自擬柴胡龍骨解郁湯合并rTMS 治療肝氣郁結(jié)型卒中后抑郁癥40 例

★ 王曉勇 呂東嶺 崔春麗 梁森（江蘇省中醫(yī)院 南京 210000）

腦卒中后抑郁癥（post stroke depression，PSD）是指腦卒中引發(fā)的抑郁性障礙，是腦卒中后常見的并發(fā)癥，國內(nèi)PSD 的發(fā)病率20%～60%。PSD 增加了腦卒中患者的病死率和致殘風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)預(yù)后［1］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranialmagne-tic stimulation，rTMS）作為一種無創(chuàng)的電生理治療技術(shù)，越來越多地應(yīng)用于治療多種神經(jīng)、精神疾病，對抑郁癥的治療有肯定的療效。rTMS 不但能治療抑郁狀態(tài)，也能改善肢體運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)，從而提高生活質(zhì)量［2-3］。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療抑郁癥相比西藥而言，具有效果顯著、毒副作用小、藥物依賴性不明顯、痊愈后不易復(fù)發(fā)、容易被患者接受等特點(diǎn)。PSD 患者中醫(yī)辨證多以肝氣郁結(jié)證為主，柴胡龍骨方可以疏肝理氣安神，是治療抑郁癥的傳統(tǒng)有效方劑［4-5］。本研究擬觀察自擬柴胡龍骨解郁湯聯(lián)合rTMS 治療肝氣郁結(jié)型PSD 患者的臨床療效，并和單純應(yīng)用西藥舍曲林治療PSD 進(jìn)行對照，為中藥聯(lián)合物理方法治療抑郁癥提供臨床證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 一般資料選擇2018 年1 月——2019 年6月在江蘇省中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、針灸康復(fù)科住院的患者80 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各40 例。觀察組中男22 例，女18 例；年齡（65.28±10.23）歲。對照組中男23 例，女17 例；年齡（64±12.33）歲。兩組年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）均符合 PSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］及中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)科學(xué)會(huì)制定的《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》［6］中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為輕中度抑郁（HAMD ≤24 分）。均符合中醫(yī)郁證肝氣郁結(jié)證型辨證標(biāo)準(zhǔn)［7］（且為輕中度患者，證候量表評分小于9 分）。（2）年齡在18～75 歲之間，性別不限。（3）腦卒中病程在12 個(gè)月內(nèi)。（4） 患者和直系親屬之一（如果有）知情同意，志愿受試。臨床實(shí)驗(yàn)符合江蘇省中醫(yī)院倫理委員會(huì)規(guī)定及書面批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）腦卒中超過12 個(gè)月者；（2）生命體征不穩(wěn)定或合并嚴(yán)重肝腎系統(tǒng)疾病者；（3）嚴(yán)重失語、失認(rèn)無法溝通者；病程中有嚴(yán)重的自傷，自殺觀念和行為患者，重度抑郁癥患者（HAMD>24分）以及中醫(yī)郁證肝氣郁結(jié)證證辨證重度患者（證候量表評分大于8 分）。（4）西醫(yī)診斷為非抑郁性精神病者或者合并嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病患者；合并精神分裂癥，精神發(fā)育遲滯，智能下降患者；（5）合并癲癇發(fā)作癥狀患者或者既往有癲癇病史患者；（6）患者和直系親屬之一（如果有）不肯簽署本知情同意書者。

1.4 治療方法觀察組和對照組均進(jìn)行腦血管病以及其它基礎(chǔ)疾病常規(guī)治療。觀察組給自擬柴胡龍骨解郁湯口服治療，每次150 mL，2 次/d，14天為一個(gè)療程，持續(xù)治療2 個(gè)療程（4 周）。柴胡龍骨解郁湯方案如下：柴胡6 g，枳殼、丹參、川芎、白術(shù)、梔子各10 g，夜交藤、合歡皮各20 g，煅龍骨、煅牡蠣各30 g，甘草10 g。同時(shí)給rTMS 刺激治療，每周5 次，共治療4 周。rTMS 治療參數(shù)具體設(shè)置：（1） 刺激頻率：20Hz；（2） 刺激部位右側(cè)前額葉背外側(cè)。（3） 刺激強(qiáng)度：80%～110%的運(yùn)動(dòng)閾值（4）刺激療程：共20 次刺激，10 次/s 脈沖，持續(xù)4 s，頻率為10 Hz，間歇26 s，單次刺激時(shí)間為37.5 s。（5）刺激儀器的放置：8 字形線圈與頭皮呈切面，刺激線圈的中間部位緊貼頭皮，手柄與正中線成45°角。（6）刺激方式：rTMS。對照組給舍曲林（輝瑞制藥生產(chǎn)，規(guī)格：每粒50 mg）口服，1 次/d，一周后改為100 mg 頓服，療程為4 周。兩組中失眠嚴(yán)重患者可以短期臨時(shí)給以唑吡坦5～10 mg 睡前助眠治療，藥物均由江蘇省中醫(yī)院中藥房提供。

1.5 療效評定（1）分別于治療前、治療2 周后、4 周后采用漢密頓抑郁量表（HAMD-17）評分，依據(jù)治療前后的漢密爾頓評分變化，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，比較兩組的抗抑郁的療效差異。（2）治療前，和治療2 周、4 周后給予NIHSS 量表評估觀察腦卒中后遺癥康復(fù)效果，比較治療前后兩組的腦卒中康復(fù)療效差異。（3）綜合療效依據(jù)自擬《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》分為4 級：HAMD 減分率≥75 %為痊愈，HAMD 減分率≥50 %、＜75 %為臨床顯效，HAMD 減分率≥25 %、＜50 %為臨床有效，HAMD 減分率＜25 %為無效，比較兩組患者臨床有效患者數(shù)量和統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（4）于治療前、治療2 周后、4 周后采用中醫(yī)郁癥癥狀量表評分，評估治療前后中醫(yī)癥狀變化，評估比較中醫(yī)療效變化。（5）采用TESS量表評定副反應(yīng)。 觀察血、尿常規(guī)、大便常規(guī)。心電圖、肝功能（ALT）、腎功能（BUN、Scr）等指標(biāo)，以及治療過程中的不良事件類型、程度、發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法兩組對比分析，定性資料采用卡方檢驗(yàn)，定量資料符合正態(tài)分布用t 檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn)，給出檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其對應(yīng)的P值，以P≤0.05 作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P≤0.01 作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HAMD 評分和NIHSS 評分兩組患者治療前HAMD 和NIHSS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者在治療4 周后HAMD 均較治療前下降，提示均有較明顯的抗抑郁療效；4 周后組間HAMD 比較，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示兩組的抗抑郁療效相似。觀察組在4 周后NIHSS 評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05，提示觀察組腦卒中后遺癥康復(fù)效果較好。見表1。

表1 兩組患者治療前后HAMD評分和NIHSS評分比較（，n=40） 分

表1 兩組患者治療前后HAMD評分和NIHSS評分比較（，n=40） 分

注：治療4周后，HAMD評分與對照組比較，*P>0.05；NIHSS評分與比較，P<0.05。

組別HAMD NIHSS治療前 2 周后 4 周后 治療前 2 周后 4 周后觀察組 18.29±1.88 15.18±2.52 11.19±1.63* 11.18±1.39 8.58±1.61 7.28±1.18Δ對照組 18.17±1.64 14.27±2.78 11.48±1.65 12.18±1.08 9.18±1.58 8.18±1.22

2.2 臨床療效比較兩組患者抗抑郁臨床綜合療效比較。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較（n=40） 例（%）

2.3 兩組中醫(yī)郁癥癥狀治療前后評分比較兩組中醫(yī)郁癥癥狀治療前后評分比較，觀察組中醫(yī)癥狀評分減低明顯，較對照組癥狀改善，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 兩組中醫(yī)郁癥癥狀治療前后評分比較（，n=40） 分

表3 兩組中醫(yī)郁癥癥狀治療前后評分比較（，n=40） 分

注：與對照組比較，*P<0.05。

組別 治療前 2 周后 4 周后觀察組 7.59±1.28 4.19±1.38 3.29±1.18*對照組 7.26±1.36 5.79±1.98 5.29±1.78

3 討論

本研究結(jié)論提示柴胡龍骨解郁湯聯(lián)合rTMS 對肝氣郁結(jié)型卒中后抑郁癥有較明顯的臨床療效，和西藥舍曲林抗抑郁療效相似，且可以提高中風(fēng)后遺癥的康復(fù)效果。該研究結(jié)果和國內(nèi)其他研究結(jié)果類似［8-9］。

PSD 是腦卒中后常見的并發(fā)癥之一，影響患者神經(jīng)功能的康復(fù)，導(dǎo)致其日常生活能力下降，降低了患者的生存質(zhì)量。其發(fā)病因素可能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)比如去甲腎上腺素、5-羥色胺降等功能低下有關(guān)。早期及時(shí)抗抑郁治療可顯著提高存活率，改善神經(jīng)功能缺損癥狀和認(rèn)知障礙，提高生活質(zhì)量［10］。舍曲林是經(jīng)典的抗抑郁藥物之一，可以通過提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的5 羥色氨等神經(jīng)遞質(zhì)的含量，達(dá)到抗抑郁的效果，其治療PSD ，療效肯定。本研究提示，柴胡龍骨解郁湯聯(lián)合rTMS 改善肝氣郁結(jié)證型PSD 患者抑郁狀態(tài)和舍曲林的療效相似。

中醫(yī)學(xué)無卒中后抑郁的病名，臨床上根據(jù)其特征將其歸屬于“中風(fēng)病”“郁證”的范疇。卒中后抑郁癥證型多樣，常見的證型分為肝氣郁結(jié)、氣郁化火、痰氣郁結(jié)、心脾兩虛、心神失養(yǎng)、心腎兩虛等型，其中肝氣郁結(jié)證最為常見。中風(fēng)后瘀血阻滯，經(jīng)絡(luò)不通，再加上患者情緒低落，肝氣郁結(jié)，肝失疏泄，氣機(jī)運(yùn)行受阻容易引起血瘀肝郁。肝喜條達(dá)而主疏泄，長期情志不暢，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，則會(huì)引起其他多臟的功能失調(diào)。肝氣郁結(jié)證主要表現(xiàn)有精神抑郁，情緒不寧，善太息；其氣機(jī)不暢，肝絡(luò)失和，則少腹或脅肋疼痛，痛無定處。如果肝氣橫犯中焦，脾胃升降失和，則見脘悶噯氣、腹脹納呆、嘔吐、大便不調(diào)等，故理氣開郁，調(diào)暢氣機(jī)是治療肝氣郁結(jié)證卒中后抑郁的基本原則［11-12］。本研究中自擬中藥柴胡龍骨解郁湯中柴胡疏肝解郁行氣；白芍養(yǎng)肝血，平肝陽，柔肝陰；茯神、遠(yuǎn)志寧心安神；郁金行氣解郁；黃連清心除煩；龍骨、牡蠣重鎮(zhèn)安神，諸藥合用使肝郁得疏，氣機(jī)得暢，心神得安，氣血得調(diào)，最終達(dá)到治療卒中后抑郁癥的療效。

rTMS 作為一種不良反應(yīng)小、無創(chuàng)性治療工具，國外已有將其作為抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)療法之一。研究表明，rTMS 在治療焦慮障礙，抑郁障礙方面有肯定的效果。rTMS 治療抑郁的機(jī)制可能是通過調(diào)整雙側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性，提高腦內(nèi)去甲腎上腺素，5-羥色胺及乙酰膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)水平，增加局部腦血流量和代謝水平等方面整體作用，達(dá)到抗抑郁的效果［13］。

本研究顯示柴胡龍骨解郁湯聯(lián)合rTMS 治療可減輕肝氣郁結(jié)證型PSD 患者神經(jīng)功能缺損程度。隨著治療進(jìn)展，柴胡龍骨解郁湯聯(lián)合rTMS 治療對PSD 患者神經(jīng)功能康復(fù)效果優(yōu)于單獨(dú)的抗抑郁藥治療。其作用機(jī)制可能是rTMS 刺激患者雙側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性，增加局部腦血流量，增加了腦部供氧量，提高其代謝水平，促進(jìn)了大腦代償機(jī)制的興奮，從而提高了神經(jīng)缺損功能的改善［14］。rTMS 對神經(jīng)功能康復(fù)的作用有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，柴胡龍骨解郁湯聯(lián)合rTMS 治療肝郁氣滯型 PSD 患者的臨床療效確切，且可有效改善患者神經(jīng)功能，減輕患者抑郁程度，提高患者生存質(zhì)量，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究缺乏對特異性指標(biāo)的觀察，同時(shí)納入病例數(shù)較少，需進(jìn)行更加專一、深入、大樣本量研究，并對低頻 rTMS、柴胡龍骨解郁湯以及兩者聯(lián)合的具體作用機(jī)制進(jìn)行分析。