PD-1/PD-L1通路在三陰性乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)及治療中的意義

張鳳春 ，張碩淵，陳天恩，徐迎春

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院腫瘤科，蘇州 215021；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科，上海 200025；3. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科，上海 200127

乳腺癌是危害全球女性健康的常見(jiàn)惡性腫瘤，其中的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），即雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR） 及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均為陰性的乳腺癌亞型，占全部乳腺癌的15%～20%[1]。TNBC對(duì)內(nèi)分泌治療和抗HER-2靶向治療不敏感，缺乏有效的治療靶點(diǎn)，是乳腺癌中較為兇險(xiǎn)和預(yù)后較差的亞型，臨床上急需尋找更為有效的新型治療措施。

TNBC具有較多的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumorinfiltrating lymphocytes，TIL）[2]，高基因組具不穩(wěn)定性[3]和較高的突變率[4]，使其可以產(chǎn)生較多的新抗原而成為最具免疫原性的乳腺癌亞型。程序性死亡-1（programmed death-1，PD-1）受體是免疫球蛋白超家族Ⅰ型跨膜糖蛋白，由于其與細(xì)胞凋亡程序相關(guān)而被命名，多表達(dá)于激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK細(xì)胞）。PD-1及其配體程序性死亡配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、PD-L2通 過(guò) 負(fù) 性信號(hào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化、免疫耐受以及免疫介導(dǎo)的組織損傷[5]。PD-L1是B7家族的一員，為跨膜蛋白，廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞[6]。許多腫瘤細(xì)胞表面也表達(dá)PD-L1或在γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）誘導(dǎo)后高度表達(dá)PD-L1；當(dāng)其與受體PD-1結(jié)合時(shí)，導(dǎo)致腫瘤抗原特異性T細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控[7]。通過(guò)抗PD-1/PD-L1單克隆抗體（單抗）阻斷PD-1/PD-L1途徑可以達(dá)到抗腫瘤的效果，為進(jìn)行抗腫瘤免疫治療提供了可能[8]。目前PD-1/PD-L1相關(guān)的研究已經(jīng)成為腫瘤治療研究的熱點(diǎn)，在TNBC治療領(lǐng)域也初露鋒芒并廣泛開(kāi)展。PD-L2多表達(dá)于巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，也表達(dá)于腫瘤細(xì)胞。相對(duì)而言，PD-L2的功能研究尚不成熟。有研究[9]提示PD-L2在抗腫瘤免疫的誘導(dǎo)及效應(yīng)階段均可以促進(jìn)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞發(fā)揮作用。本文著重概述目前PD-1/PD-L1在TNBC預(yù)后預(yù)測(cè)和治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展，以期為基礎(chǔ)和臨床研究提供理論基礎(chǔ)。

1 PD-1/PD-L1在TNBC中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系

腫瘤組織PD-L1陽(yáng)性的惡性腫瘤患者預(yù)后較差。一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌的meta分析[10]提示腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性與不良臨床病理危險(xiǎn)因素（如分級(jí)為3、高增殖指數(shù)、激素受體陰性和TNBC）有關(guān)，且與無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）短密切相關(guān)；TIL的浸潤(rùn)程度與早期TNBC的DFS和OS相關(guān)，同時(shí)TIL PD-L1陽(yáng)性亞組具有更長(zhǎng)的DFS和OS；提示PD-L1具有一定的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，且不同組織細(xì)胞PD-L1的預(yù)測(cè)意義可能存在差異。現(xiàn)有文獻(xiàn)中關(guān)于在乳腺癌中如何用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)PD-1及PD-L1表達(dá)的表述各異，其對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)結(jié)果往往也不一致，推測(cè)可能由于不同研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)檢測(cè)的抗體種類(lèi)不同[11]，PD-L1陽(yáng)性閾值、靶細(xì)胞類(lèi)型（腫瘤細(xì)胞、腫瘤間質(zhì)細(xì)胞）、陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞組分（細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)）不同，及乳腺癌本身高度的異質(zhì)性所致[12]。

1.1 PD-1/PD-L1在TNBC中的表達(dá)

2014年，Gatalica等[13]的研究納入了116例乳腺癌患者（含53例TNBC），應(yīng)用B7同源物1（B7 homologue 1，B7-H1，又稱(chēng)PD-L1）抗體，以1%中等或強(qiáng)的細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)染色作為陽(yáng)性，結(jié)果提示TNBC中TIL的PD-1及腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)均明顯高于HER-2陽(yáng)性（n=5）、管腔B（n=25）和管腔A（n=33）亞型；相較其他3種乳腺癌亞型，TIL的PD-1及腫瘤細(xì)胞PD-L1共表達(dá)的比例亦以TNBC為最高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2017年，Dill等[14]采用組織芯片技術(shù)，以PD-L1細(xì)胞膜著色≥1%定義為陽(yáng)性，檢測(cè)了245例原發(fā)性乳腺癌（其中32%為T(mén)NBC）和40例轉(zhuǎn)移性乳腺癌（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移各20例），結(jié)果顯示PD-L1的表達(dá)在不同乳腺癌亞型及腫瘤內(nèi)存在異質(zhì)性，主要存在于組織學(xué)級(jí)別高、激素受體陰性的乳腺癌中。而Mittendorf等[15]以組織芯片的方法，選用PD-L1的5H1抗體檢測(cè)了105例TNBC中PD-L1的表達(dá)，以陽(yáng)性細(xì)胞＞5%作為界值，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性率為19%（20/105）。Dill等[14]的研究發(fā)現(xiàn)PD-L1彌漫性著色（＞50%）非常罕見(jiàn)，在全部乳腺癌中僅占2%，在TNBC中僅占5%；由此可見(jiàn)，PD-L1在腫瘤內(nèi)的表達(dá)存在明顯的異質(zhì)性，粗針穿刺活檢的PD-L1狀態(tài)評(píng)價(jià)可能存在誤判，提倡應(yīng)用手術(shù)組織標(biāo)本進(jìn)行PD-L1檢測(cè)。

實(shí)際上對(duì)于TNBC PD-L1檢測(cè)的爭(zhēng)議終于在IMpassion130研究[16]結(jié)果報(bào)道后塵埃落定。該研究對(duì)614例TNBC同時(shí)對(duì)PD-L1的SP142、22C3和SP263抗體進(jìn)行檢測(cè)；對(duì)于SP142和SP263抗體，將PD-L1陽(yáng)性定義為任何強(qiáng)度PD-L1染色的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（immune cell，IC）占腫瘤區(qū)域（腫瘤細(xì)胞、腫瘤內(nèi)和腫瘤周?chē)|(zhì)）面積的比例≥1%；對(duì)于22C3抗體，采用聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（combined positive score，CPS）對(duì)PD-L1的表達(dá)進(jìn)行判斷，即PD-L1染色的細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）數(shù)目相對(duì)于腫瘤細(xì)胞總數(shù)的百分比，將CPS≥1定義為22C3+。結(jié)果顯示：3種抗體檢測(cè)的PD-L1陽(yáng)性率分 別 為 46%（SP142）、81%（22C3） 和 75%（SP263）。一致性分析發(fā)現(xiàn)：SP142+/22C3-為1%，SP142+/22C3+為45%，SP142-/22C3+為 36%，SP142-/22C3-為 18%； 而SP142+/SP263-為 1%，SP142+/SP263+為 45%，SP142-/SP263+為 30%，SP142-/SP263-為 24%； 提 示 22C3和SP263檢測(cè)方法篩選出了較大的可能免疫治療獲益人群，而SP142檢測(cè)方法陽(yáng)性患者僅為上述2種檢測(cè)方法陽(yáng)性患者的一部分。探索性分析發(fā)現(xiàn)，SP142 IC陽(yáng)性亞組與臨床療效相關(guān)，因此，SP142 IC檢測(cè)方法已經(jīng)被批準(zhǔn)作為診斷性檢測(cè)，以甄別最有可能從阿替珠單抗和納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合治療中獲益的TNBC患者（22C3+/SP142+和SP263+/SP142+人群）[16]。

1.2 PD-1/PD-L1與TNBC的預(yù)后

關(guān)于PD-1及PD-L1與臨床病理特征關(guān)系的研究，Muenst等[17]的研究發(fā)現(xiàn)650例乳腺癌（TNBC 127例）中PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率為23.4%，其表達(dá)與年齡，腫瘤大小、分期、分級(jí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，雌激素受體（estrogen receptor，ER）缺失和增殖細(xì)胞核抗原Ki-67高表達(dá)相關(guān)。另有研究[18]亦支持PD-L1表達(dá)與高TIL水平及其他預(yù)后不良因素，如年輕、高組織學(xué)分級(jí)、ER陰性、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陰性、HER-2過(guò)表達(dá)、高增殖指數(shù)及侵襲性亞型（三陰性、基底細(xì)胞樣）等相關(guān)。

關(guān)于PD-1及PD-L1與預(yù)后關(guān)系報(bào)道不一。Monneur等[18]報(bào)道PD-L1表達(dá)是一個(gè)獨(dú)立的影響患者OS的不良因素，亞組分析提示在以TNBC為主的基底細(xì)胞型中這種影響更為顯著。一組來(lái)自870名中國(guó)乳腺癌患者（包含222例TNBC）的研究[19]數(shù)據(jù)亦支持PD-L1的高表達(dá)會(huì)對(duì)乳腺癌的預(yù)后產(chǎn)生不良的影響。另有研究[20]表明，新輔助化學(xué)治療（化療）后未達(dá)到病理學(xué)完全緩解的殘留腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)與局部晚期乳腺癌較差的預(yù)后有關(guān)，尤其是TNBC亞型。2017年有文獻(xiàn)[21]報(bào)道了PD-L1和TILs聯(lián)合分析在TNBC中的關(guān)系，證實(shí)在PD-L1陽(yáng)性患者中如果同時(shí)伴有TILs低浸潤(rùn)則具有更高的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。2018年Tomioka等[22]的研究獲得類(lèi)似結(jié)果，他們應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)了22例TNBC患者新輔助治療前后腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)；空心針穿刺活檢的標(biāo)本中，13例陽(yáng)性率低于10%，9例陽(yáng)性率高于10%；新輔助治療后的手術(shù)標(biāo)本中，19例陽(yáng)性率低于10%，3例陽(yáng)性率高于10%，提示新輔助治療下調(diào)了PD-L1表達(dá)。該研究[22]同時(shí)檢測(cè)了腫瘤微環(huán)境中TIL的分布，結(jié)果提示在TIL小于30%的亞組，新輔助治療前PD-L1高表達(dá)（高于10%）者預(yù)后不良，DFS和OS較PD-L1低表達(dá)者明顯下降。2017年的一篇納入8 583例各亞型乳腺癌患者的meta分析表明，PD-L1過(guò)表達(dá)與無(wú)轉(zhuǎn)移生存、DFS并無(wú)關(guān)系，但是與OS有顯著關(guān)聯(lián)，提示PD-L1過(guò)表達(dá)可能會(huì)增加病死率[23]，其機(jī)制可能為PD-L1的高表達(dá)可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的免疫逃逸[24]。

然而也有研究[25]發(fā)現(xiàn)，PD-L1對(duì)于TNBC的預(yù)后是一個(gè)積極的影響因素。2016年Bae等[26]的研究證實(shí)，PD-L1的表達(dá)有利于乳腺癌患者（TNBC 109例，占23.4%）的PFS和OS，但該因素不是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后影響因素。同年又有研究[27]表明，盡管PD-L1的表達(dá)與乳腺癌不良的臨床及病理特征相關(guān)，但是更有利于OS。另一項(xiàng)基于136例TNBC的研究[28]也提示間質(zhì)中PD-L1陽(yáng)性表達(dá)組與陰性表達(dá)組相比，DFS明顯延長(zhǎng)。此外，在包含238例TNBC的研究[12]中也發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)對(duì)于DFS是一個(gè)積極的影響因素，PD-L1陽(yáng)性組的DFS明顯延長(zhǎng)，但PD-L1表達(dá)與OS無(wú)關(guān)。一項(xiàng)納入45例乳腺癌患者（包含TNBC 15例）的研究[29]中，全部乳腺癌患者中78%存在TILs PD-L1陽(yáng)性，而只有21%存在腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性；在PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的腫瘤中，存在TILs浸潤(rùn)和存在外周血淋巴細(xì)胞活化的比例遠(yuǎn)高于PD-L1陰性表達(dá)組（89% vs 24%，100% vs 41%），說(shuō)明腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)可提示乳腺癌的免疫活化狀態(tài)，部分解釋了其作為一個(gè)預(yù)后良好因素的機(jī)制。PD-L1廣泛表達(dá)于TNBC細(xì)胞膜（64%）、細(xì)胞質(zhì)（80%）和間質(zhì)（93%）；細(xì)胞質(zhì)PD-L1高表達(dá)與低TNBC特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（HR=0.450，P=0.035），而間質(zhì)PD-L1高表達(dá)與低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（HR=0.305，P=0.004），細(xì)胞膜PD-L1表達(dá)與預(yù)后不相關(guān)[30]。乳腺癌原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶標(biāo)本具有不同的免疫原性[31]。TNBC原發(fā)病灶PD-L1陽(yáng)性率與轉(zhuǎn)移病灶比較可能存在一定差異。

綜上，PD-1/PD-L1對(duì)于TNBC預(yù)后的預(yù)測(cè)有著重要的作用，但TNBC本身具有較大的異質(zhì)性，該預(yù)測(cè)作用在不同亞型中可能存在差異?，F(xiàn)有的研究報(bào)道爭(zhēng)議頗多，且還有研究[32]依據(jù)免疫細(xì)胞活化或抑制相關(guān)的29個(gè)基因（如CD8A等）將TNBC劃分為免疫原性高、中、低不同亞組以預(yù)測(cè)免疫治療效果，但這些研究和分型還有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

2 PD-1/PD-L1在TNBC中的表達(dá)及其與療效的關(guān)系

對(duì)于TNBC患者，目前的主要治療方案還是以手術(shù)和化療為主。由于TNBC及其微環(huán)境中具有相對(duì)高的PD-L1水平，以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的臨床免疫治療已經(jīng)成為T(mén)NBC抗腫瘤治療的新趨勢(shì)[33]。Hartkopf等[34]在2016年的研究中證實(shí)，阻斷PD-L1的治療對(duì)于TNBC亞型有利于長(zhǎng)期疾病控制。目前，已有多個(gè)抗PD-1、PD-L1及細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 -4（cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）的單抗及其聯(lián)合治療進(jìn)入臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)在已有5個(gè)PD-1/PD-L1通路相關(guān)的臨床藥物，分別是抗PD-1的Pembrolizumab、Nivolumab和抗 PD-L1的Atezolizumab、Avelumab和 Durvalumab；涵蓋了新輔助治療、輔助治療和解救治療等層面，甚至應(yīng)用于一些特殊類(lèi)型少見(jiàn)群體，如腦轉(zhuǎn)移患者群等，從而使更多TNBC患者的臨床免疫治療獲益成為可能。

2.1 單藥治療

初期的臨床探索多集中于免疫單藥治療多線治療失敗以后的晚期TNBC。Pembrolizumab的Ⅰ b期多中心臨床試驗(yàn) KEYNOTE-12（NCT01848834）[35]為轉(zhuǎn)移性 TNBC的治療帶來(lái)了突破；TNBC作為研究中一個(gè)隊(duì)列，共計(jì)111例進(jìn)行了PD-L1表達(dá)篩查，58.6%的患者為PD-L1陽(yáng)性；最終32例入組，87.5%曾接受過(guò)新輔助化療或輔助治療，46.9%的患者接受了至少3線解救化療，25.0%的患者接受過(guò)至少5線治療，Pembrolizumab（劑量10 mg/kg，每2周1次）中位給藥劑量為5 mg/kg（1～36 劑），中位持續(xù)時(shí)間為59.5 d（1～530 d）；在27例可評(píng)估療效的患者中，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為18.5%（5/27），完全緩解率為3.7%（1/27），部分緩解率為14.8%（4/27），疾病控制率25.9%（7/27），疾病進(jìn)展率為74.1%（20/27），實(shí)現(xiàn)緩解的中位時(shí)間為17.9周（范圍7～32周）；常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕度的疲勞、惡心和關(guān)節(jié)肌肉疼痛，32例患者中有5例出現(xiàn)了3度毒性反應(yīng)，1例死于治療相關(guān)的彌漫性血管內(nèi)凝血。KEYNOTE-012為PD-L1陽(yáng)性復(fù)發(fā)難治的TNBC免疫治療進(jìn)行了初步探索，臨床獲益25.9%（7/27）[35]，不良反應(yīng)可耐受。此后開(kāi)展的Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-086[36]納入轉(zhuǎn)移性TNBC 170例，其中PD-L1陽(yáng)性占61.8%，接受3線及以上治療占43.5%，每3周靜脈注射Pembrolizumab 200 mg連續(xù)2年；結(jié)果提示：總體和PD-L1陽(yáng)性患者的ORR為5.3%、5.7% ，疾病控制率分別為7.6%、9.5%；PD-L1表達(dá)與否與Pembrolizumab療效無(wú)顯著相關(guān)性；無(wú)治療相關(guān)死亡，顯示其在TNBC免疫治療具有初步療效和可控的安全性。Pembrolizumab對(duì)比單藥化療用于二線及以上TNBC的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究（KEYNOTE-119）[37]結(jié)果顯示，與化療相比，Pembrolizumab并未顯著改善患者的OS，但PDL1 CPS≥20%的亞群（占18.5%）的OS明顯提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.58，95% CI為0.38～0.88）。

2015年美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)年會(huì)公布了Atezolizumab治療（15或20 mg/kg，每3周1次，持續(xù)1年）轉(zhuǎn)移性TNBC的多中心Ⅰ期臨床研究（NCT01375842）的進(jìn)展：截至2014年7月21日，入組27例，21例可評(píng)估療效，ORR 24%，3～5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為11%，其中1例為5度肺動(dòng)脈高壓[38]。該研究[38]中，PD-L1陽(yáng)性定義為IC占比≥5%。擴(kuò)大樣本量的研究[39]后續(xù)發(fā)布于2017年美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)年會(huì)，共計(jì)入組了115例TNBC，112例可評(píng)估療效，含一線治療19例、二線及以上治療93例；依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，共11例（10%）患者對(duì)治療有應(yīng)答，而在PD-L1陽(yáng)性亞組（IC評(píng)分2/3）中應(yīng)答率提高至13%（9/71）；對(duì)Atezolizumab治療有/無(wú)應(yīng)答者的OS存在差異，且對(duì)Atezolizumab治療有應(yīng)答者的中位緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)21個(gè)月；提示Atezolizumab治療對(duì)于一線及多線治療后的部分TNBC均可能產(chǎn)生持久的治療應(yīng)答，并且具有較好的安全性，為免疫治療在TNBC患者中的治療應(yīng)用提供了更多的證據(jù)。在2018年關(guān)于抗PD-L1單抗臨床Ⅰ期試驗(yàn)（NCT01772004）的報(bào)道[40]中，Avelumab在58例TNBC患者中的ORR僅為5.2%，但在9例PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的TNBC患者中，ORR可高達(dá)22.2% 。

以上臨床試驗(yàn)都提示在一定程度上抗PD-1/PD-L1單抗對(duì)于TNBC具有緩解作用。PD-L1高表達(dá)及TIL陽(yáng)性[41]可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有效的輔助篩選指標(biāo)。但抗PD-L1抗體在治療癌癥的過(guò)程中由于激活免疫系統(tǒng)所導(dǎo)致的自身免疫疾病[42-43]及其他不良反應(yīng)需引起重視。

2.2 聯(lián)合治療

在實(shí)驗(yàn)室研究和臨床應(yīng)用中，單一免疫檢查點(diǎn)抑制劑的ORR并不令人滿意。故先采用放射治療（放療）或化療誘導(dǎo)治療，或同步采用放療、化療和靶向治療等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死后新抗原釋放，以期改善患者的免疫治療反應(yīng)率。

TONIC研究[44]先采用放療或多柔比星、環(huán)磷酰胺、順鉑化療誘導(dǎo)治療，然后給予抗PD-1藥物Nivolumab治療（3 mg/kg，每2周1次），與未處理直接免疫治療組相比，多柔比星誘導(dǎo)組的ORR最佳（達(dá)35%），其次為順鉑組（達(dá)23%）；腫瘤組織中的CD8陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞比例越高，免疫治療的緩解率越高。Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療33例TNBC的Ⅰ b期臨床研究（NCT01633970）報(bào)道聯(lián)合治療總ORR 42%，一線治療、二線治療的ORR分別為54%、30%[45]，提示免疫治療早期應(yīng)用可得到更大獲益。一項(xiàng)來(lái)自41個(gè)國(guó)家的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（IMpassion130）[46]中，902名未接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者被1:1隨機(jī)分組，接受Atezolizumab或安慰劑聯(lián)用納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療，結(jié)果顯示：Atezolizumab聯(lián)合治療組（試驗(yàn)組）的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為7.2個(gè)月，安慰劑聯(lián)合治療組（對(duì)照組）為5.5個(gè)月，Atezolizumab聯(lián)合治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%；試驗(yàn)組和對(duì)照組的中位OS分別為21.3個(gè)月和17.6個(gè)月，試驗(yàn)組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%。在共計(jì)369名PD-L1陽(yáng)性（PD-L1 IC陽(yáng)性率≥1%）的患者中，試驗(yàn)組和對(duì)照組的中位PFS分別為7.5個(gè)月和5.0個(gè)月，試驗(yàn)組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%；2組中位OS分別為25.0個(gè)月和15.5個(gè)月，試驗(yàn)組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%。此外，試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。與標(biāo)準(zhǔn)治療單獨(dú)化療相比，該研究[46]首次證明了免疫療法和化療聯(lián)合能夠顯著延長(zhǎng)生存期。在新輔助治療的I-SPY 2臨床試驗(yàn)中，Pembrolizumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療顯著提高了TNBC患者的腫瘤反應(yīng)率，與接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者對(duì)比，Pembrolizumab聯(lián)合治療組的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）由20%提高到60%[47]。另一項(xiàng)多中心前瞻隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅱ期研究（NCT02685059）中，174例早期TNBC患者（其中117例參與窗口期）被1:1隨機(jī)分組，給予納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇＋表柔比星＋環(huán)磷酰胺標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前新輔助化療，每4周給予Durvalumab或安慰劑，結(jié)果顯示：Durvalumab組pCR為53.4%，安慰劑組為44.2%（OR=1.45，P=0.287）；對(duì)于參與窗口期患者，Durvalumab組與安慰劑組pCR分別為61.0%與41.4%（OR=2.22，P=0.048）；結(jié)果表明，蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)新輔助化療＋Durvalumab可以提高患者的pCR，尤其是化療開(kāi)始前單用Durvalumab治療的患者[48]。此外，在一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)（KEYNOTE-522，NCT03036488）[49]中，新輔助Pembrolizumab聯(lián)合化療組（KEYTRUDA方案，n=401）與新輔助化療組（化療-安慰劑方案，n=201）比較，pCR顯著增加（51.2% vs 64.8%，P=0.001）；在無(wú)事件生存率（event free survival，EFS）方面，中位隨訪時(shí)間15.5個(gè)月時(shí)，與化療-安慰劑方案相比，KEYTRUDA方案將新輔助期進(jìn)展和輔助期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低了37%（HR=0.63） 。旨在探索Pembrolizumab與化療藥物在新輔助治療中的療效和安全性的研究（Keynote 173與Keynote 522）仍在進(jìn)行中（NCT02622074）。

目前，免疫治療聯(lián)合放療（NCT02730130、NCT02303990）、聯(lián)合化療（NCT02499367）、聯(lián)合靶向HER-2治療（NCT03168880）、聯(lián)合其他免疫治療（NCT01928394、NCT02475213）、聯(lián)合MEK1/2抑制劑治療（TBCRC047）及聯(lián)合聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑靶向治療（DORA、MEDIOLA、 TOPACIO）的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中；免疫治療聯(lián)合放療（NCT02303366）、聯(lián)合靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療（NCT00733408）、聯(lián)合其他免疫治療（NCT02381314）的臨床試驗(yàn)已結(jié)束，結(jié)果待后續(xù)公布。靶向調(diào)節(jié)T細(xì)胞的新型免疫治療藥物的臨床研究也正在進(jìn)行中，如：抗PD-L1+激動(dòng)劑4-1BB（CD137）或激動(dòng)劑OX40治療TNBC 的Ⅰ b/Ⅱ期臨床研究（NCT02554812）、CA-170 [抗PD-L1/PD-L2、抗T細(xì)胞活化的V結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白抑制劑（V-domain Ig suppressor of T cell activation，VISTA） ] 治療TNBC的Ⅰ期臨床研究（NCT02812875）以及抗-LAG-3+紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱb期臨床研究（NCT02614833）。

3 總結(jié)

綜上所述，PD-1/PD-L1作為腫瘤研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，因?yàn)槠湓谀[瘤細(xì)胞表面的高度表達(dá)和對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控，使得其成為一種治療癌癥的新的突破點(diǎn)。其既可以作為藥物靶點(diǎn)，也可以作為一項(xiàng)可能的預(yù)后指標(biāo)應(yīng)用于TNBC。雖然目前對(duì)于PD-1/PD-L1 在TNBC等癌癥中的研究和臨床應(yīng)用越來(lái)越多，但是不可否認(rèn)其中存在一些待解決的問(wèn)題。首先，免疫相關(guān)的不良反應(yīng)可累計(jì)多個(gè)系統(tǒng)，主要為皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌以及呼吸系統(tǒng)，其中以皮膚出現(xiàn)不良反應(yīng)最為常見(jiàn)。在臨床應(yīng)用時(shí)，要嚴(yán)格控制劑量并及時(shí)監(jiān)測(cè)患者的治療情況，如有必要給予糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑來(lái)防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。其次，不同腫瘤患者對(duì)于抗PD-L1 單抗治療的反應(yīng)不同，預(yù)后效果和PD-L1 在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)沒(méi)有絕對(duì)關(guān)系，尚沒(méi)有一個(gè)有效的指標(biāo)去監(jiān)測(cè)患者治療反應(yīng)，今后的臨床研究將更為關(guān)注療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的探索。最后，抗PDL1 抗體治療TNBC還處在一個(gè)起步階段，多為Ⅰ/Ⅱ期探索性研究，主要集中于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移晚期患者，最有效的劑量和是否需要聯(lián)合其他化療藥物，對(duì)于新輔助及輔助階段應(yīng)用的可行性等都需要更多的研究和臨床實(shí)驗(yàn)才能證實(shí)。