以陰陽理論探討基于DNA甲基化的表觀遺傳

王曉麗，劉向哲，尚官紅

(1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州)

0 引言

陰陽是對自然界相互關聯(lián)的某些事物或現(xiàn)象對立雙方屬性的概括[2]。陰陽學說是中國一種古代哲學理論，研究陰陽的內(nèi)涵及其運動變化規(guī)律，并用以闡釋宇宙間萬事萬物的發(fā)生、發(fā)展及變化。故宇宙間凡屬相互關聯(lián)且又相互對立的事物或現(xiàn)象，或同一事物內(nèi)部相互對立的兩個方面，都可以用陰陽來概括分析?！兜赖陆?jīng)》有云“萬物負陰而抱陽，充氣以為和”，中醫(yī)認為陰陽是自然界萬事萬物的法則和規(guī)律，在《素問·陰陽應象大論》中陰陽的思想貫穿自然界一切事物的發(fā)生、發(fā)展、新生、消亡之中，同樣陰陽學說貫穿在中醫(yī)學理論體系的各個方面。陰陽學說的基本內(nèi)容包括陰陽對立制約、陰陽互根互用、陰陽交感與互藏、陰陽消長、陰陽轉(zhuǎn)化和陰陽自和與平衡等。

表觀遺傳學研究的是在DNA 序列不發(fā)生變化的情況下產(chǎn)生的可遺傳的基因功能變化，即不涉及DNA序列改變的基因表達和調(diào)控模式的可遺傳變化[3]。表觀遺傳學信息提供了何時、何地、及如何應用遺傳學信息的指令，以確保基因恰當?shù)谋磉_或關閉。表觀遺傳的異常將會引起基因表型的改變、機體結(jié)構(gòu)和功能的異常，甚至疾病的發(fā)生。

DNA甲基化屬于一種共價化學修飾，是指在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，DNA的C、G兩個核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基基團，通常發(fā)生在基因啟動子區(qū)CpG島上5胞嘧啶位置上?？梢哉{(diào)節(jié)基因的表達和保護DNA位點不受特定限制酶降解的作用，是哺乳動物基因表達調(diào)控的主要表觀遺傳學形式，是建立和維持其他表觀遺傳學現(xiàn)象的基礎[1]。

1 表觀遺傳現(xiàn)象與陰陽消長

基因的表達與否、基因甲基化水平的高低可以用陰陽來概括分析，機體中表達相對立的基因，如與癌癥相關的抑癌基因與致癌基因、與血糖高低先關的胰島素基因與胰高血糖素基因、與水代謝相關的促利尿激素基因與醛固酮基因、與表觀遺傳相關的組蛋白去乙?；概c組蛋白乙酰化酶等均可用陰陽來概括分析，兩者既相互對立又相互協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)生命活動。受體內(nèi)遺傳基因及內(nèi)外環(huán)境因素的影響，與基因編碼密切相關的DNA甲基化處于甲基化與去甲基化的動態(tài)過程中，此與陰陽學說內(nèi)容中的陰陽消長相符合，若陰陽消長變化超過正常的限度，即陰陽失衡，在人體則表征為疾病的發(fā)生。表觀遺傳機制造成的異常基因表達具有可逆性。

2 DNA甲基化異常、陰陽失衡則疾病生

目前表觀遺傳學研究的疾病如：腫瘤、自身免疫性疾病、心腦血管疾病、精神類疾病、衰老等，均表現(xiàn)出總體的低甲基化水平和特定區(qū)域的高甲基化[4]，即DNA甲基化水平異常，從陰陽學說角度來看，疾病的發(fā)生意味著陰陽失衡。以與腫瘤、自身免疫性疾病、心腦血管病、衰老等相關的炎癥反應為例，炎性因子IL-6與TNF-α啟動子區(qū)的甲基化水平可明顯影響炎癥反應，參與炎癥反應的信號通路如JAK/STAT、細胞信號轉(zhuǎn)導抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS） 和 NF-kB等亦與 DNA 甲基化明顯相關[5]；又如，在研究腫瘤發(fā)展的模型中發(fā)現(xiàn)，隨著疾病的發(fā)展，伴隨有細胞表型的改變和遺傳學缺失的積累，及DNA甲基化總含量逐漸下降，CpG島的高度甲基化的頻率增加[6]。

3 表觀遺傳治療與中醫(yī)藥治病的理念相通

表觀遺傳治療是一種治療的理念和途徑而不是具體的一種方法，他可以包括任何能夠修正導致疾病的表觀遺傳學異常的治療手段，僅僅改變DNA編碼的基因活性從而影響該基因的表達水平，而不改變DNA和RNA[7]。目前研制的表觀遺傳靶向藥物治療具有局限性，在抑制甲基轉(zhuǎn)移酶或去乙酰化酶的同時，也有細胞毒性作用，又由于受給藥時間及程序的限制，表觀遺傳治療僅僅局限于對腫瘤的治療上[8]。正常細胞中的基因能被表觀遺傳治療的藥物非特異性激活，從而導致正常細胞基因潛在的突變和癌變[9]，細胞內(nèi)的活動是一個整體，受到細胞內(nèi)外環(huán)境的不斷影響，直接或間接地改變細胞的表觀遺傳學狀態(tài)，表觀遺傳治療太過或不及，均影響疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，所以要恰到好處地靶向糾正異常的基因仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

中醫(yī)認為“有諸內(nèi)必形諸于外”，根據(jù)外在表現(xiàn)，亦可知其內(nèi)在陰陽的多少，同樣，若機體表型發(fā)生變化則意味著體內(nèi)基因編碼的改變?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有云“人生有形，不離陰陽”，“陰平陽秘，精神乃治；陰陽決離，精氣乃絕”。中醫(yī)認為人體有正常的生命活動，是陰陽保持著對立統(tǒng)一的協(xié)調(diào)關系、處于動態(tài)平衡，同樣現(xiàn)代遺傳學認為機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定由表觀遺傳調(diào)控的基因編碼也處于動態(tài)平衡中?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》云“夫邪之生也，或生于陰，或生于陽”，疾病的發(fā)生即標志著陰陽協(xié)調(diào)平衡被破壞，及機體基因的異常表達，故陰陽失調(diào)、基因表達異常是疾病的基本病機之一，中醫(yī)治療疾病的目標即調(diào)和陰陽使其恢復正常，與表觀遺傳治療糾正基因的異常表達相符合。

目前基于表觀遺傳對中醫(yī)藥治療疾病機理的研究發(fā)現(xiàn)，某些中藥的單體成分或復方成分能逆轉(zhuǎn)或平衡異常DNA甲基化水平，可能是通過調(diào)控甲基轉(zhuǎn)移酶、整體的基因組及特定基因的甲基化水平而實現(xiàn)[10]。例如：現(xiàn)代藥理學研究表明，姜黃素具有抗突變、抗氧化、抗腫瘤等多方面的藥理作用，在姜黃素通過DNA甲基化調(diào)控NEP表達減輕阿爾茲海默病細胞模型中炎癥反應的機制研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過DNA甲基化途徑上調(diào)NEP，從而抑制NEP介導的AKT/NF-kB信號通路活性，下調(diào)通路下游炎癥相關基因iNOS、COX-2的蛋白水平[11]。在抗衰老藥物研究中發(fā)現(xiàn)益腎健脾方劑可以顯著提高生理性腎虛小鼠肝、腦細胞甲基化酶的活力[12]。在DNA甲基化修飾在艾灸抗炎中的作用研究中發(fā)現(xiàn)艾灸可以影響小鼠不同腦區(qū)、不同DNA甲基化相關基因的表達，主要集中在下調(diào)Dnmt3a和Dnmt3b，長期艾灸可糾正炎癥引起的全身皮膚異常DNA甲基化/羥甲基化[13]。

4 展望

中醫(yī)認為疾病發(fā)生的本質(zhì)是陰陽失衡，現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳異常即基因的表達異常則疾病發(fā)生，中醫(yī)陰陽學說屬于中國古代唯物論和辯證法的范疇，用以闡釋生命的起源和本質(zhì)、人體的生理功能及病理變化，疾病的診斷和防治的根本規(guī)律，指導著中醫(yī)的理、法、方、藥的有效運用。表觀遺傳治療的理念在于糾正編碼異常的基因狀態(tài)，與中醫(yī)調(diào)和陰陽的思想不謀而合。

隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展進步，細胞分子生物學層面的研究不斷推進，運用中醫(yī)理論進行相關解釋并指導現(xiàn)代研究，是豐富中醫(yī)傳統(tǒng)理論內(nèi)涵的方式，也是實現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的有效途徑。若將陰陽學說中的陰陽互根互用、陰陽交感與互藏、陰陽消長、陰陽轉(zhuǎn)化和陰陽自和與平衡等理念應用于表觀遺傳治療，志在調(diào)和陰陽，則可能在擴大表觀遺傳治療的范圍及提高治療效果方面有較好的前景。