低氧誘導(dǎo)因子1α在炎癥中的作用研究進(jìn)展①

趙思涵 李紅艷

(西藏民族大學(xué)高原環(huán)境與疾病相關(guān)機(jī)理研究高校重點(diǎn)實驗室，咸陽 712082)

低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)是誘導(dǎo)低氧基因及細(xì)胞氧內(nèi)環(huán)境修復(fù)的核心調(diào)節(jié)因子，可調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖、遷移、炎癥和凋亡等過程。炎癥是免疫系統(tǒng)對感染、損傷或刺激的首次生物反應(yīng)。抗炎作用主要是通過調(diào)節(jié)多種炎癥細(xì)胞因子，如一氧化氮(NO)、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及非細(xì)胞因子介導(dǎo)的前列腺素E(prostaglandin E，PGE)等保護(hù)機(jī)體免受損傷。研究表明，低氧是大多數(shù)炎癥的共同特征，也是導(dǎo)致炎癥或加重炎癥的重要原因。本文就HIF-1α的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、在炎癥性疾病中的作用、與相關(guān)炎癥因子的關(guān)系及藥物治療等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 低氧誘導(dǎo)因子

HIF家族有HIF-1、HIF-2和HIF-3 3個成員，均由氧敏感的α亞基和氧不敏感的β亞基組成，其中α亞基主要以HIF-1α的形式存在。HIF-1和HIF-2是缺氧反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，而HIF-3在缺氧應(yīng)答中，以與HIF-1和HIF-2相互競爭結(jié)合到靶基因的方式發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用，但僅限于在固定組織內(nèi)表達(dá)[1]。只有當(dāng)α及β亞基結(jié)合成二聚體時HIF-1才具有活性。HIF-1α是O2調(diào)節(jié)蛋白，是機(jī)體低氧適應(yīng)和病理反應(yīng)間的一個特異的中介因子，其穩(wěn)定性受含氧量影響。其表達(dá)水平?jīng)Q定了HIF-1在細(xì)胞內(nèi)的活性。HIF-1α主要在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，半衰期短，在含氧量正常時快速降解；HIF-1β主要在細(xì)胞核內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)，起結(jié)構(gòu)性作用。HIF-1α有2個激活域(TAD)：氨基NH2末端(N-TAD)和羧基COOH末端(C-TAD)，決定了HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性[2]。缺氧條件下，C-TAD與共激活因子如CBP/p300相互作用調(diào)控HIF-1α基因轉(zhuǎn)錄，而N-TAD負(fù)責(zé)穩(wěn)定HIF-1α表達(dá)，防止其降解。由此可見，在機(jī)體廣泛的炎癥低氧環(huán)境中，HIF-1α可能發(fā)揮更關(guān)鍵的作用。

2 HIF-1α在炎癥反應(yīng)中的作用

正常情況下，炎癥反應(yīng)是機(jī)體應(yīng)對病原體感染的一個過程，該過程是可控制的，但若炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，就會對機(jī)體造成損傷，成為許多疾病發(fā)生的根本原因。HIF-1α的表達(dá)在炎癥發(fā)生時常常升高，通過調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、NO、活性氧和前列腺素E2 (PGE2) 等相關(guān)靶基因的表達(dá)，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管生成而促進(jìn)炎癥發(fā)展。脂多糖可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中HIF-1α積聚，上調(diào)VEGF表達(dá)，促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)。另外，炎癥反應(yīng)通常會產(chǎn)生一種異常的代謝微環(huán)境，不同程度的氧濃度、pH值和免疫代謝調(diào)控HIF-1α的激活和其他免疫細(xì)胞及炎癥進(jìn)程，如在亞砷酸鹽誘導(dǎo)的糖酵解中，HIF-1α直接介導(dǎo)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-4(monocarboxylate transporter 4,MCT-4)過表達(dá)，使糖酵解維持在較高水平，致使細(xì)胞間質(zhì)中乳酸積聚，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)而加重炎癥[3]。

在缺血性和炎癥性腸道疾病中，激活HIF-1α可抑制腸道炎癥，而巨噬細(xì)胞中缺失HIF-1α后卻可以減輕肺動脈高壓帶來的組織損傷[4]。HIF也可通過調(diào)節(jié)Bcl-2家族基因、與p53相互作用或靶向作用于線粒體酶減少腎小管細(xì)胞死亡而抑制腎臟炎癥[5]。可見，由于炎癥發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜性，HIF-1α可能在其發(fā)展的不同階段作用也不同，有待進(jìn)一步研究。

3 免疫細(xì)胞與HIF-1α

已有研究證實，HIF-1α具有影響免疫細(xì)胞活化、增殖和分化等作用，可參與到機(jī)體炎癥反應(yīng)中。這些作用主要通過調(diào)控T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞中相關(guān)基因的表達(dá)實現(xiàn)。

3.1T細(xì)胞與HIF-1α 研究表明，炎癥中T細(xì)胞內(nèi)HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)主要通過以下3條通路：①通過PI3激酶/mTOR通路與T細(xì)胞抗原受體(T cell receptor，TCR)結(jié)合，促進(jìn)HIF-1α穩(wěn)定性；②IL-6激活轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducers and activators of transcription，STAT3)介導(dǎo)HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)；③低氧條件下，HIF-1α的自身結(jié)構(gòu)C-TAD誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄，N-TAD穩(wěn)定其表達(dá)。HIF-1α依賴的糖酵解通路調(diào)控輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cells,Treg)的分化，缺乏HIF-1α則會抑制Th17細(xì)胞發(fā)育，促進(jìn)Treg分化，保護(hù)小鼠免受自身免疫性神經(jīng)炎癥損傷。糖酵解代謝還會參與調(diào)節(jié)記憶T細(xì)胞中HIF-1α的翻譯，糖酵解中甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)通過與中央記憶T細(xì)胞和效應(yīng)記憶T細(xì)胞中HIF-1α mRNA 3′-UTR區(qū)富含腺苷酸-尿酸鹽的元件結(jié)合，負(fù)調(diào)控HIF-1α表達(dá)，并抑制T細(xì)胞增殖和存活。而GAPDH表達(dá)降低則上調(diào)HIF-1α表達(dá)，致使記憶T細(xì)胞功能增強(qiáng)，從而抑制腫瘤及炎癥發(fā)展[6]。低氧條件可通過上調(diào)CD4+T淋巴細(xì)胞中HIF-1α表達(dá)刺激Foxp3基因表達(dá)，從而促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg，避免炎癥反應(yīng)發(fā)生[7]。E3泛素連接酶VHL是維持Treg穩(wěn)定性和功能的關(guān)鍵調(diào)控因子，缺失VHL的Treg細(xì)胞會激活Foxp3基因表達(dá)，F(xiàn)oxp3激活CD4+T細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生過量的INF-γ。HIF-1α與INF-γ直接結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th1樣致病性T細(xì)胞，誘導(dǎo)多種組織炎癥及自身免疫性疾病[8]。干擾素調(diào)節(jié)因子5(interferon regulatory factor-5，IRF-5)可調(diào)控IL-6和TNF-β的表達(dá)。IRF-5本身可通過MyD88信號通路被TLR7和TLR9激活，或直接被病毒感染和Ⅰ型干擾素激活而參與炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，IRF-5通過誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞中HIF-1α表達(dá)抑制CD8+T細(xì)胞增殖，增加糖酵解和M1巨噬細(xì)胞極化，加重炎癥反應(yīng)[9,10]。提示HIF-1α在調(diào)控T細(xì)胞發(fā)育及介導(dǎo)T細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

3.2巨噬細(xì)胞與HIF-1α 巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用與其表型密切相關(guān),目前已確定有2種類型巨噬細(xì)胞:一種為干擾素γ (interferon-γ,IFN-γ)和TNF-α誘導(dǎo)的促炎或經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞，即M1型巨噬細(xì)胞，表達(dá)高水平促炎細(xì)胞因子；第二種為IL-4和IL-13誘導(dǎo)的抗炎巨噬細(xì)胞，即M2型巨噬細(xì)胞，有助于炎癥的消退和損傷修復(fù)。M1型或M2型巨噬細(xì)胞在炎癥中的作用均與HIF-1α密切相關(guān)。

在促炎反應(yīng)中，M1型巨噬細(xì)胞的葡萄糖分解代謝明顯提高，主要是依賴于HIF-1α和6-磷酸果糖-2-激酶表達(dá)，并按比例調(diào)節(jié)其促炎活性。巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化炎癥的存活依賴完整的HIF-1α調(diào)節(jié)系統(tǒng)。氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,oxLDL)是一種強(qiáng)有力的促氧劑，可促使巨噬細(xì)胞募集，激活和泡沫細(xì)胞形成。巨噬細(xì)胞通過上調(diào)人葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter 1,GLUT-1)和己糖激酶表達(dá)攝取氟代脫葡萄糖并上調(diào)糖酵解量，促進(jìn)炎癥發(fā)展。而沉默HIF-1α表達(dá)能完全消除oxLDL的代謝作用，這在一定程度上可抑制動脈粥樣硬化炎癥對血管的損傷[11]。研究發(fā)現(xiàn)，ω-炔基花生四烯酸在LPS刺激下可抑制HIF-1α與iNOS啟動子中HRE序列結(jié)合，并抑制巨噬細(xì)胞中糖酵解丙酮酸激酶M2 (pyruvate kinase isozyme type M2,PKM2)過表達(dá)和核轉(zhuǎn)位，調(diào)節(jié)PKM2、HIF-1α與iNOS的相互作用，可促進(jìn)急性心肌梗死巨噬細(xì)胞的M2極化抗炎作用，抑制心血管炎癥[12]。

3.3中性粒細(xì)胞與HIF-1α 感染或炎癥過程中，中性粒細(xì)胞募集到病灶部位，以釋放中性粒細(xì)胞胞外陷阱的方式進(jìn)行免疫防御。對于慢性炎癥而言，IL-4通過激活STAT信號通路可抑制中性粒細(xì)胞的HIF-1α依賴性存活，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡和繼發(fā)性壞死，導(dǎo)致其生存時間縮短，縮短病程，促進(jìn)慢性炎癥康復(fù)[13,14]。另外，中性粒細(xì)胞線粒體代謝及三羧酸循環(huán)代謝在一定程度上參與了中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞在低氧組織中的生存和抗菌功能，中性粒細(xì)胞的低氧存活時間延長也依賴于HIF-1α的表達(dá)[15]。但有關(guān)中性粒細(xì)胞中HIF-1α活性的增加是否與其線粒體代謝及三羧酸循環(huán)有關(guān)仍需進(jìn)一步研究。

3.4B細(xì)胞與HIF-1α B細(xì)胞在抗原刺激后，經(jīng)抗原提呈細(xì)胞和Th細(xì)胞的輔助，分化為具有體液免疫功能的漿細(xì)胞，漿細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)及造血過程。研究表明，在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎及腦脊髓炎模型中，B細(xì)胞通過NF-κB通路增加HIF-1α mRNA和蛋白的表達(dá)水平；通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶-轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子3(extracellular-signal regulated protein kinase-signal transducer and activator of transcription 3，ERK-STAT3)信號通路激活B細(xì)胞表面抗原受體。CD5+B細(xì)胞在體外以HIF-1α依賴的方式調(diào)控1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(type 1 regulatory T cells,Tr1)的分化，起到抑制自身免疫性炎癥反應(yīng)的作用[16]。另外，HIF-1α通過TASK-2+通道增加B細(xì)胞中Ca2+傳遞，上調(diào)B細(xì)胞離子通道活性，增強(qiáng)B細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的靈敏性[17]。

潛伏膜蛋白1(latent membrane protein 1，LMP1)是EB病毒(EBV)誘導(dǎo)B細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵蛋白。EBV感染過程中HIF-1α啟動子區(qū)域與聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶-1(poly ADP-ribose polymerase 1 PARP1)形成PARylated復(fù)合物，導(dǎo)致HIF-1α與PARP1在B細(xì)胞積累，促進(jìn)炎癥發(fā)展。PARP1缺失后干擾了NF-κB誘導(dǎo)的基因表達(dá)，從而降低B細(xì)胞促炎因子表達(dá)，保護(hù)組織免受損傷，這或許能成為炎癥性疾病的又一治療靶點(diǎn)，但具體治療效果如何有待進(jìn)一步研究[18]。

3.5樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)與HIF-1α DC是橋接先天免疫與適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵因素，常位于低氧區(qū)，尤其在炎癥過程中。未成熟的DC具有極強(qiáng)的抗原吞噬能力與遷移能力，高表達(dá)MHC-Ⅰ及MHC-Ⅱ類分子，與抗原形成肽-MHC分子復(fù)合物，呈遞給T細(xì)胞而啟動免疫應(yīng)答。DC通過SIRT1-HIF-1α軸以不依賴糖代謝的方式誘導(dǎo)DC細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化，將先天免疫信號橋接至適應(yīng)性免疫應(yīng)答[19]。早期研究表明，單獨(dú)的低氧環(huán)境并不能誘導(dǎo)DC成熟，但會顯著刺激促炎細(xì)胞因子及MHC-Ⅱ類分子合成。隨著炎癥進(jìn)展，HIF-1α蛋白積累，糖酵解活性進(jìn)一步增強(qiáng)，導(dǎo)致DC活化，DC由接觸抗原的外周組織遷移進(jìn)入次級淋巴器官，與T細(xì)胞接觸并激發(fā)免疫應(yīng)答。

成熟DC能有效激活初始T細(xì)胞并與T細(xì)胞結(jié)合，高表達(dá)CD40等刺激分子作為T細(xì)胞活化的第二信號。近年來研究均發(fā)現(xiàn)，HIF-1α的積累導(dǎo)致DC誘導(dǎo)更多的Treg而抑制腸道炎癥[20]。且HIF-1α是單核吞噬細(xì)胞分化為耐受性DC的關(guān)鍵，缺乏HIF-1α的DC不能誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Tregs，導(dǎo)致腸道炎癥加重[21]。雖然DC作為目前功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞，但近年來HIF-1α與DC的關(guān)系及影響機(jī)制尚未明確，以此為治療靶點(diǎn)是否能用于其他炎癥性疾病治療有待進(jìn)一步研究。免疫細(xì)胞中HIF-1α對炎癥的影響見表1。

表1 免疫細(xì)胞中HIF-1α對炎癥的影響

4 多種炎癥介質(zhì)與HIF-1α的相互作用

4.1PGE2與HIF-1α PGE2是一種生物活性脂質(zhì)物質(zhì)，由環(huán)加氧酶催化花生四烯酸產(chǎn)生，在乳酸代謝、內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)、腫瘤免疫及機(jī)體炎癥過程中均發(fā)揮重要作用，同時具有免疫抑制和抗炎作用。HIF-1α本身能促進(jìn)干細(xì)胞和祖細(xì)胞歸巢和植入，而PGE2增強(qiáng)趨化受體因子4(Cys-X-CysR4，CXCR4)的表達(dá)促進(jìn)干細(xì)胞歸巢[22]。Kwak等[23]發(fā)現(xiàn)，在小鼠哮喘模型中，用CoCl2預(yù)處理移植的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)可比天然MSCs更能抑制肺部炎癥。人類臍帶血MSCs通過ERK-HIF-1α-micro146a信號通路促進(jìn)PGE2等抗炎介質(zhì)和抑炎細(xì)胞因子(如TNF-α和IFN-γ)表達(dá)。以上結(jié)果提示，CoCl2通過調(diào)控PGE2表達(dá)發(fā)揮抗炎作用，具體機(jī)制有待深入研究。

4.2PAF與HIF-1α 血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)是一種多效內(nèi)源性磷脂，可擴(kuò)張血管，增加血管通透性，促進(jìn)白細(xì)胞黏附內(nèi)皮細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的活化，參與細(xì)胞增殖、遷移、新生血管生成、炎癥和癌癥等諸多反應(yīng)。血小板活化因子乙酰水解酶β(platelet-activating factor acetylhydrolase，PAFAH1B2)是PAF的主要降解酶，對PAF的代謝起重要調(diào)節(jié)作用。缺氧可促進(jìn)HIF-1α與PAFAH1B2啟動子區(qū)結(jié)合，誘導(dǎo)PAFAH1B2轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致PAFAH1B2過表達(dá)而誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)移，體內(nèi)外遷移和侵襲，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤組織的擴(kuò)散[24]。在PAF受體障礙所造成的組織損傷研究中發(fā)現(xiàn)，活化PAF受體可保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受輻射殺傷影響，輻射產(chǎn)生PAF配體，而輻射PAF配體可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生PAF樣脂質(zhì)和PGE2保護(hù)細(xì)胞免受輻射誘導(dǎo)的凋亡，PAF受體拮抗劑的應(yīng)用能抑制PGE2保護(hù)作用，增加放療對腫瘤細(xì)胞的殺傷效果[25]。此類治療方法是否能應(yīng)用于炎癥的治療仍需進(jìn)一步研究。

4.3IFN-γ與HIF-1α IFN-γ是HIF-1α依賴的炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，由活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞產(chǎn)生。感染過程中，HIF-1α調(diào)控了幾乎IFN-γ一半的誘導(dǎo)基因表達(dá)，使巨噬細(xì)胞從無氧糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒?，增?qiáng)巨噬細(xì)胞活性，從而抑制炎癥的發(fā)生[26]。結(jié)核分枝桿菌感染巨噬細(xì)胞后，通過IFN-γ/HIF-1α/Hig 2信號通路介導(dǎo)脂滴累積，最終導(dǎo)致炎癥及組織損傷[27]。在IFN-γ處理的T84腸上皮細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，IFN-γ通過NF-κB通路上調(diào)HIF-1α表達(dá)，誘導(dǎo)上皮屏障功能喪失，并抑制緊密連接蛋白表達(dá)，從而易感腸道炎癥性疾病[28]。這與Xue等[4]的研究相反，進(jìn)一步說明HIF-1α的激活或表達(dá)水平的變化，在炎癥性疾病中的不同階段具有不同的作用。

4.4其他炎癥介質(zhì)與HIF-1α VEGF是一種可通過旁分泌方式作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管新生因子,既可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生長，也可促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和淋巴管增生。近年來在炎癥、腫瘤及耐氧方面均發(fā)現(xiàn)，VEGF與HIF-1α協(xié)同作用，促進(jìn)炎癥及腫瘤發(fā)展。HIF-1α被認(rèn)為是VEGF-A的關(guān)鍵調(diào)控因子。Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)參與天然免疫，是連接非特異性免疫與特異性免疫的橋梁，此過程中炎癥性樹突狀細(xì)胞還需要三種轉(zhuǎn)錄因子(即HIF-1α、STAT3和CREB)的共同支持才能誘導(dǎo)VEGF-A轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)炎癥[29]。正常氧濃度下，線粒體通過NADPH氧化酶(O2→O2-)途徑可生成活性氧(reactive oxygen species,ROS)，誘導(dǎo)HIF-1α降解抑制炎癥進(jìn)程。缺氧條件下線粒體通過cyt c1→O2-→H2O2產(chǎn)生ROS促使HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)，導(dǎo)致炎癥遷延不愈。而在高氧條件下ROS誘導(dǎo)TNF-α和HIF-1α的表達(dá)顯著增加，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[30]。

5 以HIF-1α為靶點(diǎn)的抗炎藥物

目前，HIF-1α已被確認(rèn)為治療多種炎癥性疾病的有效靶點(diǎn)。以HIF-1α為靶點(diǎn)的抗炎藥物大致分為3類：①中藥抗生素；②植物及植物相關(guān)提取物；③HIF抑制劑。如枸杞多糖、丹參酮等植物提取物均可通過特異性抑制NF-κB和HIF-1α通路抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。青藤堿是具有抗炎功效的中藥抗生素，能通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合非特異性上調(diào)HIF-1α水平，誘導(dǎo)新生血管生成而緩解炎癥。紅景天提取物和紅景天苷激活mTOR通路，刺激旁分泌，抑制PHD3，穩(wěn)定骨骼肌中HIF-1α蛋白，促進(jìn)血管新生[31]，起抗氧化作用。而在腫瘤及炎癥組織中，下調(diào)HIF-1α/HIF-2α的表達(dá)可減少血管生成。調(diào)節(jié)肽(Apelin)是G蛋白偶聯(lián)受體APJ的內(nèi)源性配體，與腫瘤和炎癥發(fā)生緊密相關(guān)。研究表明，缺氧時Apelin和APJ通過HIF-1α信號通路增加其表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和存活，調(diào)節(jié)血管生成，在一定程度上改善心肌及腎臟損傷[32]。植物型藥劑大黃素可通過特異性阻斷HIF-1α/NF-COX-2信號通路抑制炎癥[33]。

HIF抑制劑主要有2類：一類是影響HIF分子表達(dá)或功能的直接HIF抑制劑，另一類是調(diào)節(jié)上游mTOR通路中其他分子的間接HIF抑制劑，如雷帕霉素及其酯化物CCI-779等[34]。吖啶黃素可通過多種給藥方式靶向降低HIF-1和HIF-2的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致劑量依賴性抑制視網(wǎng)膜血管新生。另外，吖啶黃素可調(diào)節(jié)多種血管活性蛋白，為其他血管相關(guān)性疾病提供了治療手段[35]。HIF-1α在前列腺腫瘤中表達(dá)水平升高，加大了腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，而非特異性HIF-1α抑制劑(地高辛、二甲雙胍和血管緊張素-2受體阻滯劑等)能夠降低持續(xù)雄激素阻斷治療患者發(fā)生前列腺癌耐藥和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[36]。目前HIF抑制劑作為單一藥物或與其他藥物聯(lián)合使用用于治療晚期或難治性癌癥的療效并未得到廣泛認(rèn)可，但大量研究表明，HIF-1α抑制劑的使用在抗腫瘤、免疫排斥反應(yīng)、炎癥性疾病治療中均發(fā)揮積極作用。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，HIF-1α通過影響糖酵解代謝、炎癥相關(guān)靶基因表達(dá)和與PGE2、INF-γ、PAF、VEGF等致炎因子相互作用參與炎癥反應(yīng)。另外，T細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞均通過HIF-1α信號通路參與炎癥發(fā)展。與此同時，HIF-1α在炎癥反應(yīng)中的作用具有相反的報道，即促進(jìn)或抑制炎癥，這可能與炎癥的進(jìn)程有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。總之，HIF-1α是炎癥發(fā)生發(fā)展的核心因子之一，以HIF-1α為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)迫在眉睫，HIF-1α抑制劑及免疫抑制劑的開發(fā)將是對炎癥治療的一項有效舉措。