危重型新型冠狀病毒肺炎的診療進(jìn)展

劉景院 郭賀冰 李 昂

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100015)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19，以下簡(jiǎn)稱新冠肺炎)是由一種新發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2,SARS-CoV-2)感染引起的急性傳染性疾病[1]。截至2020年4月15日，全球范圍內(nèi)COVID-19確診例數(shù)達(dá)1 914 916例，死亡123 010例，已經(jīng)成為當(dāng)前最嚴(yán)峻的全球性公共衛(wèi)生事件[2]。

81%的新型冠狀病毒肺炎患者表現(xiàn)為輕至中度的呼吸道癥狀，只需對(duì)癥治療即可痊愈；14%的新冠肺炎患者為重癥病例[3]，5%～10%的病例需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)接受機(jī)械通氣和其他器官支持治療[4]。危重型新冠肺炎的救治是降低病死率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是當(dāng)前臨床面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

1 病原學(xué)

SARS-CoV-2屬于冠狀病毒科，β冠狀病毒屬，和2003年引起暴發(fā)流行的SARS-CoV屬于同一支系，兩者在核酸水平有79%的相似性[5]。冠狀病毒核衣殼由正鏈核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)和衣殼蛋白結(jié)合而成，其結(jié)構(gòu)為對(duì)稱螺旋狀，病毒顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm，表面棘突蛋白均勻分布如冠狀。與SARS-CoV相同，SARS-CoV-2同樣以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme，ACE2)作為受體。ACE2廣泛分布于肺、心臟、腎臟、胃腸道等多個(gè)器官,這使得病毒有可能對(duì)多器官進(jìn)行攻擊，并導(dǎo)致其功能障礙[6]。

2 流行病學(xué)特點(diǎn)

人群對(duì)SARS-CoV-2普遍易感。20%～32%的新冠肺炎患者需要不同程度的氧療甚至進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房治療[7-9]。在ICU收治的危重患者中，11%～64%接受了經(jīng)鼻高流量氧治療，47%～71%接受機(jī)械通氣；4%～42%需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣；3%～12%的患者需要體外膜肺氧合支持(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)[10-12]。而在老年人群中，新冠肺炎重型、危重型的發(fā)生率更高，其中危重型占23.6%，重型占46.9%,住院病死率為19.2%，死亡病例發(fā)生在住院后的5 d內(nèi)最為常見(jiàn)[13]。

2.1 住院病死率

新冠肺炎患者的住院病死率為4.0%～33.7%[14]。中國(guó)大陸新冠肺炎確診病例的病死率為2.3%，危重型病例的住院病死率為49.0%[3]。意大利的新冠肺炎病例的住院病死率為7.2%[9,15]。不同地區(qū)確診病例的病死率差異極大，這可能與收治住院標(biāo)準(zhǔn)、患者的年齡構(gòu)成以及醫(yī)療資源等因素有關(guān)。

2.2 危重型和死亡的危險(xiǎn)因素

危重型和死亡的高危風(fēng)險(xiǎn)包括：年齡大于60歲；患有高血壓、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸疾病和腫瘤等基礎(chǔ)疾病。老年患者病死率較高，且隨著患者年齡的增加，病死率呈逐漸升高的趨勢(shì)，60～69歲、70～79歲、80歲以上患者的病死率分別為3.6%、8.0%及14.8%。ICU中危重病例的中位年齡為66歲，非ICU患者為51歲。合并基礎(chǔ)疾病的患者病死率顯著升高，無(wú)基礎(chǔ)疾病患者的總病死率為0.9%，而合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病、高血壓和癌癥者各占6.0%，合并糖尿病為7.0%，合并心血管疾病患者的病死率增加至10.5%[13]。

3 病理改變和發(fā)病機(jī)制

3.1 重型COVID-19的病理改變

對(duì)COVID-19死亡患者的尸體解剖結(jié)果顯示，危重型COVID-19的病理改變以肺部炎性病變?yōu)橹?，同時(shí)脾臟、淋巴結(jié)和血管等部位存在著廣泛的炎性反應(yīng)和壞死。

肺部大體病變包括廣泛的實(shí)變、灶性出血及壞死。顯微鏡下可見(jiàn)肺泡充滿脫落的肺泡上皮細(xì)胞、纖維蛋白性滲出物，及大量炎性細(xì)胞，肺泡壁廣泛的透明膜形成；Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生明顯，少數(shù)肺泡Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞可見(jiàn)病毒包涵體；間質(zhì)有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

免疫器官病變主要表現(xiàn)為脾臟明顯萎縮、白髓和淋巴結(jié)出現(xiàn)灶性壞死，同時(shí)伴有大量淋巴細(xì)胞凋亡及單核-吞噬細(xì)胞的增生。血管炎、血管壁纖維樣壞死和透明血栓形成在多個(gè)臟器中廣泛存在，電鏡觀察結(jié)果可顯示血管內(nèi)皮細(xì)胞變性。心肌細(xì)胞可見(jiàn)變性、壞死，間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)少數(shù)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。肝臟體積增大、暗紅色，肝細(xì)胞變性、灶性壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；肝血竇充血，匯管區(qū)見(jiàn)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，微血栓形成。膽囊高度充盈。腎小球球囊腔內(nèi)見(jiàn)蛋白性滲出物，腎小管上皮變性、脫落，可見(jiàn)透明管型；腎間質(zhì)充血，可見(jiàn)微血栓和灶性纖維化。腦組織充血、水腫，部分神經(jīng)元變性。腎上腺見(jiàn)可見(jiàn)灶性壞死。食管、胃和腸管黏膜上皮不同程度變性、壞死、脫落。胰腺可見(jiàn)胰島細(xì)胞小灶狀壞死。甲狀旁腺嗜酸性細(xì)胞及胃黏膜壁細(xì)胞灶性變性及小灶性壞死[16]。

3.2 發(fā)病機(jī)制的假設(shè)

3.2.1 病毒侵入

SARS-CoV-2主要通過(guò)飛沫、接觸和氣溶膠傳播，糞-口途徑也是一種可能的傳播途徑。SARS-CoV-2病毒首先通過(guò)與ACE2結(jié)合，侵入上呼吸道(鼻腔和咽部)的黏膜上皮，進(jìn)一步在下呼吸道和胃腸道黏膜中繁殖，并引起輕度的病毒血癥[17-18]。在此階段，少數(shù)感染者的病毒感染得到控制，形成無(wú)癥狀感染者。ACE2廣泛分布在鼻黏膜、支氣管、肺、心臟、食管、腎臟、胃、膀胱等上皮細(xì)胞膜上，這些器官容易受到SARS-CoV-2的侵害[19]。一部分COVID-19患者可以表現(xiàn)為肝功能異常、心肌損傷、腎損傷和腹瀉，提示病毒損傷涉及多個(gè)器官[8, 20]。

冠狀病毒感染人體是通過(guò)病毒表面的S蛋白(Spike protein)與人體細(xì)胞表面特定的蛋白酶分子(受體)結(jié)合而進(jìn)入細(xì)胞，S蛋白是細(xì)胞表面受體的配體。配體和受體特異結(jié)合，其親和力可能和病毒的致病性和感染性有關(guān)[20- 21]。

3.2.2 器官損害

(1)病毒直接損害：通過(guò)臨床觀察、病理觀察、動(dòng)物模型和實(shí)驗(yàn)室研究[8, 21]表明，SARS-Cov-2感染人體引起的一系列病理生理改變與病毒直接引起靶細(xì)胞損傷有關(guān)。

(2)免疫介導(dǎo)的器官損傷發(fā)病機(jī)制：除病毒直接損害外，對(duì)器官功能的損害還可能和人體免疫系統(tǒng)對(duì)病毒感染的過(guò)度反應(yīng)從而產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子有密切關(guān)系[8]。冠狀病毒感染人體細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞炎性因子和趨化因子大量釋放，非特異性地活化單核-巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，以上免疫細(xì)胞又釋放大量的細(xì)胞因子，從而形成一個(gè)正反饋環(huán)[21]。細(xì)胞因子一方面刺激單核-巨噬細(xì)胞大量增生，另一方面誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞大量凋亡，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂甚至免疫缺陷，繼而引起繼發(fā)感染、多臟器功能受損[8, 22]。

4 新冠肺炎的臨床特征

4.1 臨床過(guò)程和分期

根據(jù)傳染性疾病的發(fā)展具有分期的特點(diǎn)，筆者建議將新冠肺炎的臨床過(guò)程分為早期、進(jìn)展期和恢復(fù)期，分期對(duì)于病情觀察和重點(diǎn)治療有幫助。

4.1.1 早期

COVID-19患者一般在感染后平均5～6 d出現(xiàn)癥狀，包括輕度呼吸道癥狀和發(fā)熱(平均潛伏期5～6 d，通常在1～14 d)。COVID-19的臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀感染、輕度、重度、到危及生命不等。

住院患者的常見(jiàn)癥狀包括：發(fā)熱(77%～98%)、咳嗽(46%～82%)、肌肉疼痛和疲勞(11%～52%)及氣短(3%～31%)；其他癥狀包括咽喉疼痛、頭痛、咯痰和/或血痰、嗅覺(jué)異常、腹瀉、惡心、食欲下降等。少數(shù)患者為無(wú)癥狀感染或亞臨床感染。

4.1.2 進(jìn)展期

重癥病例大多在病程第2周臨床情況惡化。在一研究[4]報(bào)告中，確診的COVID-19患者中，一半以上的患者在發(fā)病后8 d(5～13 d)出現(xiàn)呼吸困難。17%～29%的住院患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome ，ARDS)，10%的患者發(fā)生繼發(fā)感染。

這一時(shí)期患者的主要臨床表現(xiàn)包括：發(fā)熱(88.7%)，咳嗽(57.6%)和呼吸困難(45.6%)。實(shí)驗(yàn)室檢查的異常主要表現(xiàn)在：低白蛋白血癥(75.8%)，C反應(yīng)蛋白升高(58.3%)，乳酸脫氫酶升高(57.0%), 淋巴細(xì)胞減少(43.1%)和血沉加快(41.8%)[23]。

4.1.3 恢復(fù)期

病程多在2～3周，患者臨床癥狀逐漸改善，發(fā)熱消退，乏力減輕、食欲恢復(fù)，咳嗽和呼吸困難癥狀緩解，低氧血癥糾正。患者肺部計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)顯示的磨玻璃影逐漸吸收，實(shí)變影逐漸變淡吸收。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和比例逐漸恢復(fù)，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和比例輕度升高。轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)和活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)恢復(fù)正常。

部分患者在該時(shí)期出現(xiàn)肺纖維化而影響呼吸功能，出現(xiàn)心肌損傷導(dǎo)致的心房或心室纖維化而繼發(fā)的心律失常，因此應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者此時(shí)期各臟器功能的情況。

4.2 臨床分型

我國(guó)將新冠肺炎分為輕型、普通型、重型、危重型，這有利于進(jìn)行分層管理。1)輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見(jiàn)肺炎表現(xiàn)。2)普通型：有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)，但無(wú)呼吸困難或其他合并癥。3)重型：成人符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30次/min；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。高海拔(海拔超過(guò)1 000 m)地區(qū)應(yīng)根據(jù)以下公式對(duì)PaO2/FiO2進(jìn)行校正：PaO2/FiO2×[大氣壓(mmHg)/760]。④肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50%者按重型管理。4)危重型：符合以下情況之一者：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療[18]。

1)輕型及普通型：強(qiáng)調(diào)對(duì)癥治療和密切監(jiān)測(cè)，治療主要是緩解癥狀。必須隔離以遏制病毒傳播。2)重型：重點(diǎn)在氧療、監(jiān)測(cè)、合并感染的治療。對(duì)于呼吸窘迫、低氧血癥的患者給予氧療，目標(biāo)SpO2≥94%，密切監(jiān)測(cè)臨床惡化指標(biāo)，如快速進(jìn)展呼吸衰竭和膿毒癥，及時(shí)給予支持性治療。需要了解患者基礎(chǔ)合并癥，以制定危重疾病的管理方案。在抗感染建議時(shí)基于經(jīng)驗(yàn)的治療應(yīng)根據(jù)微生物學(xué)結(jié)果和臨床判斷逐漸降階梯。3)危重型：國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[18]，將危重型病例定義為需要機(jī)械通氣的急性呼吸衰竭，以治療措施來(lái)定義病情似乎不妥。鑒于重癥病例主要表現(xiàn)為ARDS，可以考慮將中度以上ARDS病例定義為危重癥型，集中于ICU進(jìn)行管理，有利于及時(shí)采取合理的機(jī)械通氣方案。

4.3 危重病例的多器官功能障礙特點(diǎn)

危重型病例合并多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的比例較高。20.3%需要入住ICU，32.8%表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征，13.0%合并急性心肌損傷，7.9%合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，6.2%合并休克，13.9%死亡[22]。危重病例的病毒持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，病毒可能存在于全身多個(gè)器官[24]。

重癥病例的早期預(yù)警指標(biāo):外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降、炎性反應(yīng)因子白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)進(jìn)行性升高、D-二聚體持續(xù)升高等均提示預(yù)后不良。筆者發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例(N/L)≥3.13以及年齡超過(guò)50歲是患者進(jìn)展為重癥病例的早期預(yù)警指標(biāo)。

依據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[18]及《上海市2019冠狀病毒病綜合救治專家共識(shí)》[25]結(jié)合最新臨床研究，提出COVID-19普通型患者重癥化的臨床預(yù)警指標(biāo)：①老年(年齡>65歲)；②伴有合并癥，如高血壓、糖尿病、冠心病等；③外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降，CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)<250/μL；④外周血炎性反應(yīng)因子，例如IL-6、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)等進(jìn)行性上升；⑤乳酸進(jìn)行性升高，乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)>2倍正常值上限；⑥肺內(nèi)病變?cè)?～3 d內(nèi)明顯進(jìn)展>50%；⑦代謝性堿中毒；⑧序貫器官功能衰竭評(píng)分(Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)高；⑨入院時(shí)D-二聚體水平>1 mg/L等是重型的危險(xiǎn)因素[18, 25]。

5 臨床救治方案

5.1 一般治療

包括：①臥床休息；②支持治療：保持能量攝入，保持水電解質(zhì)和酸堿及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；③生命體征的監(jiān)測(cè)。

5.2 抗病毒治療

目前尚無(wú)治療COVID-19的明確有效的抗病毒藥物。

5.3 抗菌治療

應(yīng)避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物。重型及危重型患者如評(píng)估存在合并或繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染時(shí)可使用抗菌藥物治療，治療方案制定應(yīng)參考當(dāng)?shù)胤窝琢餍胁W(xué)及細(xì)菌和真菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)[18]?？紤]患者存在膿毒癥時(shí)，應(yīng)在1 h內(nèi)給予抗菌藥物，后根據(jù)病原學(xué)及臨床表現(xiàn)，降階梯進(jìn)行治療[7, 18]。

5.4 免疫治療

5.4.1 糖皮質(zhì)激素

目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)證明糖皮質(zhì)激素治療有效，使用其具有爭(zhēng)議。依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[18]，對(duì)于呼吸情況進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎性反應(yīng)過(guò)度激活狀態(tài)的患者可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[18]。中低劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可能使重癥患者受益[26]。

5.4.2 細(xì)胞因子靶向治療

針對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴的治療缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。危重型病毒性肺炎患者中多合并細(xì)菌或真菌感染，免疫狀態(tài)復(fù)雜，在使用細(xì)胞因子拮抗劑時(shí)需要高度警惕。

5.4.3 恢復(fù)期血漿治療

恢復(fù)期患者的血漿治療適用于病情進(jìn)展快、重癥和早期危重癥患者，但療效及安全性尚需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)[27]。

5.4.4 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞臨床治療處于探索性階段?；颊呓邮懿欢嘤?次干細(xì)胞輸注，每次輸注劑量為(1～5)×106個(gè)細(xì)胞/kg，每次間隔時(shí)間建議不少于3 d[27]。

5.5 中西醫(yī)結(jié)合治療

COVID-19屬于中醫(yī)“疫”病，證候要素為“濕、毒、寒、熱、瘀、虛”，濕邪致病特征突出，主要病位在肺、脾。新冠肺炎患者分為潛伏期、疾病期和恢復(fù)期，治療應(yīng)辨病與辨證相結(jié)合[18, 28]。

在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用中醫(yī)辯證思想對(duì)患者進(jìn)行中醫(yī)學(xué)結(jié)合治療效果良好。例如研究[29-30]證實(shí)中藥蓮花清瘟可以通過(guò)有效抑制病毒復(fù)制，減少宿主細(xì)胞的炎性因子釋放，發(fā)揮抗病毒作用。

5.6 臟器功能支持治療

5.6.1 呼吸功能支持

普通氧療：低氧血癥患者應(yīng)立即給予氧療，使脈氧飽和度維持在94%～98%。懷孕患者普通氧療應(yīng)使脈氧飽和度維持在95%以上，有慢性高碳酸血癥病史的患者脈氧飽和度維持在90%～92%。在吸氧流量>10 L/min 條件下, 1～2 h低氧血癥無(wú)改善或惡化應(yīng)立即更換其他呼吸支持方式。

經(jīng)鼻高流量氧療(high flow nasal cannula therapy,HFNC)和無(wú)創(chuàng)正壓通氣：當(dāng)普通氧療裝置難以糾正急性低氧性呼吸衰竭(150 mmHg≤PaO2/FiO2<300 mmHg)和(或)呼吸困難時(shí)，可以考慮早期HFNC治療。HFNC治療后應(yīng)嚴(yán)密(1～2 h)監(jiān)測(cè)療效反應(yīng)，若使用后病情無(wú)好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化，或吸入氧濃度超過(guò)50%也不能維持SpO2>90%時(shí)，應(yīng)及時(shí)更換為無(wú)創(chuàng)通氣。

對(duì)于無(wú)氣管插管指征且PaO2/FiO2>150 mmHg的患者，可嘗試應(yīng)用無(wú)創(chuàng)通氣治療觀察1～2 h，若有效則繼續(xù)使用。吸入氧濃度超過(guò)60%和(或)呼氣末正壓超過(guò)8 cmH2O也不能維持SpO2>90%時(shí)，應(yīng)及時(shí)更換為有創(chuàng)正壓通氣。

有創(chuàng)正壓通氣：若上述呼吸支持方式難以糾正低氧血癥或出現(xiàn)氣道保護(hù)能力差、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等情況時(shí)，應(yīng)立即氣管插管實(shí)施有創(chuàng)正壓通氣。無(wú)創(chuàng)通氣方式無(wú)法有效改善患者呼吸功能時(shí)，應(yīng)該盡早行氣管插管后進(jìn)行有創(chuàng)正壓通氣。

(1)小潮氣量通氣：小潮氣量(4～8 mL/kg)和低平臺(tái)壓(<30 cmH2O)通氣。

(2)呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)：根據(jù)肺的可復(fù)張性以及血氧分壓滴定PEEP水平。需要注意的是COVID-19病程后期出現(xiàn)肺組織纖維化或機(jī)化改變時(shí)，建議給予低水平PEEP設(shè)置。

(3)俯臥位通氣：對(duì)于常規(guī)通氣參數(shù)調(diào)節(jié)未能改善氧合的重度ARDS患者，推薦常規(guī)實(shí)施俯臥位通氣，且俯臥位通氣時(shí)間至少持續(xù)>12 h。

(4)肌肉松弛藥物：當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸窘迫癥狀和人機(jī)不協(xié)調(diào)、呼吸驅(qū)動(dòng)過(guò)強(qiáng)導(dǎo)致難以實(shí)施小潮氣量通氣時(shí)，可以考慮在充分鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛前提下短期使用肌肉松弛劑(如羅庫(kù)溴銨、阿曲庫(kù)銨等)。

(5)肺復(fù)張手法(recruitment maneuver, RM)：是主要應(yīng)用于難治性低氧血癥患者的補(bǔ)救措施。RM常用方法包括高水平持續(xù)氣道內(nèi)正壓(35～40 cmH2O，維持40 s)或壓力控制通氣方法(吸氣壓力為10～15 cmH2O，PEEP為25～30 cmH2O，維持1～2 min)等。

(6)體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)：應(yīng)用傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療手段無(wú)明顯改善時(shí)應(yīng)考慮ECMO治療：早期應(yīng)用ECMO治療ARDS，有利于減少呼吸驅(qū)動(dòng)，減輕肺部及全身的炎性反應(yīng)，避免肺臟及其他臟器功能嚴(yán)重受損。模式以靜脈-靜脈ECMO(veno-venous ECMO, VV-ECMO)為主。

危重型患者肺部病變較重，部分患者后期會(huì)出現(xiàn)肺纖維化，影響肺功能。因此在撤除ECMO，脫離呼吸機(jī)的過(guò)程需要遵循降階梯的原則，注意監(jiān)測(cè)肺部影像學(xué)及肺功能的變化。

5.6.2 腎臟替代及血液凈化治療

COVID-19患者合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的比例為5.1%[31]。缺氧、平均動(dòng)脈壓過(guò)低導(dǎo)致腎灌注不足，感染、藥物等因素可導(dǎo)致直接腎損害。需積極糾正各種因素，減輕腎功能損傷。

血液凈化治療：腎功能損傷嚴(yán)重或全身炎性反應(yīng)較重患者可考慮予以血液凈化治療。相關(guān)技術(shù)包含了腎臟替代治療、血液或血漿灌流、吸附、血漿置換等多種模式。重癥COVID-19患者進(jìn)行血液凈化治療的目的包括：①清除代謝產(chǎn)物，通過(guò)對(duì)流、吸附或血漿置換來(lái)清除炎性介質(zhì)，從而重塑免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)；②調(diào)控容量水平，有助于維持重癥患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；③糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂；④輔助控制高熱；⑤與ECMO聯(lián)合，發(fā)揮體外多器官支持的作用。

5.6.3 循環(huán)系統(tǒng)支持

COVID-19的臨床表現(xiàn)主要是呼吸道癥狀，但也極容易導(dǎo)致心臟相關(guān)合并癥。心臟損傷在COVID-19的住院患者中的發(fā)生率為19%，與較高的院內(nèi)病死率相關(guān)[32]。急性心臟損傷、休克和心律失常的發(fā)生率分別為7.2%、8.7%和16.7%，因此，患者需要進(jìn)入ICU的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[19]。患者合并心肌損傷時(shí)，進(jìn)行無(wú)創(chuàng)、有創(chuàng)呼吸機(jī)通氣的比率增加，并導(dǎo)致病死率升高[33]。

心臟損傷的病因?qū)W似乎是多因素的，包括病毒對(duì)心肌的直接損傷、缺氧、低血壓、多度的炎性反應(yīng)、ACE2受體下調(diào)、藥物毒性、內(nèi)源性兒茶酚胺腎上腺素能狀態(tài)改變等[32-33]。

對(duì)COVID-19患者的心肌標(biāo)志物水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并對(duì)不同水平下的心肌標(biāo)志物水平進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，為臨床干預(yù)提供依據(jù)。如有嚴(yán)重心肌受累，可考慮應(yīng)用靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合治療。對(duì)存在心肌損傷患者出院需進(jìn)行隨訪，需考慮因心肌損傷導(dǎo)致的心房或心室纖維化而繼發(fā)的心律失常[32]。

5.6.4 營(yíng)養(yǎng)支持治療

對(duì)有營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)患者，需要進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)及營(yíng)養(yǎng)治療。重癥患者的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸外營(yíng)養(yǎng)應(yīng)在3～7 d內(nèi)逐漸達(dá)到目標(biāo)喂養(yǎng)量[27]。國(guó)內(nèi)外主流指南[34]中推薦：根據(jù)疾病危重程度，推薦按照20～30 kcal·kg-1·d-1供給并盡快達(dá)到目標(biāo)能量。同時(shí)需強(qiáng)化蛋白質(zhì)供給，推薦按照1.5～2.0 g·kg-1·d-1(氮0.25～0.33 g·kg-1·d-1)供給，提高支鏈氨基酸供給，促進(jìn)蛋白的合成。當(dāng)?shù)鞍琢繑z入不足時(shí)，建議額外添加蛋白粉。營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)早期進(jìn)行，感染性疾病導(dǎo)致患者高代謝狀態(tài)，保證充足的能量及微量元素?cái)z入對(duì)危重患者營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)合成、能量供給至關(guān)重要。

5.6.5 抗凝治療

重型、危重型COVID-19患者都具有發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(venous thrombo embolism, VTE)的風(fēng)險(xiǎn)，如果沒(méi)有禁忌證，均應(yīng)進(jìn)行VTE的預(yù)防。對(duì)低出血風(fēng)險(xiǎn)患者，首選低分子肝素皮下注射進(jìn)行預(yù)防血栓，可應(yīng)用3 000 U或4 000 U(1次/d)；嚴(yán)重腎功能不全患者，可以使用普通肝素，一般情況下5 000 U，皮下注射，2次/d[27]。而對(duì)于存在抗凝禁忌證的患者，下肢驅(qū)動(dòng)按摩泵也有較好的預(yù)防效果，但進(jìn)行驅(qū)動(dòng)治療前首先應(yīng)除外下肢血栓，以防止驅(qū)動(dòng)治療導(dǎo)致血栓脫落。

6 小結(jié)及展望

新型冠狀病毒肺炎在全球范圍內(nèi)肆虐蔓延，嚴(yán)重威脅人類的健康及安全。對(duì)輕型及普通型患者主要是對(duì)癥支持治療，防止這類患者進(jìn)展為重型及危重型。危重型新冠肺炎患者的診療難度較大，同時(shí)也是降低病死率的關(guān)鍵。結(jié)合國(guó)內(nèi)外危重型新冠肺炎診治經(jīng)驗(yàn)，早期診斷，早期治療，控制好繼發(fā)感染的同時(shí)做好臟器功能支持至關(guān)重要，等待各臟器逐漸恢復(fù)功能。根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外的情況，下一步研究重點(diǎn)應(yīng)包括：SARS-CoV-2的生物學(xué)特性、變異演化、感染途徑的研究；SARS-CoV-2致病機(jī)制研究；COVID-19患者從輕癥轉(zhuǎn)為重癥、危重癥的危險(xiǎn)因素，患者死亡的危險(xiǎn)因素及相關(guān)預(yù)警模型的研究。隨著新的治療手段的出現(xiàn)及疫苗的研制，危重型新冠肺炎診治必然會(huì)迎來(lái)新的曙光。