外陰硬化性苔蘚診療進(jìn)展

劉懋毓，常淑芳

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶）

0 引言

外陰硬化性苔蘚（Vulvar lichen sclerosus）是以外陰萎縮、皮膚色素減退及劇烈瘙癢為典型特征的慢性炎性皮膚疾病。既往又被稱為“硬化萎縮型苔蘚”，“外陰萎縮性營(yíng)養(yǎng)不良”。隨著研究的發(fā)現(xiàn)并非所有病理學(xué)呈現(xiàn)“萎縮”特點(diǎn)，1989年國(guó)際外陰陰道疾病研究學(xué)組（ISSVD）將其更名為“硬化性苔蘚”并沿用至今。

1 流行病學(xué)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，該疾病在女性中的發(fā)病率為1/1000-1/300，可發(fā)生于各年齡段，發(fā)病高峰為青春期和絕經(jīng)后期，其中青春期約占總發(fā)病人數(shù)的7-15%[1]。多數(shù)患者因外反復(fù)陰瘙癢而就診，少數(shù)患者可無典型臨床癥狀而未被發(fā)現(xiàn)，體征不明顯的患者亦存在漏診可能。因此，對(duì)真實(shí)發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)較為困難，預(yù)計(jì)高于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)水平。

2 病因

外陰硬化性苔蘚病因較復(fù)雜，尚未研究清楚，可能與遺傳、免疫、內(nèi)分泌、感染等多種因素相關(guān)。

2.1 遺傳

V Sherman等[2]通過對(duì)1052名確診外陰硬化性苔蘚的女性進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中126名（12%）患者有家族史。MARREN, P.等[3]從免疫遺傳學(xué)方面進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)外陰硬化性苔蘚與HLAⅡ類抗原DQ7有顯著相關(guān)性。Gambichler, T.等[4]人從表觀遺傳學(xué)角度探索，發(fā)現(xiàn)外陰硬化性苔蘚與異檸檬酸脫氫酶的表達(dá)改變和異常的羥甲基化有關(guān)。由此可知，外陰硬化性苔蘚的發(fā)病與遺傳密切相關(guān)。

2.2 免疫

在外陰硬化性苔蘚的患者中，可檢測(cè)到細(xì)胞外基質(zhì)蛋白1（ECM1）[5]和BP180抗原[6]的自身抗體的表達(dá)，表明其發(fā)生涉及體液免疫。此外，細(xì)胞免疫也參與其中，Terlou, A.等[7]發(fā)現(xiàn)，在外陰硬化性苔蘚患者中，Th1特異性細(xì)胞因子水平升高，T細(xì)胞浸潤(rùn)密集，Bic/Mir-155表達(dá)增強(qiáng)[7]。Cooper S M等[8]通過病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)外陰硬化性苔蘚患者自身免疫性疾病發(fā)病率較正常組明顯增加，包括甲狀腺、斑禿、惡性貧血、硬斑病等，證實(shí)了外陰硬化性苔蘚的發(fā)病與自身免疫相關(guān)。

2.3 內(nèi)分泌

外陰硬化性苔蘚發(fā)病高峰為青春期及絕經(jīng)后期，這兩個(gè)時(shí)期均存在雌激素水平低下特點(diǎn)，據(jù)此推測(cè)該疾病的發(fā)生可能與性激素水平存在一定關(guān)系。此外，病例對(duì)照研究表明，家族糖尿病史[9]、使用抗雄激素作用的口服避孕藥物[10]均為外陰硬化性苔蘚發(fā)病危險(xiǎn)因素，表明機(jī)體內(nèi)分泌狀態(tài)可能影響疾病的發(fā)生。

2.4 創(chuàng)傷

有調(diào)查顯示，在有陰道分娩病史的患者中，外陰硬化性苔蘚的發(fā)病率明顯高于未生育者，分娩會(huì)陰局部損傷可能與其發(fā)病相關(guān)[11]。此外，病例對(duì)照研究表明，有盆腔手術(shù)史的患者，雖然未直接造成外陰的損傷，其同樣為其發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一[9]。

2.5 感染

Kirkpatrick等[12]納入186篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)外陰硬化性苔蘚的患者中存在不同比例的伯氏疏螺旋體（B.burgdorferi）、EBV、HCV和人乳頭狀瘤病毒（HPV）的原發(fā)感染，提示該疾病的發(fā)生可能與感染存在聯(lián)系，但目前尚無足夠的證據(jù)表明感染是外陰硬化性苔蘚發(fā)病的誘因。

2.6 其他

飲食習(xí)慣、情緒狀態(tài)、局部摩擦、長(zhǎng)期慢性炎癥刺激等均可能與外陰硬化性苔蘚發(fā)病及病情進(jìn)展相關(guān)。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 癥狀

外陰硬化性苔蘚典型臨床表現(xiàn)為劇烈瘙癢，夜間瘙癢往往更為顯著，可嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量，反復(fù)搔抓后可出現(xiàn)皮膚破潰、皸裂，導(dǎo)致外陰疼痛不適。外陰結(jié)構(gòu)萎縮者可引起性交疼痛、性交困難。病變累及泌尿系統(tǒng)可有尿痛、尿不盡感，累及肛周可導(dǎo)致便秘、肛裂等。部分患者可無明顯癥狀，僅表現(xiàn)為外陰大體結(jié)構(gòu)改變。

3.2 體征

外陰硬化性苔蘚早期病變可觀察到皮膚色素減退，散在象牙白多角形小丘疹，中心可見角質(zhì)栓，丘疹融合后成片形成紫癜狀。病變進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)外陰皮膚呈白色，皮膚變薄皺縮如煙卷紙，彈性減退伴有皮膚皸裂，大陰唇、小陰唇萎縮，陰蒂結(jié)構(gòu)消失，陰道口縮窄。若累及肛周可出現(xiàn)典型“8”字型。

4 診斷

外陰硬化性苔蘚可根據(jù)癥狀、體征來初步診斷，其他輔助檢查方法包括陰道鏡、皮膚鏡等，確診需進(jìn)行病理組織活檢。

陰道鏡檢查通過圖像放大，可以更好的觀察病灶的分布、形態(tài)、色澤等。還可以使用3%-5%冰醋酸局部涂抹或外敷于外陰部位，停留大約5分鐘后，觀察外陰皮膚顏色變化，判斷是否存在醋酸白上皮，可在典型皮膚色素減退、醋酸白、潰瘍周邊組織等部位進(jìn)行活檢，這對(duì)于疾病的活檢取材及鑒別診斷具有指導(dǎo)意義。

皮膚鏡通過光學(xué)放大原理，借助偏振或浸潤(rùn)的方法，可反映皮膚表皮、真皮乳頭層顏色和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。外陰硬化萎縮性苔蘚常見的皮膚鏡特征為不規(guī)則分布的白色無結(jié)構(gòu)區(qū)，灰藍(lán)色小球、粉刺樣開口，點(diǎn)、線狀及樹枝狀血管等[13]。此方法可用于疾病的輔助診斷、鑒別診斷及療效評(píng)估[14]。

病理活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。其典型病理學(xué)特征為表皮過度角化、萎縮，黑色素細(xì)胞減少，基底層細(xì)胞水腫，上皮腳變鈍，真皮乳頭消失，真皮層內(nèi)膠原纖維均一化，伴有潛在的帶狀淋巴組織細(xì)胞炎性浸潤(rùn)。但臨床工作中，并非所有病理取材都符合典型病理特征，特殊情況需結(jié)合臨床進(jìn)一步判斷[15]。

5 治療

臨床或病理確診為外陰硬化性苔蘚的患者，包括無明顯外陰瘙癢者，均需接受治療[14]。目前治療方案較多，包括藥物治療、手術(shù)治療、物理治療等方法，但尚無治愈方法。治療目標(biāo)為緩解瘙癢癥狀、改善皮膚條件，延緩疾病的進(jìn)展。

5.1 一般治療

一般治療包括保持外陰清潔，使用清水清洗外陰，減少堿性或刺激性洗液的使用，避免穿著不透氣內(nèi)衣。飲食上少食辛辣食物，避免接觸過敏源。對(duì)瘙癢影響睡眠者，可適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜、安眠藥物。加強(qiáng)疾病宣教，增加患者對(duì)疾病的認(rèn)知，可在一定程度上緩解患者的緊張、焦慮情緒。

5.2 藥物治療

5.2.1 糖皮質(zhì)激素（Topical Corticosteroids，TCS）

糖皮質(zhì)激素控制具有局部瘙癢、抗炎及抗過敏作用，可以抑制結(jié)締組織細(xì)胞增生，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜，防止細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶釋放組織而引起組織損傷，是治療外陰硬化性苔蘚的一線藥物，可以有效的控制瘙癢癥狀，改善體征。常用的包括超強(qiáng)效類固醇藥物丙酸氯倍他索，強(qiáng)效類固醇藥物糠酸莫米松、曲安奈德等。初始治療的目標(biāo)為控制癥狀、改善體征，推薦局部使用超強(qiáng)效[16]或強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素[17]，通常治療時(shí)間3個(gè)月。目前暫無統(tǒng)一的用藥方案，可根據(jù)癥狀和體征選擇每日一次或兩次，也可采取逐漸減量的方式，首月每日一次，次月減量為隔日一次，第三個(gè)月繼續(xù)減量至一周兩次，后者多用于兒童，以避免糖皮質(zhì)激素引起的皮膚萎縮[18]。若在用藥減量過程中，出現(xiàn)癥狀加重，需再次增加用藥頻率直到癥狀控制。研究表明，50%～70%的患者在使用糖皮質(zhì)激素初始治療3個(gè)月后，可達(dá)到癥狀完全緩解，20%的患者可達(dá)到皮膚病灶消退[19]。在癥狀和體征改善后，需要繼續(xù)使用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素每周兩次維持治療，以防止疾病的復(fù)發(fā)。有學(xué)者將丙酸氯倍他索與糠酸莫米松進(jìn)行維持治療的療效對(duì)比，經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)1年的觀察，發(fā)現(xiàn)兩者在有效性、安全性上無明顯差異[20]。Bradford等人對(duì)129名患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素維持治療，平均觀察6.2年，僅有8例出現(xiàn)皮炎，1例患者出現(xiàn)外陰萎縮，8名出現(xiàn)白色念珠菌感染，在減少糖皮質(zhì)激素用量或使用抗真菌藥物后均很快好轉(zhuǎn)，表明了其長(zhǎng)期使用的安全性[21]。

5.2.2 局部鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（Topical Calcineurin Inhibitors，TCIs）

局部鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如：他克莫司、吡美莫司等，具有顯著的抗炎活性、免疫調(diào)節(jié)作用和較低的全身免疫抑制潛能，作為治療外陰硬化性苔蘚的二線方案，對(duì)于瘙癢、外陰灼燒感等癥狀的緩解起到一定作用。一項(xiàng)多中心臨床實(shí)驗(yàn)納入84名患者，采取他克莫司一天兩次局部涂抹方式進(jìn)行治療，在用藥初期部分患者出現(xiàn)短暫的灼傷，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，癥狀自行好轉(zhuǎn)。治療24周后，43%的患者癥狀完全消失，34%的患者癥狀得到緩解，生殖器皰疹和外陰陰道念珠菌病等感染發(fā)生率為2%，表明了其使用的有效性和安全性[22]。Funaro等學(xué)者[23]進(jìn)行他克莫司和丙酸氯倍他索療效的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示丙酸氯倍他索組的患者癥狀和體征改善率較高。雖然他克莫司治療效果不如糖皮質(zhì)激素，但對(duì)于糖皮質(zhì)激素不能耐受或無效的患者，可以考慮使用此方案。癥狀和體征改善后，仍需繼續(xù)使用來進(jìn)行維持治療。長(zhǎng)期用藥是否導(dǎo)致局部免疫抑制，增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，目前存在爭(zhēng)議[24]，需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究來尋找證據(jù)。

5.2.3 維A酸

盡管有研究表明局部或全身性類視黃醇可以改善癥狀和體征[25]，但并未廣泛用于外陰硬化性苔蘚的治療，可能與其副作用例如：光過敏、粘膜干燥等，以及嚴(yán)重的致畸性有關(guān)。

5.2.4 局部性激素

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將睪酮與潤(rùn)滑膏的療效進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果表明局部激素的使用并沒有優(yōu)于潤(rùn)滑膏[26]，使用局部睪酮的維持治療，與安慰劑相比，睪酮反而加重癥狀和體征[27]，且長(zhǎng)期使用睪酮可能出現(xiàn)男性化等問題。因此，已不再推薦使用性激素治療。

5.3 物理治療

5.3.1 聚焦超聲治療

有研究表明，外陰硬化性苔蘚是繼發(fā)于真皮層微血管病變的一種退行性病變，聚焦超聲治療通過將超聲波聚焦到病變的真皮層，利用熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、聲化學(xué)效應(yīng)等，破壞神經(jīng)末梢，打破對(duì)于搔抓-瘙癢的惡性循環(huán)，同時(shí)可以提高局部微血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，促進(jìn)血管生成，改善毛細(xì)血管和神經(jīng)末梢的營(yíng)養(yǎng)狀況，改變組織生長(zhǎng)的局部微環(huán)境，促進(jìn)組織再生，從而逐步達(dá)到緩解瘙癢癥狀，改善外陰皮膚條件的目的[28]。Wu等[29]使用聚焦超聲對(duì)136名患者進(jìn)行治療及隨訪，術(shù)后10名患者出現(xiàn)局部淺II°燒傷，使用燒傷膏后均好轉(zhuǎn)，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，隨訪12-60月，其中68名患者癥狀完全消失，59名患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，有效率達(dá)93.38%，9名患者無明顯改善，對(duì)其中7人進(jìn)行再次治療，癥狀和體征均得到改善。Ye等[30]人對(duì)950名患者進(jìn)行聚焦超聲治療的患者進(jìn)行回顧性療效分析，治療后3個(gè)月，42.2%的患者達(dá)到完全緩解，56.1%的患者癥狀明顯改善，僅1.7%患者無明顯改善，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間超過4年，遠(yuǎn)期隨訪復(fù)發(fā)率為9.4%。由于大樣本長(zhǎng)期隨訪資料有限，對(duì)于治療劑量學(xué)、遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)再治療等問題，仍需進(jìn)一步研究。

5.3.2 光動(dòng)力學(xué)治療

光動(dòng)力學(xué)治療是利用某些外源性光敏劑如血卟啉等，被皮膚病變組織攝取后，采用特定波長(zhǎng)光的照射，通過氧氣的參與，發(fā)生光敏化反應(yīng)，從而破壞光敏劑所在的病變組織，對(duì)周邊正常組織損傷較小，達(dá)到治療的目的。有臨床研究表明，光動(dòng)力學(xué)治療可以改善外陰瘙癢及皮膚條件，特別是對(duì)于藥物治療無效的患者[31]。Agnieszka等[32]對(duì)102名外陰硬化性苔蘚的女性進(jìn)行光動(dòng)力學(xué)治療，病變部位局部涂抹5% 5-氨基乙酰丙酸以凝膠，采用鹵素?zé)粽丈洳∽儾课?0min，每周一次，重復(fù)10次。39名患者在治療過程中出現(xiàn)治療區(qū)“針刺樣”不適，12例出現(xiàn)局部腫脹，數(shù)小時(shí)后自行消退。隨訪1年，有效率達(dá)87.25%，外陰鏡可觀察到78.95%的患者皮下瘀斑和血管擴(kuò)張明顯減少，70.97%的患者皮膚潰瘍和皸裂較前好轉(zhuǎn)。有學(xué)者對(duì)光動(dòng)力學(xué)治療進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，納入337例女性患者，進(jìn)一步證實(shí)了治療的有效性[33]。盡管如此，目前的研究仍然有限，為明確近期和遠(yuǎn)期療效，需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

5.3.3 冷凍治療

冷凍治療多采用液氮冷凍，外陰病變組織冷凍損傷后，可調(diào)節(jié)局部的免疫反應(yīng)，提高修復(fù)創(chuàng)傷組織的能力，從而起到止癢和改善外陰皮膚條件的作用。Kastner U等[34]對(duì)9名幼女和22名女性進(jìn)行冷凍治療，術(shù)后癥狀及體征明顯改善，副作用較小。

5.3.4 激光治療

CO2激光消融是目前較常用的激光治療方法之一，目的是破壞病灶所在的上皮和乳頭狀真皮，位于其中的神經(jīng)末梢被破壞后，阻斷了瘙癢-搔抓的惡性循環(huán)，隨后周邊正常組織上皮向病變部位生長(zhǎng)，使得重新上皮化，手術(shù)多無明顯瘢痕形成。一個(gè)小樣本病例報(bào)告了4例糖皮質(zhì)激素?zé)o效的患者，采用CO2激光治療后病灶消退，術(shù)后繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素維持治療，病情控制滿意[35]。對(duì)于繼發(fā)于外陰硬化性苔蘚的陰蒂包莖患者，有研究對(duì)其進(jìn)行CO2激光治療，將覆蓋在陰蒂表面的皮膚粘連病灶分開，術(shù)后繼續(xù)使用藥物維持治療，治療20例中，隨訪10年僅有3例患者再次形成粘連，療效滿意[28]。釹釔鋁石榴石（Nd：YAG）或摻鉺釔鋁石榴石（Er：YAG）激光具有較好的穿透深度，可以在病變的真皮中誘導(dǎo)熱反應(yīng)，較少引起對(duì)敏感外陰區(qū)的表皮造成不適或損傷。有學(xué)者通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將釹釔鋁石榴石（Nd：YAG）激光與倍他米松治療進(jìn)行療效對(duì)比，術(shù)后1月、3月隨訪發(fā)現(xiàn)激光治療在癥狀和體征改善優(yōu)于糖皮質(zhì)激素[36]。Hobson等[37]報(bào)道了兩例難治性外陰硬化性苔蘚病例，使用糖皮質(zhì)激素治療無效，采取Er：YAG激光進(jìn)行治療，皮膚角化情況明顯改善，術(shù)后使用糖皮質(zhì)激素維持治療，隨訪至術(shù)后1年，病情控制較好。臨床上不推薦激光作為常規(guī)治療方式[38]，若其他方法治療無效，可考慮使用此法。

5.4 手術(shù)治療

手術(shù)治療可分為粘連分離手術(shù)及切除手術(shù)。分離粘連手術(shù)適用于發(fā)生外陰嚴(yán)重粘連，影響性生活或排尿，術(shù)后可能出現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)或局形成瘢痕組織，遠(yuǎn)期仍可再次形成組織結(jié)構(gòu)的粘連。切除手術(shù)適用于外陰上皮內(nèi)瘤變或惡變傾向。

5.5 其他方法

5.5.1 脂肪移植

由于脂肪組織中存在干、祖細(xì)胞，這些細(xì)胞可以分化為間充質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)和抗炎效應(yīng)，最終達(dá)到抑制纖維化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑。有學(xué)者對(duì)36名一線方案治療失敗的外陰硬化性苔蘚患者進(jìn)行了脂肪移植手術(shù)，術(shù)后94%患者外陰皮膚瘙癢及粘膜的營(yíng)養(yǎng)狀況有所改善[39]。由于研究病例數(shù)量少，確切療效還需大樣本病例研究，僅可嘗試用于一線治療方案失敗或嚴(yán)重外陰生理結(jié)構(gòu)異常的外陰硬化性苔蘚患者的替代治療。

5.5.2 富血小板血漿皮下注射

富血小板血漿中含有大量生長(zhǎng)因子及蛋白質(zhì)，這些物質(zhì)在調(diào)節(jié)間充質(zhì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成中起重要作用，促進(jìn)外陰組織愈合過程。有研究對(duì)15名患者進(jìn)行富血漿血小板進(jìn)行皮下注射，12周后對(duì)比術(shù)前及術(shù)后的皮膚病理學(xué)、臨床癥狀均有所改善[40]。由于研究樣本量少，缺乏空白對(duì)照組及長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，對(duì)于治療有效性丞待進(jìn)一步驗(yàn)證[41]。

6 隨訪管理

外陰硬化性苔蘚由于根治困難，易復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期可向上皮內(nèi)瘤變或外陰癌轉(zhuǎn)化，其發(fā)生率約為3.5%[42]，因此需進(jìn)行長(zhǎng)期臨床隨訪管理。在藥物治療3個(gè)月后可進(jìn)行初步療效評(píng)價(jià)，對(duì)于控制欠佳的患者可適當(dāng)增加隨訪次數(shù)。對(duì)于控制較好的患者，推薦每年進(jìn)行隨訪，若出現(xiàn)瘤變傾向，需及時(shí)進(jìn)行活檢明確診斷，必要時(shí)手術(shù)治療。

7 結(jié)語

外陰硬化性苔蘚是一種難治性外陰皮膚疾病，病因較復(fù)雜，與遺傳、免疫、內(nèi)分泌等多因素相關(guān)，以外陰色素減退及劇烈瘙癢為主要表現(xiàn)，早期癥狀體征不典型，往往被忽略或誤診為生殖道炎癥，若排除生殖系統(tǒng)炎癥后，仍表現(xiàn)慢性瘙癢，需考慮該疾病。典型患者確診可根據(jù)臨床表現(xiàn)，不典型患者需進(jìn)行病理活檢。治療方法較多，但均不能根治。藥物治療包括糖皮質(zhì)激素、局部鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等，療效確切。物理治療包括聚焦超聲、光動(dòng)力學(xué)治療、激光治療等。較新的治療方法包括脂肪移植、富血小板血漿皮下注射等，免疫調(diào)節(jié)可能成為該疾病治療的新的方向。由于易復(fù)發(fā)、可向上皮內(nèi)瘤變轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)對(duì)疾病控制情況，進(jìn)行終生隨訪。