視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫與炎癥的關(guān)系及其抗炎治療研究進(jìn)展

金琪，郝曉鳳，謝立科，胥靜，孫梅，黃少蘭 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京100040

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是眼科常見的視網(wǎng)膜血管疾病，根據(jù)阻塞部位分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)、半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞(HRVO)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球30～89歲人群中RVO、BRVO、CRVO的發(fā)病率分別為0.77%、0.64%、0.13%，5、10年累積發(fā)病率分別為0.86%、1.63%、0.35%[1]。RVO發(fā)生后，在局限性或彌漫性缺血缺氧的微環(huán)境下，引起膠質(zhì)細(xì)胞激活和細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致視網(wǎng)膜液體滲出增多和清除障礙，積聚在黃斑處，形成黃斑水腫(ME)，從而引起視力下降[2]。流行病學(xué)顯示，當(dāng)前全球視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(RVO-ME)的患者約有300萬(wàn)[1]。近年來(lái)研究表明，炎癥在RVO-ME的發(fā)病中具有重要作用[3]，在2019年的EURETINA中也強(qiáng)調(diào)了抗炎治療在RVO-ME防治中的重要性[4]。本文就RVO-ME與炎癥的關(guān)系及其抗炎治療的研究進(jìn)展作一綜述，為了解RVO-ME的發(fā)病機(jī)制及其臨床治療提供參考。

1 與RVO-ME有關(guān)的炎癥因子

1.1 腫瘤壞死因子(TNF) TNF可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫和炎癥反應(yīng)，主要以TNF-α和TNF-β兩種形式存在。其中TNF-α更加常見，TNF-α與其受體結(jié)合，激活NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路，釋放炎癥因子；其次，TNF-α可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而影響內(nèi)屏障(iBRB)。此外，TNF-α可促進(jìn)視網(wǎng)膜血管外基質(zhì)過(guò)量表達(dá)和血管壁細(xì)胞增殖，形成新生血管，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，使視網(wǎng)膜血管的通透性升高，導(dǎo)致液體滲出增加。Jung等[5]探究房水中炎癥因子水平與RVO患者視網(wǎng)膜缺血發(fā)展和黃斑水腫復(fù)發(fā)的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者房水中TNF-α表達(dá)較高，并且初期TNF-α的升高水平與患者后期缺血嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。

1.2 白細(xì)胞介素(IL) IL參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答和炎癥，目前已知的IL有38種。其中IL-1、IL-6、IL-8與RVO關(guān)系較為密切。

1.2.1 IL-1 IL-1α和IL-1β是IL-1常見的兩種形式。RVO伴有缺血缺氧，可刺激視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞[5]、Müller細(xì)胞[6]分泌IL-1β。IL-1β的過(guò)度表達(dá)可破壞RPE 細(xì)胞，并誘導(dǎo)Müller細(xì)胞和RPE細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化因子1(MCP-1)[7]，從而破壞血-視網(wǎng)膜屏障，加劇液體外滲。RVO患者房水中IL-1α、IL-1β表達(dá)均上調(diào)，證實(shí)IL-1水平升高參與了RVO-ME的疾病進(jìn)展[8]。

1.2.2 IL-6 IL-6是一種常見的促炎因子，正常情況下IL-6水平非常低，為1～5 pg/mL，但在急性炎癥時(shí)，患者IL-6水平可以升高10萬(wàn)倍以上[9]。RVO患者IL-6水平較高，IL-6可改變內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)，誘導(dǎo)VEGF等因子生成，從而增加血管滲透性。Feng等[8]發(fā)現(xiàn)，RVO發(fā)生時(shí)，患者前房和玻璃體腔內(nèi)IL-6水平高于血漿，并且缺血RVO患者升高更加顯著，提示IL-6也與ME的嚴(yán)重程度有關(guān)。

1.2.3 IL-8 與IL-6類似，IL-8也是一種促炎因子。視網(wǎng)膜內(nèi)缺氧缺血或者高濃度的VEGF可刺激視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)IL-8，從而激活NF-κB信號(hào)通路，分泌細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)[10]，并破壞血-視網(wǎng)膜屏障。此外，IL-8高表達(dá)會(huì)改變內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，進(jìn)一步加劇屏障受損程度。研究顯示，RVO患者玻璃體腔IL-8水平明顯升高，且與ME的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[11]。

1.3 趨化因子 趨化因子家族包括CXC、CC、C、CX3C四個(gè)亞族，其中MCP-1能促進(jìn)血管內(nèi)皮活化、黏附，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮、血管外基質(zhì)過(guò)度表達(dá)，從而引發(fā)微血栓、新生血管形成。在視網(wǎng)膜中，MCP-1可影響內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，激活其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α等炎癥因子，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障障礙及液體出入異常。一項(xiàng)玻璃體腔內(nèi)細(xì)胞因子含量與BRVO-ME關(guān)系的研究結(jié)果顯示，觀察組MCP-1水平顯著高于對(duì)照組，且MCP-1水平與患者眼底血管通透性及ME的嚴(yán)重呈正相關(guān)關(guān)系[12]。

1.4 ICAM-1 黏附分子是一類糖蛋白，可促使細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生黏附，與配體特異性結(jié)合而發(fā)揮功能。相較于其他黏附分子，ICAM-1在炎癥過(guò)程中比較常見。VEGF、IL-6等細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)ICAM-1表達(dá)[13]，使其聚集在內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)新生血管生成；同時(shí)可降低毛細(xì)血管的血流速度，導(dǎo)致血管壁內(nèi)血栓形成[14]。此外ICAM-1還能介導(dǎo)炎癥因子的分泌和黏附，破壞血-視網(wǎng)膜屏障的正常功能[13]。一項(xiàng)關(guān)于BRVO-ME與玻璃體腔內(nèi)可溶性細(xì)胞間黏附分子1(sICAM-1)關(guān)系的研究表明，觀察組sICAM-1水平較對(duì)照組明顯升高，并與ME嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[15]。

2 與RVO-ME有關(guān)的炎癥通路

2.1 絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信號(hào)通路 MAPKs信號(hào)通路存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化及凋亡等過(guò)程，也參與炎癥反應(yīng)。MAPKs信號(hào)通路主要包括4條途徑，即細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、p38 MAPK和ERK5/大絲裂活化蛋白激酶1(BMK1)。當(dāng)應(yīng)激刺激或其他細(xì)胞因子激活JNK后，可介導(dǎo)IL-6、IL-8、MCP-1等炎癥因子表達(dá)，從而影響RPE細(xì)胞功能，破壞血-視網(wǎng)膜屏障[15]。p38MAPK能被應(yīng)激刺激和細(xì)胞因子(如促炎因子)激活，在缺氧環(huán)境下誘導(dǎo)細(xì)胞磷酸化，釋放下游VEGF，并作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致其緊密連接受損[16]。此外，p38 MAPK也可以激活NF-κB通路[17]，釋放炎癥因子，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，增加血管通透性，最終破壞視網(wǎng)膜上水液引流的正常進(jìn)行。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，將decorin作用于體外RPE細(xì)胞后，細(xì)胞p38 MAPK通路的活化被抑制，被損害RPE細(xì)胞的功能得到恢復(fù)，從而發(fā)揮保護(hù)BRB的作用。

2.2 NF-κB信號(hào)通路 NF-κB是一種介導(dǎo)炎癥、免疫等過(guò)程的DNA結(jié)合蛋白因子。許多炎癥因子如IL-1、IL-8、TNF-α、MCP-1、ICAM-1等基因調(diào)控區(qū)均含有NF-κB固定核苷酸κB序列的DNA結(jié)合位點(diǎn)，活化的NF-κB與DNA結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，可啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[19]。RVO發(fā)生后，局部缺血缺氧刺激可通過(guò)蛋白激酶途徑激活細(xì)胞質(zhì)中NF-κB信號(hào)通路，啟動(dòng)下游靶基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)炎癥因子(IL-6、TNF-α)和ICAM-1表達(dá)[20]；炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管生成，導(dǎo)致血管通透性增加[19]。而MAPK過(guò)表達(dá)、VEGF上調(diào)又能促進(jìn)NF-κB激活，進(jìn)一步上調(diào)促炎因子水平。抑制NF-κB信號(hào)通路的激活，可下調(diào)炎癥因子水平，從而減輕水腫、保護(hù)視網(wǎng)膜[21]。研究顯示，芍藥苷可抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路，降低視網(wǎng)膜和玻璃體液中IL-1β的濃度[22]；蝦青素可抑制NF-κB信號(hào)通路的活性，下調(diào)MCP-1、ICAM-1水平，減緩炎癥趨化和黏附，從而改善視網(wǎng)膜的各項(xiàng)炎癥指標(biāo)[23]。

3 抗炎治療在RVO-ME防治中的應(yīng)用

抗VEGF藥物在眼科疾病中的應(yīng)用為廣大ME患者帶來(lái)了福音，然而臨床上約有30%的ME患者對(duì)抗VEGF反應(yīng)欠佳[24]。糖皮質(zhì)激素作為一種抗炎劑，可抑制炎癥信號(hào)通路，下調(diào)眼內(nèi)炎癥因子水平，降低血管通透性，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障；或間接抑制VEGF分泌，控制炎性滲出，改善ME[25]。

曲安奈德是一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，抗炎作用較強(qiáng)，可保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障，減輕液體的滲漏，還可調(diào)節(jié)VEGF生成，抑制新生血管生成，緩解ME癥狀。曲安奈德能在玻璃體腔內(nèi)維持(140±17)d，藥效持久[26]。近年來(lái)廣泛使用的地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑Ozurdex也是治療RVO-ME的激素類藥物，并且獲得了我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局、美國(guó)FDA以及歐盟的批準(zhǔn)。地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑是一種緩釋劑，可降解，在植入玻璃體腔后,700 μg地塞米松依靠緩釋裝置逐漸釋放，于植入后2個(gè)月達(dá)峰值，藥效長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月[27]。Ozurdex能抑制ICAM-1表達(dá)及白細(xì)胞黏附，下調(diào)VEGF水平，降低血管通透性，同時(shí)上調(diào)血-視網(wǎng)膜屏障形成所需的緊密連接蛋白表達(dá)，從而抑制血-視網(wǎng)膜屏障被破壞；并且Ozurdex還能與Müller細(xì)胞上的受體結(jié)合，恢復(fù)水通道蛋白的正常功能，保證視網(wǎng)膜液體的出進(jìn)有序。臨床上將抗VEGF治療轉(zhuǎn)換為Ozurdex后發(fā)現(xiàn)，RVO-ME患者視力改善顯著，注射次數(shù)和并發(fā)癥明顯減少[28,29]。研究顯示，Ozurdex對(duì)于年輕、有心腦血管風(fēng)險(xiǎn)或孕期等特殊類型的患者具有更獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[30,31]。

臨床上激素類藥物治療后可能會(huì)出現(xiàn)高眼壓、白內(nèi)障等不良反應(yīng)，但通過(guò)降眼壓、手術(shù)等對(duì)癥治療后，患者癥狀能緩解。若再次植入地塞米松玻璃體腔緩釋劑，患者的不良反應(yīng)并無(wú)累積效應(yīng)[32]。由于抗VEGF與皮質(zhì)類固醇激素作用的靶點(diǎn)不同，臨床上多推薦聯(lián)合治療。Iu等[33]將RVO-ME患者分為兩組，聯(lián)合組先給予雷珠單抗玻璃體腔注射1次，4周后給予地塞米松緩釋劑植入1次，單一組僅給予玻璃體腔地塞米松緩釋劑植入1次；結(jié)果顯示，聯(lián)合組視力獲益的時(shí)間明顯短于單一組，治療1.5個(gè)月時(shí)聯(lián)合組和單一組分別有88%、69%的患者中心凹厚度(CFT)降至300 μm以下；證實(shí)在視力獲益或CFT改善方面，雷珠單抗聯(lián)合地塞米松的治療效果優(yōu)于地塞米松單一治療。

綜上所述，RVO發(fā)生后的缺血缺氧環(huán)境導(dǎo)致固有免疫細(xì)胞被活化，炎癥因子被釋放、炎癥信號(hào)通路被激活是RVO-ME的重要驅(qū)動(dòng)因素，明確這些炎癥因子、信號(hào)通路與ME的關(guān)系，可能會(huì)為RVO-ME的防治提供有效策略。