集中于單中心回顧性研究，各研究之間基線不一致，結(jié)論有差異。如果基因型監(jiān)測(cè)覆蓋面更廣，納入更多的樣本量，也許能更清楚的闡述不同群體的藥代動(dòng)力學(xué)特征。