新獸藥酮洛芬的研究開發(fā)及臨床應(yīng)用進(jìn)展

（佛山市南海東方澳龍制藥有限公司，佛山 528000）

酮洛芬（ketoprofen，KPF）是一種高效的非甾體類抗炎藥（non-steroids anti-inflammatory drugs，NSAIDs），屬于苯丙酸的衍生物，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的作用。它主要通過可逆性抑制環(huán)氧合酶（COXs）、促炎肽或脂氧化酶（LOXs）的活性，從而抑制致炎性物質(zhì)前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）及血栓素（TXs）的生物合成，使緩激肽釋放減少，進(jìn)而發(fā)揮其良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用[1,2]。1967年由法國(guó)Rhone Poulenc公司研制成功，并在法國(guó)、意大利、德國(guó)、日本、美國(guó)相繼上市[3]。上世紀(jì)90年代酮洛芬已被加拿大、歐洲一些國(guó)家批準(zhǔn)應(yīng)用在獸醫(yī)臨床，用于治療奶牛、馬和豬的乳房炎、乳腺水腫、肺炎、關(guān)節(jié)炎等炎性疾病，以及腸絞痛、骨骼肌肉外傷等[4]，而國(guó)內(nèi)仍未批準(zhǔn)用于動(dòng)物。本文主要就國(guó)內(nèi)外酮洛芬相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 酮洛芬的理化性質(zhì)

酮洛芬又名酮基布洛芬，系布洛芬的衍生物，其療效高于布洛芬，又名優(yōu)洛芬、優(yōu)布芬?；瘜W(xué)名為3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸，分子式為C16H14O3，分子量為254.29，熔點(diǎn)93～96℃，為白色結(jié)晶性粉末，無臭或幾乎無臭。在水中幾乎不溶，極易溶于甲醇，易溶于乙醇、丙醇或乙醚。此類藥物均具有一個(gè)手性中心，分為左右旋異構(gòu)體，右旋酮洛芬是酮洛芬的活性右旋異構(gòu)體，左旋酮洛芬是酮洛芬的非活性左旋異構(gòu)體，通常酮洛芬是以外消旋體形式存在，臨床使用均為外消旋體，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 酮洛芬化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 酮洛芬的藥理作用

前已述及，酮洛芬主要是通過可逆性抑制環(huán)氧合酶（COXs）、促炎肽或脂氧化酶（LOXs）的活性發(fā)揮其良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用[1,2]。目前已知體內(nèi)至少存在兩種COX的同工酶：COX1和COX2。其中COX1存在于正常的組織中，特別是胃黏膜和腎臟，經(jīng)由催化產(chǎn)生PG來維持正常的生理功能；而COX2在大多數(shù)正常組織中無表達(dá)，主要表達(dá)在炎癥部位，如內(nèi)皮細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，在致炎因子的誘導(dǎo)下激活，其產(chǎn)物導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放，誘發(fā)疼痛和炎癥[5,6]。所以COX1的活性受到抑制，胃黏膜和腎臟便會(huì)受到損害；如果將COX2的活性加以抑制，則可以使組織的炎癥明顯減輕。近年的研究發(fā)現(xiàn)，右旋酮洛芬對(duì)這2種酶的作用是有選擇性的，選擇性作用于COX1并通過抑制COX2減少前列腺素合成而起到抗炎鎮(zhèn)痛作用。左旋酮洛芬的非活性結(jié)構(gòu)，無解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，主要作用于COX1，是外消旋酮洛芬發(fā)生胃腸道反應(yīng)的主要原因[7]。因此，該類藥物的抗炎作用與抑制COX2活性有關(guān)，對(duì)胃腸道和腎臟的毒副作用則與抑制COX1活性有關(guān)。

2．1 藥動(dòng)學(xué)研究

酮洛芬藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，其口服易吸收，達(dá)峰時(shí)間短，血漿蛋白結(jié)合率高，消除快，在肝內(nèi)代謝，主要以酰基葡萄糖醛酸的形式從腎臟排出，99%于24h內(nèi)排出，其中約1%為原形物，一部分隨糞便排出，副作用小，毒性小[8]。酮洛芬能透過血-腦屏障和胎盤屏障，可進(jìn)入乳汁，脂溶性大，對(duì)細(xì)胞及脂質(zhì)膜具有一定的穩(wěn)定作用，能降低細(xì)胞膜的滲透性和炎性反應(yīng)[9,10]。按每千克體重3mg的劑量給馬肌注后，抗炎效果2h內(nèi)起效，12h達(dá)到峰值。按每千克體重3mg給牛肌注后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為45min～3h，血漿半衰期為2～5h。每千克體重3mg給豬肌注后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間不到1h[4,11]。

2．2 藥效學(xué)研究

研究發(fā)現(xiàn)酮洛芬的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強(qiáng)于阿司匹林、萘普生、消炎痛、布洛芬、雙氯芬酸和炎痛喜康等藥物。抗炎作用比阿司匹林大150倍，解熱作用比消炎痛強(qiáng)4倍，毒性僅為消炎痛的1/20，且不良反應(yīng)與布洛芬相似并較輕[12]。對(duì)于術(shù)后疼痛的治療，酮洛芬比鎮(zhèn)痛新和哌替啶更為有效，并比撲熱息痛-可待因合用的藥效長(zhǎng)。與保泰松相比，本品的毒副作用極低[4,11]。

3 酮洛芬的毒性

Adams等[13]研究發(fā)現(xiàn)酮洛芬毒性很低，其對(duì)SPF大鼠直腸給藥，雄、雌小鼠的口服半數(shù)致死量（LD50） 分別為每千克體重117mg、122mg；對(duì)SPF大鼠的口服給藥，雄、雌小鼠的半數(shù)致死量（LD50）分別為每千克體重68mg、78mg。雌鼠主要的毒性癥狀是小腸潰瘍和腹膜炎，以及肝細(xì)胞退化和胸腺淋巴細(xì)胞減少。EMEA[4]發(fā)布的關(guān)于酮洛芬急性毒性研究試驗(yàn)指出：?jiǎn)蝿┝靠诜臀改c道外給藥途徑的毒性研究結(jié)果顯示，在小鼠、兔子和犬上，口服、皮下、腹腔給藥途徑的LD50接近于每千克體重500mg。在大鼠上的LD50研究結(jié)果差異較大，每千克體重為30～480mg。試驗(yàn)中觀察到的臨床癥狀也與非甾體類抗炎藥通常報(bào)道的癥狀一致。

4 酮洛芬產(chǎn)品開發(fā)概況

上世紀(jì)90年代酮洛芬已被加拿大、歐洲一些國(guó)家批準(zhǔn)應(yīng)用于獸醫(yī)臨床，主要用于治療牛呼吸道感染、乳腺炎、乳腺水腫、躺臥母牛綜合征、內(nèi)毒血癥、關(guān)節(jié)炎和肌肉骨骼外傷等引發(fā)的發(fā)燒、疼痛和炎癥等相關(guān)疾病。產(chǎn)品有西班牙輝瑞公司（Pfizer Olot，S.L.U）生產(chǎn)的15%酮洛芬注射液（商品名：DanidolEderal）[14]；加拿大梅里亞公司生產(chǎn)的 10%酮洛芬注射液（商品名：Anafen?）[15]；現(xiàn)代獸醫(yī)療法有限公司（Modern Veterinary Therapeutics）在加拿大上市的10%酮洛芬注射液（商品名為Ketoprofen V）TM[16]；比利時(shí)KELA .N.V公司在英國(guó)上市的10%酮洛芬注射液（商品名Ketosol）[17]等。目前國(guó)外也有酮洛芬與抗生素的復(fù)方制劑，如新西蘭拜耳公司的20%泰樂菌素堿+6%酮洛芬復(fù)方注射液（商品名Tylofen?）[18]和阿根廷Biogenesis Bago公司的30%替米考星+9%酮洛芬復(fù)方注射液（商品名 Maxityl? Platinum）[19]。

5 酮洛芬的臨床應(yīng)用

5．1 豬臨床上的應(yīng)用

Mustonen等[20]比較了不同劑量口服和肌注酮洛芬，治療由母豬和后備母豬的非傳染性肌肉骨骼疾病引起的臨床跛行的效果。在雙盲試驗(yàn)中連續(xù)5d將劑量為2mg/kg和4mg/kg的口服酮洛芬治療組與安慰劑治療組進(jìn)行比較。在治療前和治療的最后一天，用5級(jí)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)跛行進(jìn)行評(píng)估。酮洛芬4mg/kg組的治療成功率為54.3%，酮洛芬2mg/kg組為53.2%，安慰劑組僅為20.8%。這項(xiàng)研究表明口服酮洛芬可有效緩解母豬和后備母豬非傳染性跛行的癥狀，且兩種酮洛芬劑量之間的功效無差異。Swinkels等[21]在豬上研究了非甾體抗炎藥酮洛芬（3mg/kg）和氟尼辛（2mg/kg）的解熱作用。在胸膜肺炎放線桿菌引起支氣管內(nèi)刺激后8h和32h，對(duì)患豬分別肌注酮洛芬和氟尼辛，并以非感染、未使用藥物的豬作為對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，酮洛芬顯示出非常顯著的解熱作用，但氟尼辛沒有。Claeyé等[22]研究了用10%酮洛芬進(jìn)行的預(yù)防性治療是否對(duì)PDS的亞臨床形式產(chǎn)生積極影響。試驗(yàn)將母豬（n=39）隨機(jī)分為兩組，一組作為對(duì)照組，另一組為試驗(yàn)組。試驗(yàn)組在分娩后12h內(nèi)用酮洛芬肌內(nèi)注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)后24h內(nèi)，酮洛芬組的母豬直腸溫度下降（-0.43±0.1℃），而對(duì)照組增加（+0.07±0.02℃）（P＜0.05），且對(duì)母豬的后期脂肪減少、仔豬體重增加（n=541）和存活率無明顯影響。

5．2 奶牛臨床上的應(yīng)用

獸醫(yī)臨床上常將多種藥物配伍使用，對(duì)于由細(xì)菌引發(fā)的奶牛臨床型乳房炎多采用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物配伍抗生素進(jìn)行治療，利用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物緩解炎癥引發(fā)的紅、腫、熱、痛，而使用抗生素可殺滅病原菌從根本上解除感染。如Shpigel等[23]在研究治療奶牛急性乳房炎時(shí)，采用對(duì)照組每頭牛肌注20g磺胺嘧啶和4g甲氧芐氨嘧啶，試驗(yàn)組每頭牛肌注20g磺胺嘧啶和4g甲氧芐氨嘧啶并配伍肌注2g酮洛芬。結(jié)果表明，對(duì)照組急性乳房炎治愈率83.7%，試驗(yàn)組治愈率94.7%，試驗(yàn)組與對(duì)照組差異顯著（P≤0.01），實(shí)驗(yàn)結(jié)論說明酮洛芬對(duì)提高奶牛臨床型乳房炎的恢復(fù)有顯著效果。Kovacevic等[24]在研究奶牛泌乳早期乳房炎時(shí)發(fā)現(xiàn)，在試驗(yàn)組奶牛產(chǎn)后按每千克體重3mg的劑量立即給予酮洛芬注射液，連用3d，結(jié)果試驗(yàn)組（酮洛芬組）相比對(duì)照組（無使用酮洛芬）有效提高了產(chǎn)奶量，并能降低炎性物質(zhì)產(chǎn)生。另外，酮洛芬對(duì)各種慢性關(guān)節(jié)炎癥引起的疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)受限等的療效較為理想，對(duì)病程短、輕度和中度的疼痛作用效果尤佳。因此，酮洛芬是應(yīng)用于獸醫(yī)臨床的一種理想藥物。

6 結(jié)語

酮洛芬在國(guó)外獸醫(yī)臨床應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，而在國(guó)內(nèi)酮洛芬沒有被農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)應(yīng)用在獸醫(yī)臨床，屬于新獸藥范疇。酮洛芬注射液除了具有良好的解熱鎮(zhèn)痛抗炎效果外，還吸收迅速，代謝消除快，給藥后24h 99%的藥物以原形藥物由尿液排出體外，在牛奶中幾乎無殘留，多數(shù)國(guó)家均規(guī)定無棄奶期。如加拿大規(guī)定棄奶期為0h；EMEA/CVMP規(guī)定棄奶期也為0h。酮洛芬不僅在獸醫(yī)臨床應(yīng)用中效果顯著，而且還可保障食品安全和提高牧場(chǎng)經(jīng)濟(jì)效益，因此極具市場(chǎng)開發(fā)價(jià)值。