高危急性淋巴細(xì)胞白血病患兒預(yù)后危險(xiǎn)因素分析

吳澤霖，衛(wèi)鳳桂，鄒亞偉，關(guān)鏡明，梁銘，盧婕倫，陳德暉，陳福雄，吳梓梁 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州510120

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是兒童最常見的惡性腫瘤之一，隨著治療方案的逐步改良和完善，ALL患兒的預(yù)后得到很大改善，但仍有少數(shù)患兒預(yù)后不良，復(fù)發(fā)及治療相關(guān)死亡是治療失敗的主要原因[1]。對(duì)于具有一項(xiàng)或多項(xiàng)高危因素的高危或超高危ALL患兒，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及治療難度更高，是臨床上面臨的重大挑戰(zhàn)。本研究回顧性分析符合現(xiàn)行高危標(biāo)準(zhǔn)的37例高危ALL患兒的臨床資料，并探討影響患兒預(yù)后的相關(guān)因素?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2005年2月～2015年6月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科血液腫瘤?？剖罩蔚母呶LL患兒37例，均符合現(xiàn)行的高危ALL診斷標(biāo)準(zhǔn)[2, 3]。37例患兒中，男25例、女12例；年齡≥10歲9例，<10歲28例；MICM免疫分型：B-ALL型23例，T-ALL型14例；不良細(xì)胞遺傳學(xué)改變陽(yáng)性13例、陰性24例，陽(yáng)性患兒中BCR/ABL(Ph+)陽(yáng)性5例(T-ALL型2例、B-ALL型3例)，MLL基因重排8例(T-ALL型7例、B-ALL型1例)；初診白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)≥100×109/L 18例，<100×109/L 19例；潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)良好17例，潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)不良20例；患兒入院后采用以ALL IC-BFM 2002方案[3]為基礎(chǔ)的改良方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療，治療第33天微小殘留病變(MRD)陽(yáng)性(≥1×10-3)9例，MRD陰性(<1×10-3)28例。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 預(yù)后隨訪方法 通過(guò)住院、門診、電話及微信方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間是2018年12月，采用壽命表估算5年無(wú)事件生存率(EFS)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。不同性別、年齡、MICM免疫分型、不良細(xì)胞遺傳學(xué)改變、初診WBC計(jì)數(shù)、潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)、治療第33天MRD水平患兒的5年EFS比較采用Log-Rank檢驗(yàn)，對(duì)有意義的因素進(jìn)行COX多因素回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

37例患兒5年EFS為49.5%。Log-Rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不良細(xì)胞遺傳學(xué)改變陽(yáng)性、潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)不良、治療第33天MRD陽(yáng)性的高危ALL患兒5年EFS低于不良細(xì)胞遺傳學(xué)改變陰性、潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)良好、治療第33天MRD陰性者(P均<0.05)。不同性別、年齡、MICM免疫分型、初診WBC計(jì)數(shù)的高危ALL患兒5年EFS比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。COX多因素分析結(jié)果顯示，不良細(xì)胞遺傳學(xué)改變陽(yáng)性、治療第33天MRD陽(yáng)性是高危ALL患兒5年EFS降低的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。見表1、表2。

表1 高危ALL患兒不同臨床參數(shù)間5年EFS比較

表2 影響高危ALL患兒5年EFS的COX多因素分析結(jié)果

3 討論

兒童ALL目前主要的治療手段仍為化療，隨著化療方案的不斷完善及支持治療的進(jìn)步，標(biāo)危ALL患兒的5年EFS可達(dá)到90%[2, 3]。部分高危、難治或復(fù)發(fā)患兒需要結(jié)合造血干細(xì)胞移植、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T)或者靶向藥物治療。但相關(guān)研究顯示，高危ALL患兒的5年EFS僅為46%～76%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于普通ALL患兒的5年EFS(90%)[4]。隨著治療技術(shù)的發(fā)展，發(fā)病年齡、初診時(shí)WBC計(jì)數(shù)、T細(xì)胞、髓外白血病這些曾經(jīng)列為高危的因素目前已調(diào)整為中危的標(biāo)準(zhǔn)。早期治療反應(yīng)不佳、不良的白血病細(xì)胞生物學(xué)特性(包括BCR/ABL、MLL基因重排等不良的細(xì)胞遺傳學(xué)改變、原發(fā)耐藥)仍是影響高危ALL患兒預(yù)后的相關(guān)因素[2, 3]。

雖然初始治療反應(yīng)的相關(guān)分子機(jī)制仍未明了，但潑尼松試驗(yàn)及MRD檢測(cè)對(duì)高危ALL患兒的預(yù)后預(yù)判及調(diào)整個(gè)體化治療策略均具有重要意義[5]。潑尼松試驗(yàn)?zāi)芴崾景籽〖?xì)胞內(nèi)在耐藥性，是較早用來(lái)判斷治療反應(yīng)的方法之一，試驗(yàn)反應(yīng)良好是早期治療反應(yīng)好的指標(biāo)之一，提示預(yù)后好，反應(yīng)不良提示預(yù)后不佳。Schrappe等[6]研究表明，潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)不良的ALL患者6年ESF只有34%，而潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)良好者6年ESF達(dá)82%。如果患者初始白血病細(xì)胞負(fù)荷過(guò)高，使用皮質(zhì)激素7 d后原幼淋巴細(xì)胞也難以降至1×109/L，從而影響敏感性的判斷，這是潑尼松試驗(yàn)的局限性。本研究潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)不良20例，其5年EFS僅為25.5%；潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)良好17例，其5年EFS為69.3%。本研究潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)不良并不是患兒預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素之一，分析原因可能與部分潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)不良患兒誘導(dǎo)治療第33天的MRD為陰性(提示其對(duì)藥物敏感)有關(guān)。因此，在對(duì)高危ALL患兒進(jìn)行預(yù)后評(píng)估時(shí)要結(jié)合潑尼松試驗(yàn)結(jié)果和誘導(dǎo)治療第33天的骨髓形態(tài)學(xué)緩解狀態(tài)及MRD檢查結(jié)果[5]。

MRD監(jiān)測(cè)貫穿ALL治療全過(guò)程，與患兒復(fù)發(fā)密切相關(guān)，是判斷預(yù)后的重要因素。研究顯示，誘導(dǎo)緩解治療后MRD陽(yáng)性的ALL患兒存在極大復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后較差[5, 7]。本研究結(jié)果顯示，治療第33天MRD陽(yáng)性是高危ALL患兒預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一。在鞏固期及維持期，MRD監(jiān)測(cè)同樣重要，部分標(biāo)?；純涸谥委熯^(guò)程中MRD持續(xù)陽(yáng)性，存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需重新劃分為高危；或者部分高危患者M(jìn)RD監(jiān)測(cè)陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)性或者持續(xù)陽(yáng)性，為超高危，需加強(qiáng)化療強(qiáng)度或者改變治療策略，包括聯(lián)合CAR-T、選擇新藥、異基因造血干細(xì)胞移植等[8]。

染色體結(jié)構(gòu)畸變以及融合基因是ALL的生理學(xué)特征，Ph+、MLL基因重排等不良細(xì)胞遺傳學(xué)改變的ALL患兒復(fù)發(fā)率高、預(yù)后不良，危險(xiǎn)度分型直接歸入高危組[9～12]。ALL患兒中Ph+發(fā)生率接近5%，并隨年齡遞增上升至15%～30%[12]。僅常規(guī)化療的Ph+ALL患兒很少轉(zhuǎn)陰，平均生存期僅12個(gè)月[13, 14]，而加用絡(luò)氨酸激酶抑制劑后患兒預(yù)后得到改善[12, 14]。文獻(xiàn)報(bào)道，強(qiáng)化療聯(lián)合酪氨酸酶抑制劑伊馬替尼可明顯提高Ph+ALL患兒的3年ESF，而骨髓移植聯(lián)合伊馬替尼的安全性及有效性均無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[15]。本組資料5例Ph+患兒中1例男性患兒為T-ALL型，并伴WBC計(jì)數(shù)升高，該患兒對(duì)化療耐受好，在強(qiáng)化療基礎(chǔ)上加用伊馬替尼，并參考Silverman等[16]的研究每周使用大劑量左旋門冬酰氨酶1次，用足30次，Ph+持續(xù)轉(zhuǎn)陰，目前已無(wú)事件生存達(dá)101個(gè)月。MLL基因重排是血液系統(tǒng)惡性腫瘤常見的遺傳學(xué)改變，此類患兒治療效果差，極易復(fù)發(fā)，5年EFS僅為47%[17]。5%～10%的T-ALL型患兒伴有MLL基因重排[9]。本研究結(jié)果顯示，不良細(xì)胞遺傳學(xué)改變陽(yáng)性是高危ALL患兒預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一；本研究MLL基因重排患兒8例，T-ALL型7例、B-ALL型的嬰兒白血病1例。

綜上所述，不良細(xì)胞遺傳學(xué)改變陽(yáng)性、治療第33天MRD陽(yáng)性是高危ALL患兒預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。本研究的不足在于病例數(shù)偏少，尚需增加病例數(shù)進(jìn)一步研究。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等藥物基因組學(xué)檢測(cè)的逐步開展，對(duì)高危ALL患兒進(jìn)行個(gè)體化治療，并加強(qiáng)支持治療，提高化療耐受性，均可有效改善高危ALL患兒的預(yù)后。