單核-巨噬細(xì)胞在抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎中作用的研究進(jìn)展

安曉寧，陳永熙

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科,上海 200025

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）是一類(lèi)累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，以小血管壁的炎癥及纖維素樣壞死為主要病理特征。在AAV患者中，ANCA致病靶抗原主要為髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）和蛋白酶3（proteinase 3，PR3），在中性粒細(xì)胞初級(jí)顆粒和單核細(xì)胞過(guò)氧化物酶陽(yáng)性的顆粒中均有表達(dá)。除此之外，彈性蛋白酶、乳鐵蛋白、陽(yáng)離子蛋白及人溶酶體相關(guān)膜蛋白2與ANCA也存在反應(yīng)性[1]。AAV包括肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）[2]。

AAV非罕見(jiàn)病，其發(fā)病與遺傳、感染、藥物等多種因素有關(guān)。全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示AAV與遺傳因素有關(guān)[3-4]，如PR3-ANCA血管炎發(fā)病主要與HLA-DP、PRTN3及SERPINA1等基因相關(guān)，而MPO-ANCA血管炎則與HLADQ多態(tài)性相關(guān)。此外，感染誘發(fā)的自身抗原互補(bǔ)肽和分子模擬[5-6]可在炎癥狀態(tài)下誘導(dǎo)ANCA產(chǎn)生。AAV在病變?cè)缙诓坏湫停粑吹玫郊皶r(shí)診治，預(yù)后差且死亡率高。研究數(shù)據(jù)表明，AAV患者的5年存活率為75%左右[7-12]。傳統(tǒng)理論認(rèn)為AAV發(fā)病與中性粒細(xì)胞密切相關(guān)，研究[13-14]還表明單核 - 巨噬細(xì)胞在AAV的發(fā)病過(guò)程中也發(fā)揮了重要作用。本文主要圍繞單核 - 巨噬細(xì)胞在AAV發(fā)病中作用及可能機(jī)制進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)本病提供基礎(chǔ)。

1 單核 - 巨噬細(xì)胞概述

1.1 單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞分類(lèi)及特點(diǎn)

單核細(xì)胞發(fā)育自骨髓，在集落刺激因子作用下，進(jìn)入外周血液循環(huán)，發(fā)育為成熟單核細(xì)胞。根據(jù)表面標(biāo)志及其表達(dá)量的不同，發(fā)育結(jié)果亦有差異，在人體內(nèi)根據(jù)表面分化抗原CD14和CD16分子表達(dá)強(qiáng)度的不同分為3類(lèi)：經(jīng)典型（CD14hiCD16neg/low）、中間型（CD14hiCD16hi）及非經(jīng)典型（CD14lowCD16hi）；而在小鼠體內(nèi)，單核細(xì)胞的標(biāo)志性分子為L(zhǎng)Y6C，LY6C高表達(dá)和LY6C低表達(dá)的單核細(xì)胞分別對(duì)應(yīng)人單核細(xì)胞中的經(jīng)典型和中間型[15]。人單核細(xì)胞中經(jīng)典型占多數(shù)，在促炎反應(yīng)和抗菌作用中起重要作用；中間型具有促炎作用，而非經(jīng)典型具有血管巡視和抗病毒的功能。單核細(xì)胞在生理或病理?xiàng)l件下可分化為樹(shù)突細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，其中經(jīng)典型單核細(xì)胞是樹(shù)突細(xì)胞的主要來(lái)源，但所有的亞型都能分化為巨噬細(xì)胞[16]。

巨噬細(xì)胞是固有免疫的重要成分，屬于髓系免疫細(xì)胞，位于全身各組織。根據(jù)激活方式，分為經(jīng)典激活巨噬細(xì)胞（classic macrophage，M1巨噬細(xì)胞）和替代激活巨噬細(xì)胞（alternative macrophage，M2巨噬細(xì)胞）。M1巨噬細(xì)胞促進(jìn)組織損傷，M2巨噬細(xì)胞則可促進(jìn)組織修復(fù)。在刺激因子作用下，M2巨噬細(xì)胞又可分為M2a、M2b、M2c巨噬細(xì)胞3種亞型。巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大的吞噬功能，可吞噬內(nèi)源或外源性致病物質(zhì)，加工提呈抗原，同時(shí)分泌多種酶、細(xì)胞因子等，廣泛參與抗感染、抗腫瘤、組織修復(fù)及免疫調(diào)節(jié)等。

1.2 單核細(xì)胞分化與巨噬細(xì)胞極化

CD14+及LY6C+單核細(xì)胞具有遷移能力。機(jī)體處于穩(wěn)態(tài)環(huán)境時(shí)，單核細(xì)胞可不分化為巨噬或樹(shù)突細(xì)胞而遷移到淋巴或非淋巴器官，同時(shí)轉(zhuǎn)錄模式發(fā)生改變。發(fā)生炎癥或損傷時(shí)，單核細(xì)胞遷移活動(dòng)顯著增強(qiáng)，獲得合成分泌炎癥介質(zhì)的能力，轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，稱為炎癥巨噬細(xì)胞。此外，多數(shù)組織在正常條件下同樣存在巨噬細(xì)胞群體，在特定組織內(nèi)具有特定名字，如庫(kù)普弗細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等。早期認(rèn)為，這些組織特異性巨噬細(xì)胞由骨髓源性單核細(xì)胞發(fā)育而來(lái)；近來(lái)研究[17]表明，這些細(xì)胞起源于胚胎形成期，出生后主要通過(guò)自我更新維持細(xì)胞數(shù)量，其產(chǎn)生和維持與持續(xù)造血無(wú)關(guān)。

巨噬細(xì)胞極化是指巨噬細(xì)胞在特定空間和時(shí)間點(diǎn)被激活，表現(xiàn)不同表型及功能，不同微環(huán)境可極化為不同表型和功能的巨噬細(xì)胞[18-20]。M1細(xì)胞可被干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）或脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等細(xì)胞因子激活，釋放多種致炎因子，如TNF-α、白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、IL-12、 精 氨 酸 酶 -1（arginase-1，Arg-1）等。Arg-1代謝可產(chǎn)生高水平的誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）。M2細(xì)胞可由IL-1β、IL-13等因子刺激后產(chǎn)生，表達(dá)IL-1、IL-10、Arg-1、CD206、CD68、CD86、CD163、甘露糖受體等。根據(jù)刺激因子的不同，M2型細(xì)胞進(jìn)一步分為多種亞型，包括IL-4或IL-13誘導(dǎo)的M2a，免疫復(fù)合物及部分Toll樣受體（Toll like receptor，TLR）配體誘導(dǎo)的M2b，IL-10、糖皮質(zhì)激素或開(kāi)環(huán)甾體類(lèi)激素誘導(dǎo)的M2c。

2 單核 - 巨噬細(xì)胞與AAV研究進(jìn)展

2.1 單核細(xì)胞與AAV

2.1.1 單核細(xì)胞表達(dá)ANCA抗原 ANCA抗原不僅表達(dá)在中性粒細(xì)胞胞漿，也表達(dá)在單核細(xì)胞過(guò)氧化物酶陽(yáng)性的溶酶體中[1]；炎癥時(shí)單核細(xì)胞抗原表達(dá)增加。體外研究[21]表明，用TNF-α刺激單核細(xì)胞，其表達(dá)MPO及PR3增加；用MPO-ANCA孵育單核細(xì)胞，裂解細(xì)胞后上清液中游離MPO減少，同時(shí)伴隨膜表面MPO表達(dá)升高[22]，說(shuō)明在ANCA作用下胞漿內(nèi)MPO向膜上轉(zhuǎn)移。在3種單核細(xì)胞亞型中，中間型單核細(xì)胞較其他兩型數(shù)量顯著增加，MPO和PR3優(yōu)先在中間型單核細(xì)胞中表達(dá)，表明中間型單核細(xì)胞在疾病進(jìn)展中可能發(fā)揮了較為重要的作用[23]。

2.1.2 單核細(xì)胞參與AAV組織損傷及炎癥反應(yīng) 在體內(nèi)，AAV患者單核細(xì)胞黏附分子表達(dá)增加[24]；在體外，ANCA可刺激單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、IL-8、活性氧（reactive oxygen species，ROS）及其他促炎因子的產(chǎn)生增加[21,25-26]。MPO-ANCA使單核細(xì)胞在LPS刺激下產(chǎn)生的IL-10水平下降[22]；由于IL-10抗炎作用明確，提示ANCA可能通過(guò)減少抗炎IL-10分泌來(lái)促進(jìn)炎癥進(jìn)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[27]的結(jié)果也支持單核細(xì)胞參與AAV進(jìn)程的觀點(diǎn)，單核細(xì)胞耗竭及MPOANCA被動(dòng)轉(zhuǎn)移模型表明，單核細(xì)胞耗竭可顯著減少腎臟腎小球壞死和新月體形成，并減少單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞在腎臟組織中的浸潤(rùn)。

2.1.3 ANCA刺激單核細(xì)胞效應(yīng) 在ANCA刺激單核細(xì)胞釋放IL-8的研究中，與完整的PR3-ANCA相比，F(xiàn)ab及F（ab'）2不能誘導(dǎo)IL-8釋放[25]，提示Fc段在PR3-ANCA激活單核細(xì)胞釋放IL-8中的重要性，這一結(jié)果與單核細(xì)胞Fcγ受體交聯(lián)可誘導(dǎo)IL-8釋放的研究結(jié)果一致[25,28]。在ANCA誘導(dǎo)單核細(xì)胞形成ROS的研究中，ANCA的F（ab'）2段誘導(dǎo)單核細(xì)胞形成ROS的能力與完整ANCA相比無(wú)明顯差異，而用Fcγ受體抗體預(yù)處理單核細(xì)胞后，ROS的形成下降[21]，表明Fcγ交聯(lián)在細(xì)胞激活中的重要性。然而，以上研究表明，F(xiàn)（ab'）2在單核細(xì)胞激活中的作用存在爭(zhēng)議。在AAV與TLR的研究中，AAV患者的單核細(xì)胞表達(dá)TLR2和TLR4的水平升高，而ANCA體外刺激正常單核細(xì)胞未見(jiàn)TLR表達(dá)的明顯變化[29]。由于TLR信號(hào)通路在感染中發(fā)揮重要作用，提示AAV中單核細(xì)胞的激活可能與體內(nèi)炎癥有關(guān)，并通過(guò)TLR通路導(dǎo)致進(jìn)一步損傷。

2.2 巨噬細(xì)胞與AAV

腎臟是AAV常見(jiàn)受累器官之一，在腎活檢標(biāo)本中可發(fā)現(xiàn)大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[30]，且巨噬細(xì)胞主要浸潤(rùn)在腎小球中。這些結(jié)果表明巨噬細(xì)胞可能在腎損害中發(fā)揮重要作用。此外，炎癥腎組織中可檢測(cè)到巨噬細(xì)胞增殖標(biāo)志物，說(shuō)明除炎癥募集之外，細(xì)胞增殖也是造成局部巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的原因之一，炎癥部位巨噬細(xì)胞增殖可能是損傷加重的重要機(jī)制[31]。

2.2.1 巨噬細(xì)胞釋放MPO參與AAV組織損傷 單核細(xì)胞對(duì)ANCA有反應(yīng)性，但巨噬細(xì)胞經(jīng)ANCA作用無(wú)反應(yīng)性。正常人外周血單核細(xì)胞有明確的抗MPO-ANCA和抗PR3-ANCA胞漿染色。而體外培養(yǎng)的單核細(xì)胞在分化為巨噬細(xì)胞時(shí)逐漸失去了與抗MPO-ANCA和抗PR3-ANCA的反應(yīng)性[32]。肺泡巨噬細(xì)胞和腹腔巨噬細(xì)胞為成熟的組織巨噬細(xì)胞，二者均不與MPO-ANCA或PR3-ANCA反應(yīng)。這些結(jié)果表明，ANCA只能與單核細(xì)胞直接相互作用，不能與成熟的巨噬細(xì)胞直接作用?？赡茉贏AV早期，ANCA激活了單核細(xì)胞及早期巨噬細(xì)胞誘發(fā)炎癥。

另一項(xiàng)關(guān)于MPO參與ANCA相關(guān)腎小球腎炎的研究顯示腎組織中部分巨噬細(xì)胞表達(dá)釋放MPO，通過(guò)CD68與染色質(zhì)成分共定位證實(shí)了中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶陰性的胞外陷阱樣結(jié)構(gòu)為巨噬細(xì)胞來(lái)源，即巨噬細(xì)胞參與形成巨噬細(xì)胞胞外陷阱（macrophage extracellulartrap like structures，METs）[33]。MPO具有生物活性，對(duì)周?chē)M織可產(chǎn)生氧化損傷[34]，在ANCA被動(dòng)誘導(dǎo)腎小球損傷的動(dòng)物模型中，MPO敲除小鼠由于缺乏與ANCA相互作用的自身靶抗原，腎小球損傷明顯減輕[35]。以上研究表明，由單核細(xì)胞分化而來(lái)的巨噬細(xì)胞仍可表達(dá)釋放具有活性的MPO，但此時(shí)的MPO不再與ANCA反應(yīng)，而是在胞外直接造成損害或通過(guò)形成METs參與損傷。

2.2.2 巨噬細(xì)胞極化與AAV 在AAV炎癥微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞可極化為多種表型和功能不同的亞型，在AAV進(jìn)展中發(fā)揮不同作用。巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulatory factor，M-CSF）是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞生存分化的關(guān)鍵因子，研究[36]顯示，抗MPO-ANCA通過(guò)增加M-CSF表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞存活和向巨噬細(xì)胞分化，且CD206表達(dá)增加，表明巨噬細(xì)胞具有M2表型。新月體腎炎活動(dòng)期，發(fā)現(xiàn)大量CD163+細(xì)胞，且CD163+細(xì)胞與新月體百分率、腎小球?yàn)V過(guò)率、蛋白尿密切相關(guān)[37]，提示M2巨噬細(xì)胞參與腎功能不全、新月體腎小球腎炎的發(fā)生。AAV患者血清可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2c極化[38]，已知M2c細(xì)胞能有效吞噬凋亡細(xì)胞，因此AAV中M2c表達(dá)增高可能與組織在疾病中損傷修復(fù)有密切關(guān)系。2.2.3 生物標(biāo)志物與AAV 巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（migration inhibitory factor，MIF）是巨噬細(xì)胞釋放的一種炎癥介質(zhì)。MIF在一些自身免疫性疾病中的作用已經(jīng)得到證實(shí)，循環(huán)中MIF水平與AAV活動(dòng)密切相關(guān)。MIF在體內(nèi)具有趨化作用，特別是促進(jìn)中性粒細(xì)胞向炎癥部位遷移。研究[39]證實(shí)MIF通過(guò)增加ANCA抗原易位來(lái)激活中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致呼吸爆發(fā)和脫顆粒，提示MIF阻斷是控制ANCA激活中性粒細(xì)胞所致炎癥損傷的潛在治療靶點(diǎn)。

單核 - 巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)腎小球和間質(zhì)在腎血管炎發(fā)病中具有作用，細(xì)胞浸潤(rùn)強(qiáng)度與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。趨化因子特別是MCP-1，對(duì)單核 - 巨噬細(xì)胞有較強(qiáng)的體內(nèi)外趨化作用[40]。MCP-1在血管炎患者腎活檢中表達(dá)增加。在AAV中，活動(dòng)性腎炎患者尿MCP-1水平顯著高于無(wú)腎損害者，治療后尿MCP-1水平明顯下降，且尿MCP-1與腎小球巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)之間存在顯著相關(guān)性[41]。此外，MCP-1還被證明是鑒別AAV活動(dòng)性腎損害和緩解期較好的尿標(biāo)志物之一[42]。

CD163是單核 - 巨噬細(xì)胞譜系高度特異的標(biāo)志物，尿可溶性CD163（usCD163）水平升高與腎巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)密切相關(guān)。研究[43]表明在小血管炎中，活動(dòng)性腎小球腎炎患者usCD163水平明顯升高；但在活動(dòng)期腎血管炎患者中，仍有部分患者表現(xiàn)為陰性。將usCD163和尿單核細(xì)胞趨化蛋白 -1（urinary monocyte chemoattractant protein-1，uMCP-1）及蛋白尿結(jié)合在一起有助于診斷AAV隱匿性腎臟病變，提高診斷準(zhǔn)確性[44]。另有研究[45]認(rèn)為，尿中CD4+效應(yīng)記憶T細(xì)胞增多反映了活動(dòng)性腎血管炎疾病，故T細(xì)胞活化標(biāo)志物被認(rèn)為是潛在的疾病活動(dòng)標(biāo)志物，如CD25，可將其與CD163進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)。結(jié)果表明，尿可溶性CD25（usCD25）和血可溶性CD25（ssCD25）在AAV患者活動(dòng)性腎血管炎的檢測(cè)中起到了補(bǔ)充usCD163的作用，兩者水平的升高反映了AAV患者腎血管炎的早期發(fā)展，對(duì)早期診斷活動(dòng)性腎血管炎具有重要的臨床意義。

3 單核 - 巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)的AAV的治療進(jìn)展

隨著單核 - 巨噬細(xì)胞參與AAV發(fā)展的證據(jù)增多，近年來(lái)針對(duì)單核 - 巨噬細(xì)胞及其衍生因子的治療方法成為了研究熱點(diǎn)。

單核細(xì)胞在AAV緩解期存在持續(xù)活化，阻斷其持續(xù)活化的治療對(duì)維持期AAV患者的緩解有益。CD14為單核細(xì)胞重要的標(biāo)志分子，鈣衛(wèi)蛋白（calprotectin）可由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在AAV患者中其水平升高可導(dǎo)致腎功能惡化、ANCA表達(dá)增加[46]。研究發(fā)現(xiàn)兩者參與了感染和自身免疫之間免疫應(yīng)答的相互干擾，可能在AAV的炎癥放大過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。在AAV緩解期，2種分子都處于上調(diào)狀態(tài)[47-48]，抗CD14單克隆抗體可作為減輕炎癥方法[49]，在AAV中的作用有待進(jìn)一步研究。研究[50]發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性AAV患者血清鈣衛(wèi)蛋白升高，緩解期下降但未達(dá)到正常水平時(shí)提示存在亞臨床炎癥。在AAV常規(guī)治療方法中，監(jiān)測(cè)血清鈣衛(wèi)蛋白變化有助于預(yù)測(cè)AAV的緩解后復(fù)發(fā)[51]。使用利妥昔單抗治療的AAV患者，若治療早期未能控制鈣衛(wèi)蛋白使其下降則復(fù)發(fā)率明顯升高；對(duì)PR3-ANCA患者的分析表明，治療期間未復(fù)發(fā)的患者血清鈣衛(wèi)蛋白水平在免疫抑制治療早期顯著降低。由于利妥昔單抗越來(lái)越多地用于PR3-ANCA陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)時(shí)的緩解誘導(dǎo)，鈣衛(wèi)蛋白水平可能有助于確定需要強(qiáng)化或長(zhǎng)期治療的患者。

除單核細(xì)胞外，針對(duì)其衍生細(xì)胞因子的治療是另一種有效方法。在AAV患者血清及活動(dòng)部位中單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6表達(dá)升高，而研究發(fā)現(xiàn)IL-6受體的單克隆抗體對(duì)伴有過(guò)敏或難治性患者有效[52]。IL-1和TNF-α均參與AAV病理過(guò)程。ANCA相關(guān)腎小球腎炎活檢中活化的單核-巨噬細(xì)胞TNF-α和IL-1染色陽(yáng)性[53]，2種細(xì)胞因子均能介導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性新月體性腎炎腎小球損傷?？捎肐L-1受體拮抗劑或TNF-α阻斷劑來(lái)治療疾病[54]。在吞噬細(xì)胞NADPH氧化酶（phagocyte NADPH oxidase，Phox）缺乏小鼠的實(shí)驗(yàn)中，IL-1受體阻斷劑Anakinra顯著降低了ANCA誘導(dǎo)的壞死性新月體性腎小球腎炎的病理?yè)p傷及炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)[55]。在ANCA作用下，敲除Phox可促進(jìn)單核細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥因子釋放，并加重病變。因此，這項(xiàng)研究提示我們IL-1受體阻斷劑對(duì)活動(dòng)性AAV可能是潛在的治療手段。關(guān)于TNF-α阻斷劑在AAV及腎小球腎炎中的作用存在一些爭(zhēng)議。在韋格納肉芽腫依那西普試驗(yàn)（Wegener's granulomatosis etanercept trial，WGET）中，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，聯(lián)合依那西普治療沒(méi)有任何獲益[56]。此外，自TNF阻斷劑引入以來(lái)，陸續(xù)有藥物性血管炎報(bào)道出現(xiàn)。由于這些原因，有學(xué)者認(rèn)為抗TNF-α治療AAV并不是值得推廣的方法[57]。然而，應(yīng)考慮到每種療法都有其局限性，特別在WGET研究中，在中重度患者中使用依那西普療效不佳可能是由于這部分患者對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)好，故抗TNF-α療效不明顯。因此，抗TNF-α治療仍有可能在AAV的治療中發(fā)揮作用，可能對(duì)難治性AAV，或者在誘導(dǎo)期作為一種類(lèi)固醇保護(hù)劑使用[58]。

4 展望

單核 - 巨噬細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，單核細(xì)胞內(nèi)含有ANCA靶抗原，通過(guò)與ANCA相互反應(yīng)，參與AAV的發(fā)生和發(fā)展。在炎癥因子作用下，單核細(xì)胞表面PR3及MPO的表達(dá)增加，但是否直接導(dǎo)致循環(huán)中ANCA的增加，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。巨噬細(xì)胞在成熟過(guò)程中失去與ANCA直接反應(yīng)的能力，通過(guò)與炎癥微環(huán)境相互作用，極化為不同亞型，其中M2型巨噬細(xì)胞在AAV以及ANCA相關(guān)腎損害中發(fā)揮優(yōu)勢(shì)作用。此外，與單核 - 巨噬細(xì)胞相關(guān)的一些分子參與了AAV的發(fā)展，有望成為診斷指標(biāo)或治療靶點(diǎn)。