非侵入性腦刺激技術(shù)在腦卒中后運動功能康復中的應用及機制研究進展

成天瓊，陳學農(nóng) 遵義醫(yī)科大學研究生院，貴州遵義563003；遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院

腦卒中是腦血管疾病的主要臨床類型，分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，以突然發(fā)病、迅速出現(xiàn)局限性或彌散性腦功能缺損為共同臨床特征，是一種器質(zhì)性腦損傷導致的腦血管疾病[1]。約1/3的腦卒中患者在急性發(fā)作期出現(xiàn)運動功能障礙[2]，嚴重影響患者康復，同時給患者及家屬帶來嚴重的心理、情感和經(jīng)濟負擔[3]。近年來，有大量研究報道非侵入性腦刺激(NIBS)技術(shù)可改善腦卒中患者的運動功能[4～10]，常用的NIBS技術(shù)包括重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)[11]。腦卒中后運動功能康復包括神經(jīng)發(fā)育促進技術(shù)和步行訓練、等速肌力訓練、運動想象療法、核心肌群訓練、電刺激、四肢聯(lián)動康復訓練等其他療法[12]，其中rTMS和tDCS具有使用便捷、成本低、效果佳等優(yōu)勢，近年來廣泛應用于腦卒中后運動功能障礙的治療。研究顯示，rTMS和tDCS均可調(diào)節(jié)大腦的皮質(zhì)興奮性，并誘導其可塑性，可能與其促進腦卒中后運動功能恢復有關(guān)，但具體機制尚不明了[13]。為此，本研究對rTMS、tDCS在腦卒中后運動功能康復中的應用及機制作一綜述。

1 rTMS在腦卒中后運動功能康復中的應用及機制

rTMS是由Barker等[14]于1985年首先創(chuàng)立的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，不僅可以用于腦卒中的評估，也適用于腦卒中的治療[15]。rTMS基于半球間競爭性抑制原理，可調(diào)節(jié)皮層興奮性并影響突觸可塑性，從而促進運動學習及腦卒中后運動功能的恢復[16]。根據(jù)刺激頻率大小，rTMS分為低頻(≤1 Hz)和高頻(>1 Hz)。低頻rTMS可降低局部皮質(zhì)興奮性，抑制局部神經(jīng)細胞活動；高頻rTMS可增強局部皮質(zhì)興奮性，有易化局部神經(jīng)細胞的作用[12]。

1.1 rTMS在腦卒中后運動功能康復中的應用

1.1.1 rTMS在腦卒中后上肢運動功能康復中的應用 高頻rTMS有助于亞急性腦卒中患者的運動恢復，但是患者對高頻rTMS的反應差異性很大。Chang等[5]納入了62例亞急性腦卒中患者，運用rTMS(10 Hz、1 000脈沖/d，1次/d，共10 d)，刺激患側(cè)半球的初級運動皮層(M1)，干預前后用Fugl-Meyer量表對上肢運動功能進行評分(FMA-UL)，結(jié)果顯示評分具有統(tǒng)計學差異。該研究多元Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對FMA-UL影響最大的兩個因素是皮質(zhì)脊髓束(CST)功能完整性和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)基因型；這提示針對中度至重度運動受累的亞急性腦卒中患者，高頻rTMS干預措施的應用應針對功能性皮質(zhì)脊髓束狀態(tài)和BDNF基因型進行個體化調(diào)整，以改善上肢運動功能。Jin等[6]招募了127例亞急性腦梗死上肢運動功能障礙患者，隨機分為低頻組(對側(cè)M1上接受1 Hz rTMS)、高頻組(同側(cè)M1上接受10 Hz rTMS)、假刺激組(同側(cè)M1上接受10 Hz假刺激)，治療后2周結(jié)果顯示，低頻組和高頻組運動誘發(fā)電位的皮層潛伏期和中樞運動傳導時間顯著低于治療前，運動功能評分得到改善，但低頻組和高頻組之間無統(tǒng)計學差異；這提示低頻和高頻rTMS均可改善腦卒中患者的上肢運動功能，其改善效果接近。此外，Long等[9]研究表明，低頻和高頻 rTMS均可有效促進急性期腦卒中患者的上肢運動功能恢復，且二者結(jié)合對急性期腦卒中患者上肢運動能力的改善效果更好。研究表明，在睡眠中應用rTMS可能會增強神經(jīng)可塑性，睡眠期間低頻rTMS有助于改善腦卒中患者的上肢運動功能[4]。因此，rTMS能改善腦卒中患者的上肢運動功能，可根據(jù)腦卒中的分期、類型等針對性選擇rTMS頻率及應用方式，以改善患者的運動功能。

1.1.2 rTMS在腦卒中后下肢運動功能康復中的應用 Sasaki等[8]將21例急性期腦卒中患者隨機分為高頻rTMS組和假刺激組，在干預前后用Brunnstrom恢復分期量表(BRS)和基本運動量表修訂版(ABMS Ⅱ)評估患者下肢恢復效果；結(jié)果顯示高頻rTMS組干預后BRS評分改善顯著，且AMBS Ⅱ的改善程度明顯優(yōu)于假刺激組。2019年Tung等[15]在一項Meta分析中納入了8項隨機對照研究，共有169例參與者；結(jié)果表明，rTMS能改善腦卒中患者的下肢運動功能及下肢活動、運動誘發(fā)電位；亞組分析結(jié)果顯示，rTMS改善了腦卒中患者的步行速度，下肢Fugl-Meyer評估量表評分提高，且沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應。盡管rTMS在下肢運動功能康復中的應用沒有上肢運動中那么廣泛，但仍為腦卒中患者下肢運動康復提供了更多的選擇。

1.1.3 rTMS在腦卒中后整體運動功能康復中的應用 Meng等[7]將20例腦卒中并偏癱的患者隨機分為低頻rTMS組(1 Hz rTMS)和對照組，治療14 d后結(jié)果顯示，低頻rTMS組美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分、Barthel指數(shù)和Fugl-Meyer量表評分改善明顯且均優(yōu)于對照組，表明低頻rTMS可以改善腦梗死患者的運動功能。一項Cochrane評價評估了rTMS改善腦卒中患者運動功能的有效性和安全性，該研究包括588例年齡50～75歲患者，男性占30%～80%，從中風發(fā)作到開始干預的時間為4 h～6年;結(jié)果顯示無論腦卒中特征如皮質(zhì)或皮質(zhì)下病變，出血性、缺血性腦卒中，還是不同刺激特征如在非病變半球上應用低頻還是在病變半球上應用高頻，rTMS均能提高患者的運動功能，并且不良反應比較少，只包括輕微頭痛和刺激部位的局部不適[17]。

1.2 rTMS在腦卒中后運動功能康復中的作用機制

1.2.1 調(diào)節(jié)大腦半球間交互作用 rTMS能產(chǎn)生半球間相互調(diào)節(jié)作用，從而導致皮層興奮性和運動功能改變[6]?；诎肭蚪换ヒ种谱饔迷?，rTMS對腦卒中患者的大腦運動前皮質(zhì)區(qū)域進行有效刺激，能夠顯著提升大腦皮質(zhì)的運動性、興奮性，并有助于改善患者的運動功能，緩解腦卒中癥狀。這表明rTMS對患者運動功能的改善可能與半球間相互作用的變化密切相關(guān)[10]。

1.2.2 增強大腦可塑性 研究表明，即使在腦卒中的慢性階段大腦也存在一定的可塑性[18]。rTMS通過長時程增強(LTP)和長時程抑制(LTD)作用而增強大腦可塑性[19, 20]，高頻rTMS(5 Hz)誘發(fā)LTP，而低頻rTMS(1 Hz)誘發(fā)LTD[21]；LTP激活皮質(zhì)興奮性，而LTD抑制皮質(zhì)興奮性。腦卒中患者未受影響的M1激活可能在運動功能恢復中發(fā)揮重要作用[22]?？傊?，rTMS促進腦卒中運動功能障礙患者康復的詳細機制仍未明確，有待進一步探索驗證。

2 tDCS在腦卒中后運動功能康復中的應用及機制

tDCS是一種新興的NIBS技術(shù)，主要是以微弱的直流電作用于大腦皮層，借助微電流對大腦皮質(zhì)神經(jīng)細胞活動進行調(diào)節(jié)，提高患側(cè)大腦神經(jīng)興奮性，有利于患側(cè)腦組織神經(jīng)功能的恢復[23]。1998年，由Priori等進行的現(xiàn)代研究首次證明tDCS可引起皮層興奮性改變，改變運動皮層興奮性的最佳配置是將刺激電極放在運動皮層上，將另一個電極放在對側(cè)眼眶區(qū)域；tDCS的影響存在于刺激過程中，并可能在刺激結(jié)束后持續(xù)，即“后效應”；運動皮層興奮性變化取決于刺激的強度，在1 mA強度下至少3 min或0.6 mA強度下持續(xù)5 min才能誘發(fā)后效應[24]。tDCS具有無創(chuàng)、低價、便攜、高效、易操作等特點，廣泛應用于腦卒中后運動功能障礙患者的康復過程。

2.1 tDCS在腦卒中后運動功能康復中的應用 Shaheiwola等[10]對30例嚴重慢性腦卒中患者應用tDCS，結(jié)果顯示tDCS能促進患者上肢運動能力改善，比單純功能電刺激治療更有益。Samar等[25]綜合分析了tDCS在388例患者中的作用效果，其中169例急性期或急性后期(2 d～3個月)患者在病變皮層上施加陽極tDCS進行興奮性刺激，67例慢性期(1～7年)患者給予興奮性刺激，124例急性或急性后期(10 d～4個月)在非病變半球上應用陰極tDCS進行抑制性刺激，28例慢性期(1～7年)患者予抑制性刺激，54例慢性期(5個月～7年)患者給予雙重tDCS；結(jié)果表明，慢性期應用tDCS的患者上肢運動功能改善，但在急性期應用tDCS的患者改善效果更明顯。Li等[26]的一項薈萃分析結(jié)果表明，tDCS可能對腦卒中患者的下肢運動能力和肌力均有積極改善作用，在步行速度、步行耐力和平衡功能方面均未發(fā)現(xiàn)明顯影響，但還需要擴大樣本量、延長隨訪期來進一步確定。此外，無論是急性腦卒中還是亞急性腦卒中患者，tDCS在患者運動功能康復方面均有積極的作用[27]。

2.2 tDCS在腦卒中后運動功能康復中的作用機制

2.2.1 改變膜電位極性 tDCS通過電流刺激產(chǎn)生神經(jīng)動作電位，有研究認為其機制可能是誘導神經(jīng)元膜的靜息電位發(fā)生變化，并通過調(diào)節(jié)靜息膜電位和改變自發(fā)放電速率來誘導其可塑性[26]。tDCS陽極刺激可引起去極化，即增加運動皮層興奮性，而陰極刺激可引起神經(jīng)元膜電位超極化，即減少運動皮層興奮性[28]。膜電位極化的改變可能是tDCS對腦卒中后運動功能障礙患者刺激后發(fā)揮即刻作用的主要機制。

2.2.2 調(diào)節(jié)突觸可塑性 研究表明，谷氨酸能和γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元可介導大腦皮層內(nèi)的突觸可塑性和LTP、LTD樣變化[29]。Stagg等[30]研究表明，促進性陽極tDCS可降低皮質(zhì)中的GABA濃度，使皮層興奮性增強；相反，抑制性陰極tDCS可導致谷氨酸濃度顯著降低，皮層興奮性降低。tDCS引起的突觸塑性變化涉及多種其他神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，包括多巴胺、乙酰膽堿和血清素[31, 32]。因此，tDCS可能通過調(diào)節(jié)突觸可塑性而影響腦卒中患者的運動功能[33]。不同于tDCS刺激后的即刻作用，皮層內(nèi)突觸活性變化是引起tDCS后效應的主要機制。

綜上所述，rTMS、tDCS在腦卒中后的運動功能康復中具有重要作用，但NIBS技術(shù)的干預多偏向經(jīng)驗性，在治療方案上，刺激部位、刺激時間、刺激強度、治療療程等均不盡相同，并且遠期隨訪的相關(guān)研究較少。即使目前研究顯示，rTMS、tDCS能夠有效促進腦卒中后運動功能的恢復，且安全性較高，但未來仍需進行大樣本、多中心的隨機對照試驗以及遠期隨訪觀察，提升其循證級別。