雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松合并骨性關節(jié)炎的研究進展

荊楠，宋會平

（華北理工大學附屬醫(yī)院，河北 唐山）

0 引言

雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）是焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，其特征為含有P-C-P基團。BPs通過降低破骨細胞的活性，從而抑制骨吸收，提高骨量和骨密度（bone mineral density，BMD），降低骨折風險。近年來研究表明：BPs通過改善軟骨下骨結(jié)構(gòu)和力學特性，起到保護關節(jié)軟骨作用，延緩OA的早期進展。目前常用的BPs包括阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利賽磷酸鈉等，是臨床上使用率最高的抗OP藥物之一[1]。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)損傷為特點的一種全身性骨骼疾病。由于骨強度下降導致骨折風險增加，易發(fā)脆性骨折[2]。骨性關節(jié)炎（osteoarthritis, OA）是老年人常見的慢性退行性骨關節(jié)疾病，其特點為軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生。OA發(fā)病機制目前仍未有明確共識，可能與遺傳因素、新陳代謝、生物化學因素、機械性因素及炎癥反應等多因素有關[3]。

OA與OP均是老年人常見的退行性疾病，這兩種疾病的發(fā)病機制及病理進展存在著復雜聯(lián)系，并且臨床上OP患者常并發(fā)OA。Wang等[4]實驗表明：OP可通過骨量減少及微觀結(jié)構(gòu)改變加重OA患者關節(jié)軟骨的損傷。進一步說明OP及OA之間存在密切聯(lián)系。近年來，越來越多的研究人員把BPs應用于老年OA患者的治療和疼痛緩解等方面，并取得一定療效。本文將從BPs對OP、OA、OP合并OA的治療及安全性方面作簡要綜述。

1 骨質(zhì)疏松癥

OP發(fā)病率隨著年齡逐漸增高，尤其是在絕經(jīng)婦女群體中高發(fā)，BPs類抗骨吸收藥物是治療原發(fā)性OP的一線用藥。OP疾病進展以骨吸收加快導致骨質(zhì)丟失為主要特點，在細胞層次上OP的病因與骨重建相關。Langdahl[5]和Haraguchi等[6]認為，在骨重塑單元中，骨吸收和隨后的骨形成失去了原有的平衡，破骨細胞的過度激活加速了骨吸收過程，導致骨量減少。Russell等[7]發(fā)現(xiàn)BPs通過與羥基磷灰石結(jié)合有效抑制骨吸收，并且通過抑制法內(nèi)脂焦磷酸合酶活性阻止蛋白的異戊烯化，使破骨細胞的細胞骨架不能夠重排或極化，難以形成附著于骨表面的特定結(jié)構(gòu)。臨床研究表明：OP患者連續(xù)接受抗骨質(zhì)疏松3年治療后，總體骨折風險可以下降約23%，髖部骨折風險降低約55%，腰椎及髖部BMD顯著升高，尤其是腰椎BMD往往比髖部提升更顯著[8-9]。Eastell等[8]通過隨訪連續(xù)靜脈注射超過3年唑來膦酸數(shù)據(jù)顯示：腰椎BMD相對于治療基線值提高7%；髖部提高4%。上述實驗均證實雙膦酸鹽可有效治療OP。

2 骨性關節(jié)炎

OA是一種慢性骨與關節(jié)疾病，以關節(jié)軟骨退變、骨硬化、骨贅形成為特點，關節(jié)軟骨的改變及與軟骨下骨相互作用在其發(fā)病機制中具有重要作用[10]。目前，OA疾病進程與軟骨下骨改變的關系還沒有完全闡明，但越來越多的學者認為軟骨下骨病變先發(fā)生于關節(jié)軟骨[11]。許多研究表明：在OA早期呈現(xiàn)出破骨細胞活性增加、骨重塑加快、低礦化；在OA晚期呈現(xiàn)出低骨轉(zhuǎn)化率及骨硬化[10-12]。因此，理論上如阿侖膦酸鈉等抗骨吸收藥物可以通過改善軟骨下骨質(zhì)量對抑制OA病程發(fā)展起到一定作用，尤其是在骨重塑加快及低礦化的OA早期階段。另外，在OA早期階段，NO和促炎癥因子（TNFα、IL1β等）會加速軟骨侵蝕、軟骨下骨破壞及抑制祖細胞成熟為軟骨細胞。研究表明不含氮BPs通過抑制巨噬細胞釋放NO、炎癥因子，并對巨噬細胞有一定的促凋亡作用，在OA早期階段發(fā)揮消炎、鎮(zhèn)痛作用[13]。

Khorasani等[14]根據(jù)治療的持續(xù)時間及劑量把OA雌鼠模型隨機分三組，分別每周兩次皮下注射低劑量的阿侖膦酸鈉（40μg/kg）、高劑量阿侖膦酸鈉（1000μg/kg）和等量的磷酸鹽緩沖生理鹽水。在7、14、56天通過μCT對股骨骨骺、軟骨下皮質(zhì)骨和骨贅體積進行定量分析。結(jié)果顯示低劑量阿侖膦酸鈉不能阻止骨小梁流失，而高劑量阿侖膦酸鈉僅在創(chuàng)傷后14天內(nèi)能有效阻止關節(jié)軟骨流失，但是最終所有組別動物在56天都發(fā)展到了嚴重OA。該研究說明阿侖膦酸鈉對延緩OA早期進展有一定作用，但不能阻止OA的病理進程。

3 骨性關節(jié)炎與骨質(zhì)疏松癥的相關關系

OA與OP是兩種截然不同的疾病，但關于這兩種疾病之間復雜的關系已經(jīng)成為了一個飽受爭議的話題。在二者的發(fā)病過程中，有許多的共同危險因素和骨代謝紊亂。比如隨著年齡的增加，OA與OP的發(fā)病率都會升高[15]；體重指數(shù)（Body Mass Index，BMI）卻在兩種疾病的發(fā)生與進展過程中起到相反作用，較高BMI的患者患OA的風險越大，較低BMI會誘發(fā)OP的發(fā)生[16-17]。Im等[18]認為OA對OP進展有延緩的作用，在OA的發(fā)病過程中，局部骨質(zhì)增生、硬化及骨贅的形成都會使關節(jié)周圍的骨密度升高。但是大多數(shù)學者不認同上述的推論，認為OA與OP相互促進發(fā)生與進展，具有正相關的聯(lián)系[19-20]。

目前OA與OP之間發(fā)病機制聯(lián)系的焦點主要是軟骨下骨BMD，骨量減少可以誘發(fā)或者加重OA。Zhang等[21]通過動物實驗，分別用切除卵巢和注射木瓜蛋白酶溶液等方法制備OP合并OA、OA等模型，通過影像學對關節(jié)軟骨的損傷程度進行Mankin score評分。相對于對照組，OA組及OP合并OA組的評分均顯著提高；并且OP合并OA組的評分高于OA組。根據(jù)Mankin score（1-5分為早期，6-9分為中期，10-14分為晚期）。實驗結(jié)果顯示：OP合并OA組的軟骨損害為中期，而OA組的軟骨損害為早期。Micro-CT微結(jié)構(gòu)的分析顯示：OA組松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)出現(xiàn)過度增生和微骨折等損害，OP合并OA組出現(xiàn)更多孔隙及嚴重骨損害；并且OP合并OA組及OA組脛骨平臺都顯示表面粗糙，邊緣出現(xiàn)骨贅，前者相對于后者更加嚴重。相對于OA組，OP合并OA組的軟骨下骨的微觀結(jié)構(gòu)顯示出更多骨小梁斷裂及骨質(zhì)疏松改變；這表明OP可以通過引起軟骨下骨超微結(jié)構(gòu)的損傷改變軟骨的力學特性，進一步加重關節(jié)軟骨損傷。另一方面，OA可以促進OP的發(fā)生及進展。Ding等[22]研究表明，臨床診斷為膝或髖骨性關節(jié)炎的老年患者在發(fā)病2.6年后，髖部骨量比正常人下降更加明顯。AL Saleh等[23]通過對3985名迪拜成年人進行抽樣調(diào)查，發(fā)現(xiàn)已經(jīng)診斷為膝骨性關節(jié)炎（knee osteoarthritis KOA）的患者更易患OP，且OA會加快OP的進展。

4 骨質(zhì)疏松癥合并骨性關節(jié)炎

有學者認為OP合并OA是OA的一種特殊亞型，被認為是一種軟骨下骨性疾病，因為它能造成軟骨下骨微結(jié)構(gòu)的改變從而加速OA進展[24-25]。OP帶來的骨折風險顯著上升，以及OA帶來的關節(jié)活動受限，都使患者的生活質(zhì)量明顯下降。正常關節(jié)中，軟骨下骨主要起著緩沖應力及支持作用，軟骨下骨中骨小梁間隙的方向和膠原纖維的結(jié)構(gòu)對維持骨骼機械延展性和骨組織生理學功能有重要作用[26]。在OA早期，軟骨下骨的重塑主要以骨吸收為主[27-28]，而在OA晚期主要是骨轉(zhuǎn)化率增高，骨重建以骨形成為主。

李能等[29]用ACLT術(shù)（膝關節(jié)前交叉韌帶切除術(shù)）制備KOA的模型，發(fā)現(xiàn)軟骨下骨出現(xiàn)骨質(zhì)疏松改變，證明OA可以促進OP的病理進程，腹腔注射伊班膦酸鈉可抑制脛骨軟骨下骨OP性改變，改善膝關節(jié)的力學結(jié)構(gòu)，通過吸收沖擊力、緩沖震蕩等保護了膝關節(jié)，從而抑制了OA早期的進展。艾尼瓦爾·愛賽特等[30]隨訪觀察80例絕經(jīng)女性KOA患者，發(fā)現(xiàn)隨著KOA升級，脛骨軟骨下骨骨小梁呈現(xiàn)骨質(zhì)疏松表現(xiàn)，說明KOA與脛骨軟骨下骨BMD存在著某種聯(lián)系。KOA相關的膝關節(jié)疼痛主要與脛骨軟骨下骨骨特性相關[31-32]。最近Amini等[33]證實OA患者在骨骺端BMD更低。脛骨近端強度的降低，使骨形態(tài)改變的風險增加，從而加重膝關節(jié)疼痛。Wadena等[34]隨訪了42名OA患者，發(fā)現(xiàn)較低的脛骨骨骺端、干骺端BMD，及較低脛骨骨骺內(nèi)側(cè)BMD的患者膝關節(jié)疼痛更重。這些研究表明，OA和OP可以是密切相關伴存疾病，治療時不應完全區(qū)分這兩種疾病，從而為有效治療OP合并OA也提供了很好的依據(jù)和靶點。

5 雙膦酸鹽對骨質(zhì)疏松癥合并骨性關節(jié)炎治療

目前的研究較少關注于OP合并OA，更多關注在其中的一種[35]，臨床研究發(fā)現(xiàn)OA與OP常在同一個患者共存[36-37]。BPs治療OP合并OA的主要靶點是改善軟骨下骨質(zhì)量和緩解疼痛，主要通過抑制骨吸收保護軟骨改善延緩OA的進程和緩解疼痛[38-39]。

王燕等[40]對456名KOA合并OP老年患者進行生活質(zhì)量狀況分析顯示，WOMAC評估中度及以上為66.89%，膝關節(jié)疼痛程度中度及以上為65.35%，社會支持定量表評估在28分以下為17.11%，說明KOA合并OP患者生活質(zhì)量水平低。張允等[41]對98例OP合并OA患者進行臨床分析，隨機分成實驗組和對照組各49例，對照組給予基礎需要量鈣劑和活性維生素D，并在關節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉25mg，實驗組在上述治療上每年加用一次唑來磷酸5mg。實驗結(jié)果顯示：治療前實驗組與對照組lysholm膝關節(jié)評分、VAS評分無明顯差異，在接受治療6、12月時改善明顯，實驗組lysholm膝關節(jié)評分分別為85.43±1.58、84.29±2.05；對照組分別為82.39±1.59、80.19±2.21。實驗組在接受治療后BMD明顯高于對照組，表明唑來膦酸可以有效緩解由OA帶來的疼痛，提高BMD，改善關節(jié)功能等療效。Shau-huai FU等[42]從臺灣國家健康保險調(diào)查數(shù)據(jù)庫篩選出已經(jīng)明確診斷為OP，并且首次診斷為OA的患者，根據(jù)是否使用BPs分成兩組，BPs組16276人，未使用BPs組123791人。從首次被診斷為OA后到全膝關節(jié)置換的時間段，BPs組平均時間為521天，未使用BPs組為354天。結(jié)果表明BPs可明顯降低全膝關節(jié)置換術(shù)的風險，連續(xù)使用≥24月，且MPR（medication possession ratio 藥物療法占有率）≥80%，可以更有效降低全膝關節(jié)置換術(shù)的風險。使用超過5年，患者的鎮(zhèn)痛藥物的使用率明顯下降。該研究證實了BPs可以有效降低全膝關節(jié)置換術(shù)的風險，尤其對高依從性及更長服藥史的患者，可改善OP合并OA患者的生活質(zhì)量，同時減輕患者在鎮(zhèn)痛藥上的高昂花費。She等[43]實驗研究證實唑來膦酸可增加軟骨下骨密度，有效改善關節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)，同時減少關節(jié)軟骨的退化；而且，唑來膦酸的軟骨保護作用呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性，最有效的軟骨保護作用劑量約為250 μg/kg。該實驗再次證實雙膦酸鹽再提高BMD同時改善OA癥狀。

6 結(jié)論與展望

隨著我國人口老齡化趨勢的不斷發(fā)展，OP合并OA的患者將越逐年增多，如果BPs可以同時明顯改善OA和OP癥狀，將大大減少患者的醫(yī)療負擔，具有很好的臨床前景。BPs作為一類目前公認的高效抗骨質(zhì)疏松藥物在臨床上廣泛應用。并且近年來研究成果顯示BPs在治療OP同時對早期OA發(fā)展進程起一定作用，進一步研究BPs在治療OA時的機制仍是未來研究的重點。目前BPs針對OP合并OA患者臨床療效實驗較少，所以如何提高BPs療效和安全性也是我們臨床工作者在未來科研任務之一。