卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液對(duì)重癥腦血管病合并神經(jīng)源性肺水腫治療效果初探

陸曉炯 陳 峰 王 英 馬建新 趙素民*

(1. 火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心呼吸內(nèi)科，北京 100088；2. 火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100088)

神經(jīng)源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)是指無原發(fā)心、肺、腎等疾病的情況下，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nerve system，CNS)損傷導(dǎo)致的急性肺水腫，又稱“中樞性肺水腫”或“腦源性肺水腫”[1-2]。NPE是重癥腦血管病常見的臨床綜合征，也是嚴(yán)重威脅患者生命的合并癥之一?；颊咄ǔＦ鸩〖斌E、病情進(jìn)展速度快，若治療不及時(shí)，短期內(nèi)可發(fā)展為膿毒癥及多器官功能障礙綜合征[3]。重癥腦血管病合并NPE的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前提出的可能機(jī)制包括血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說、肺毛細(xì)血管滲透性學(xué)說、炎性反應(yīng)學(xué)說、沖擊傷理論、血管內(nèi)血液凝固性增加后毛細(xì)血管通透性增加等[1-2,4-5]。目前，尚未有明確有效的藥物可以改善重癥腦血管病合并NPE的預(yù)后，降低患者的病死率?？ńj(luò)磺鈉作為一種毛細(xì)血管穩(wěn)定劑[6]，不僅可以降低肺血管通透性、改善低氧血癥[7-8]，還具有抑制過度炎性反應(yīng)的作用[9]。本研究擬將卡絡(luò)磺鈉用于重癥腦血管病合并NPE患者的治療，觀察對(duì)此類患者入住重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)情況、血流動(dòng)力學(xué)及炎性反應(yīng)指標(biāo)的影響，旨在為臨床治療重癥腦血管病合并NPE提供新的治療策略。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月至2019年12月期間火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科確診的40例重癥腦血管病合并NPE的患者為研究對(duì)象，采用數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各20例。治療組患者中男性11例，女性9例，年齡35～81歲，平均年齡(58.95±14.05)歲，格拉斯哥昏迷評(píng)分量表(Glasgow Coma Scale，GCS)評(píng)分3～10分，平均(6±3.06)分，包括腦出血11例，蛛網(wǎng)膜下腔出血6例，腦梗死3例。對(duì)照組患者中男性14例，女性6例，年齡47～81歲，平均年齡(63.35±12.03)歲，GCS 評(píng)分3～15分，平均(6.25±3.23)分，包括腦出血11例，蛛網(wǎng)膜下腔出血4例，腦梗死5例。本研究經(jīng)本中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批準(zhǔn)文號(hào):KY2016-034-02。所有患者均充分知情，簽署知情同意書并自愿參加該研究。

1)納入標(biāo)準(zhǔn)[10-11]：①經(jīng)頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查后確認(rèn)存在重癥腦血管病(顱內(nèi)壓升高)；②無原發(fā)心肺疾病；③突然發(fā)生的呼吸困難，呼吸頻率大于35次/min，出現(xiàn)以上特征及口唇紫紺、口鼻涌出大量粉紅色泡沫痰，兩肺急劇出現(xiàn)大量濕啰音，消退迅速；④胸片提示間質(zhì)性改變或肺紋理增粗，肺門蝴蝶狀或肺內(nèi)斑片狀陰影等指征；⑤動(dòng)脈血氧分壓<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，氧合指數(shù)<200。

2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①急慢性心力衰竭、心肌梗死、嚴(yán)重肝腎功能不全；②處于休克狀態(tài)或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；③有血液病病史；④過敏體質(zhì)。

1.2 研究方法

1.2.1 分組方法

將納入研究的患者按住院順序抽取號(hào)碼，采用隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1比例分為治療組和對(duì)照組。兩組患者入院時(shí)的年齡、性別、發(fā)病至接受治療的時(shí)間以及急性生理與慢性健康評(píng)分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE)Ⅱ等基線情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2.2 治療方法

兩組患者按照標(biāo)準(zhǔn)化治療流程[12-13]，給予有創(chuàng)機(jī)械通氣輔助呼吸、靜脈注射呋塞米減輕心臟負(fù)荷、靜脈注射抗生素預(yù)防感染、糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡紊亂狀態(tài)、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、纖維支氣管鏡肺泡灌洗、降低顱內(nèi)壓等基礎(chǔ)治療。治療組患者給予卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每8 h給予1次，連續(xù)治療3 d。

1.2.3 臨床療效

記錄兩組患者撤機(jī)時(shí)間、抗生素使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間及病死率、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)發(fā)生率等。

1.2.4 檢測(cè)指標(biāo)

分別于治療前、治療第2、4、8天時(shí)抽取患者外周靜脈血2 mL，檢測(cè)血液中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(neutrophil percent，NEUT%)。采用Seldinger法置入鎖骨下中心靜脈導(dǎo)管、股動(dòng)脈導(dǎo)管，溫度探頭與中心靜脈導(dǎo)管連接，將壓力傳感器與經(jīng)肺熱稀釋測(cè)定技術(shù)(pulse indicator continous cardiac output，PiCCO)機(jī)器連接。換能器壓力調(diào)零，參考點(diǎn)置于腋中線第4肋間心房水平。從中心靜脈導(dǎo)管注射8 ℃以下冰0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液15 mL，通過熱稀釋法測(cè)量血管外肺水指數(shù)(extravascular lung water index，EVLWI)[14]和肺血管通透性指數(shù)(pulmonary vascular permeability index，PVPI)[15]，連續(xù)測(cè)量3次取平均值。分別記錄治療前、治療第2、4、8天時(shí)EVLWI、PVPI水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療后臨床療效比較

治療組患者撤機(jī)時(shí)間、抗生素使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間均短于對(duì)照組，病死率和MODS發(fā)生率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 治療組、對(duì)照組臨床療效的比較

ItemControl groupTreatment groupt/χ2POffline period/d12.90±2.7910.05±3.65-2.775 0.0009Duration of antibiotics/d22.50±10.1514.95±5.46-2.930 0.006Duration of ICU stay/d17.95±8.2012.35±5.06-2.600 0.013Mortality/%3553.906 0.048Incidence of MODS /%4055.161 0.023ICU: intensive care unit; MODS: multiple organ dysfunction syndrome.

2.2 治療前、后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

兩組患者治療前、治療第2天EVLWI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第4、8天時(shí)，治療組患者EVLWI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前、治療第2、4天PVPI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第8天時(shí)，治療組患者PVPI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療前、治療第2、4、8天EVLWI及PVPI比較

ItemTimeControl group (n=20)Treatment group (n=20)FPEVLWI/(mL·kg-1)Pre-treatment10.90±0.85 10.85±0.8187.3650.0002 Days after11.60±0.75 11.30±1.174 Days after 10.90±1.17*9.15±0.818 Days after8.00±0.97*5.95±0.94PVPIPre-treatment2.62±0.37 2.68±0.3171.6320.0002 Days after2.72±0.19 2.70±0.274 Days after 1.99±0.09 1.89±0.188 Days after1.86±0.19* 1.70±0.18 *P<0.05 vs treatment group; EVLWI: extravascular lung water index; PVPI: pulmonary vascular permeability index.

2.3 治療前、后炎性反應(yīng)指標(biāo)比較

兩組患者治療前CRP、WBC、NEUT%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第2、4、8天時(shí)，治療組患者CRP、WBC、NEUT%低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前、治療第2、4、8天PCT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

3 討論

近年來，隨著腦血管病發(fā)病率逐漸上升，其繼發(fā)的多臟器損害越來越受重視。NPE在腦血管病患者，尤其是重癥患者中較為常見。重癥腦血管病合并NPE的特點(diǎn)是起病急，進(jìn)展快，持續(xù)時(shí)間短，病死率高[3]，因此需盡早診斷并治療，通過及時(shí)有效地降低肺水腫程度，緩解氧合障礙，改善預(yù)后。重癥腦血管病合并NPE的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前臨床上比較認(rèn)可的主要有循環(huán)動(dòng)力學(xué)學(xué)說、肺血管通透性學(xué)說、炎性反應(yīng)學(xué)說等[1-2,4-5]。重癥腦血管病易造成顱內(nèi)壓升高，引起下丘腦功能和交感神經(jīng)紊亂，合成并釋放大量兒茶酚胺，出現(xiàn)體循環(huán)阻力增加、血容量增多，使得高阻力的體循環(huán)轉(zhuǎn)向低阻力的肺循環(huán)，肺循環(huán)內(nèi)血容量增多，肺靜水壓升高，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管通透性升高，引發(fā)肺水腫[16-17]。支持肺血管通透性學(xué)說的研究者[11]認(rèn)為，NPE發(fā)生時(shí)，大量兒茶酚胺可直接損傷肺毛細(xì)血管床，使肺通氣/血流比例失調(diào)，引起氧合障礙，同時(shí)激活并釋放大量細(xì)胞因子，肺毛細(xì)血管通透性進(jìn)一步受損，從而出現(xiàn)肺部浸潤性水腫。支持炎性反應(yīng)學(xué)說的研究者[18]則認(rèn)為，重癥腦血管病后肺巨噬細(xì)胞被激活，釋放趨化因子，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集活化，中性粒細(xì)胞黏附在肺毛細(xì)血管內(nèi)皮表面，通過釋放氧自由基等代謝產(chǎn)物引起肺損傷；肺巨噬細(xì)胞被激活后，還釋放大量炎性反應(yīng)因子，直接參與損傷肺組織，從而引起肺水腫。

表3 兩組患者治療前、治療第2、4、8天CRP、PCT、WBC及NEUT%比較

ItemTimeControl group (n=20)Treatment group(n=20)FPCRP/(mg·L-1)Pre-treatment144.33±30.81137.96±48.6156.5080.0002 Days after147.13±33.82* 108.26±22.374 Days after 101.02±39.28* 57.75±14.418 Days after 42.62±14.15* 17.62±10.06 PCT/(ng·mL-1)Pre-treatment4.76±6.794.79±1.3511.4700.0002 Days after4.84±1.463.83±0.894 Days after 2.07±1.121.08±0.608 Days after0.96±1.100.15±0.16 WBC/(×109·L-1)Pre-treatment12.97±1.7612.94±2.9340.8360.0002 Days after14.00±3.34* 11.62±2.574 Days after 9.40±1.21* 7.94±1.078 Days after7.80±1.17* 5.96±0.85NEUT%Pre-treatment85.15±5.01 87.22±3.3055.8670.0002 Days after86.74±5.14*80.04±7.134 Days after 79.55±4.88*65.10±9.618 Days after72.43±2.87*59.78±8.08

*P<0.05vstreatment group；CRP： C-reactive protein；PCT： procalcitonin；WBC： white blood cell；NEUT%： neutrophil percent.

卡絡(luò)磺鈉是一種毛細(xì)血管穩(wěn)定劑，臨床上用于治療毛細(xì)血管脆性增加導(dǎo)致的出血。其藥理學(xué)作用包括[8,19]：①增強(qiáng)毛細(xì)血管彈性；②降低毛細(xì)血管通透性；③增進(jìn)毛細(xì)血管斷裂端的回縮；④穩(wěn)定毛細(xì)血管及周圍組織中的酸性黏多糖。研究[7]證實(shí)，卡絡(luò)磺鈉可以濃度依賴性的減少由緩激肽和凝血酶刺激產(chǎn)生的三磷酸肌醇，對(duì)血管內(nèi)皮屏障功能起到強(qiáng)力的穩(wěn)定作用，同時(shí)逆轉(zhuǎn)類胰蛋白酶、凝血酶和緩激肽造成的內(nèi)皮屏障失調(diào)，而不影響鈣離子載體增強(qiáng)的內(nèi)皮通透性?？ńj(luò)磺鈉還可以通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞磷脂酰肌醇水解，阻斷各種血管活性物質(zhì)引發(fā)的血管通透性增高[20]。在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，研究者[7-8]發(fā)現(xiàn)卡絡(luò)磺鈉可以降低肺血管通透性以及改善低氧血癥。最近一項(xiàng)研究[9]顯示，卡絡(luò)磺鈉尚有抑制過度炎性反應(yīng)的作用，主要表現(xiàn)為降低炎性介質(zhì)水平，減少炎性反應(yīng)因子產(chǎn)生和分泌，減輕組織腫脹。藥效試驗(yàn)[21]也提示卡絡(luò)磺鈉顯著減少血管炎性滲出。鑒于肺毛細(xì)血管通透性受損、過度炎性反應(yīng)是重癥腦血管病合并NPE發(fā)生發(fā)展的重要因素以及卡絡(luò)磺鈉降低毛細(xì)血管通透性、抑制過度炎性反應(yīng)的作用[22]，本研究擬納入重癥腦血管病合并NPE的患者，在接受規(guī)范治療的同時(shí)給予卡絡(luò)磺鈉治療，以探查卡絡(luò)磺鈉在重癥腦血管病合并NPE發(fā)生發(fā)展中的作用。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床療效明顯，肺水腫減輕；血流動(dòng)力學(xué)方面，EVLWI、PVPI減少；血清學(xué)炎性反應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)降低。由此可以推斷，卡絡(luò)磺鈉早期治療重癥腦血管病合并NPE可能是通過穩(wěn)定血管內(nèi)皮屏障，降低肺毛細(xì)血管通透性，使肺內(nèi)毛細(xì)血管滲漏下降，肺內(nèi)滲出有效減少；另一方面提示，卡絡(luò)磺鈉可以下調(diào)炎性反應(yīng)因子水平，減少白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞聚集，抑制過度炎性反應(yīng)，最終均表現(xiàn)為臨床癥狀得到改善，機(jī)械通氣、抗生素使用時(shí)間及入住ICU時(shí)間縮短，合并癥及病死率下降，既提高了臨床療效，也降低了重癥監(jiān)護(hù)費(fèi)用。

綜上所述，卡絡(luò)磺鈉應(yīng)用于重癥腦血管病合并NPE的患者效果顯著，可以明顯降低肺毛細(xì)血管通透性損害，抑制過度炎性反應(yīng)，緩解癥狀，提高臨床療效。未來在臨床中應(yīng)對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證推廣，以及在科研中探索卡絡(luò)磺鈉治療重癥腦血管病合并NPE的具體機(jī)制。