中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥的研究現(xiàn)狀探討

董靜凝，龍鳳

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州730000

乳腺癌是常見的婦科疾病，屬于惡性腫瘤，嚴(yán)重影響到患者生命安全與身心健康。目前，臨床尚未有徹底治愈乳腺癌的方式與手段，主要以手術(shù)、放化療、靶向治療為主，但隨著病情的發(fā)展與治療周期的增長，患者機(jī)體不僅會對所用藥物產(chǎn)生耐藥反應(yīng)，還會對相同結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制的藥物產(chǎn)生耐藥反應(yīng)，嚴(yán)重影響到患者的后續(xù)治療效果，成為了治療乳腺癌的主要障礙之一。隨著我國醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中藥在逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥方面效果顯著，中醫(yī)理論認(rèn)為，引發(fā)乳腺癌的主要因素在于患者氣血不足、存在腑臟虧損，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)熱毒、瘀血、氣郁、痰濁，需要使用活血化瘀類藥物、扶正類藥物以及清熱解毒類藥物對患者采取對癥治療，因此，中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥中多以中藥單體以及提取物為主，而中藥復(fù)方則是基于中醫(yī)辨證治療根據(jù)配伍關(guān)系所形成的“有制之師”，按目前尚不能有效分析及檢測其中的化學(xué)成分，因此臨床應(yīng)用較少，基于此，該文就中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了論述。

1 中藥單體與提取物

1.1 清熱解毒類藥物

1.1.1 黃芩 黃芩，別名山茶根、土金茶根，多產(chǎn)于黑龍江、遼寧、內(nèi)蒙古等地，我國北方多數(shù)省區(qū)皆具備種植提條件，屬于唇形科草本植物。黃芩根可入藥，具有味苦、性寒的特征，可清熱解毒、瀉實(shí)火，除濕熱。黃芩根含多種黃酮類化合物，其中漢黃芩素（wogonin）及木蝴蝶素A（oroxylin,oroxylin A）在中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥中的作用效果顯著。

李甜等[1]研究表明，漢黃芩素可將乳腺癌阿霉素耐藥細(xì)胞株MCF-7/DOX所產(chǎn)生的耐藥性實(shí)現(xiàn)有效的逆轉(zhuǎn)，其中作用機(jī)理在于漢黃芩素具備抑制MCF-7/DOX細(xì)胞與核轉(zhuǎn)錄因子-2信號(Nrf2)通路的作用。

木蝴蝶素同樣具備逆轉(zhuǎn)MCF-7/DOX細(xì)胞耐藥性的作用，呂夢玉等[2]研究表明其作用倍數(shù)遠(yuǎn)高于漢黃芩素，達(dá)到4.68倍，其作用方式與漢黃芩素不同，木蝴蝶素能夠通過Chk2/P53/NF-κB信號通路對細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)，不僅能將細(xì)胞阻滯于G2/M期，還能有效抑制P-gp的表達(dá)。

1.1.2 苦參 苦參，味苦，性寒，具有清熱燥濕，殺蟲，利尿的功效，為豆科植物苦參的干燥根，多生于沙地或向陽山坡草叢中及溪溝邊，可用于熱痢、陰腫陰癢、濕疹、濕瘡等病癥，脾胃虛寒者忌用，不宜與藜蘆同用。芩根可入藥，具有味苦、性寒的特征，可清熱解毒、瀉實(shí)火，除濕熱?？鄥⒉粌H富含多種黃酮類化合物，還具有生物堿類活性成分，其中四環(huán)喹嗪啶生物堿——苦參堿(matrine，MAT)在中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥中的作用效果顯著。

苦參堿具備逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR細(xì)胞耐藥性的作用，其中作用機(jī)理在于苦參堿不僅具備抑制P-gp與MRP1等耐藥蛋白表達(dá)的作用，此外，張祥建等[3]研究論證苦參堿還能夠促進(jìn)PTEN抑癌基因表達(dá)的增加，是使AKT的磷酸化水平有效降低。

1.1.3 小升麻 小升麻，味甘、苦，性寒，具有清熱解毒，疏風(fēng)透疹，活血止痛，降血壓的功效，為毛茛科植物金龜草的根莖，主要生長于山西、陜西、廣東、四川等地區(qū)，中醫(yī)多用于治療咽痛，癤腫，斑疹不透等癥狀。

楊丹[4]研究表明，金龜草二醇具備抑制逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞耐藥性的作用，可降低細(xì)胞中ABCB1的ATP酶活性，改善腫瘤細(xì)胞與藥物之間的敏感性。

1.1.4 青蒿 青蒿，味苦、辛，性寒，常星散生于低海拔、濕潤的河岸邊砂地，屬于菊科蒿屬草本植物，具備清熱、涼血、祛風(fēng)止癢等功效，多用于溫邪傷陰，夜熱早涼等癥狀。

青蒿素具備抑制逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR細(xì)胞耐藥性的作用，且其作用效果與濃度相關(guān)，黃莉莉等[5]通過研究論證當(dāng)濃度為在10～40μM時(shí)，耐藥性逆轉(zhuǎn)作用最強(qiáng)，其作用機(jī)體在于可有效降低細(xì)胞膜上P-gp的表達(dá)水平，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)藥物的聚集。李嘯天等[6]研究認(rèn)為其作用機(jī)理在于青蒿琥酯不僅具備促進(jìn)細(xì)胞增殖周期停滯于G1和G2期的作用，還能夠?qū)崿F(xiàn)降低Bcl-2表達(dá)的目的。

1.2 活血化瘀類藥物

1.2.1 姜黃 姜黃，性熱，味辛苦，無毒，多年生草本植物，可行氣破瘀，通經(jīng)止痛，常用于胸腹脹痛，肩臂痹痛等癥狀。姜黃中的姜黃素(curcumin，Cur）成分在中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥中的作用效果顯著。

王欣等[7]研究表明，姜黃素具備逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR細(xì)胞耐藥性的作用，其中作用機(jī)制在于姜黃素具備升高阿霉素濃度的作用，進(jìn)而有效降低P-gp的表達(dá)。

1.2.2 莪術(shù) 莪術(shù)，味辛、苦，性溫，具有行氣破血，消積止痛的功效，為姜科植物，多生于廣東、廣西等地帶，可用于治療血?dú)庑耐?，飲食積滯等病癥，莪術(shù)中的、β-欖香烯成分在中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥中的作用效果顯著。

β-欖香烯具備逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞耐藥性的作用，梁睿等[8]認(rèn)為β-欖香烯的作用機(jī)制在于其可有效降低細(xì)胞中的的BCRP水平、促進(jìn)逆轉(zhuǎn)。

1.3 補(bǔ)益類藥物

1.3.1 人參 人參，味甘、微苦。多年生宿根草本，可祛痰、健胃、利尿，常用于調(diào)整血壓、恢復(fù)心臟功能等癥狀。人參中的人參皂苷Rh2、Rg3單體在中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥中的作用效果顯著。

解方園等[9]研究結(jié)果論證人參皂苷Rh2作用機(jī)制在于人參皂苷Rh2可與阿霉素共同作用有效抑制細(xì)胞的增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

1.3.2 五味子 五味子，味酸、甘，性溫，為木蘭科植物五味子干燥成熟果實(shí)，可收斂固澀，益氣生津，補(bǔ)腎寧心，常用于久嗽虛喘，心悸失眠等癥狀。五味子的構(gòu)成成分主要以五味子甲素及五味子乙素為主，皆具有逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥的作用。

倪雯婷[10]經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)證明，五味子甲素具備逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR細(xì)胞耐藥性的作用，且其作用效果與劑量相關(guān)。

2 中藥復(fù)方

2.1 復(fù)方中藥紫龍金

復(fù)方中藥紫龍金具有益氣養(yǎng)血、清熱解毒的作用，多用于氣血兩虛證原發(fā)性肺癌化療者。復(fù)方紫龍金也經(jīng)常用于沒有手術(shù)指征的晚期惡性腫瘤的抗腫瘤治療，藥理試驗(yàn)表明，其對小鼠移植性肝癌(Heps)、肺癌(Lewis)及(LA795)有一定的抑制作用。具有增強(qiáng)小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)的作用，并能誘導(dǎo)活化人淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，可提高T淋巴細(xì)胞的增殖能力，減輕順鉑、環(huán)磷酰胺等化療藥物的部分毒性作用。鄧恒等[11]通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)論證，復(fù)方中藥紫龍金聯(lián)合阿霉素與長春新堿具備降低降低P-gp表達(dá)的作用，可逆轉(zhuǎn)MCF-7/DOX細(xì)胞耐藥性。

2.2 逆轉(zhuǎn)膠囊

楊林[12]使用對比研究的方式得出結(jié)論，逆轉(zhuǎn)膠囊可通過誘導(dǎo)降低MRP的表達(dá)作用，抑制P-gp的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM細(xì)胞耐藥性的作用，且其作用效果與濃度相關(guān)。

2.3 疏肝益腎方

經(jīng)對疏肝益腎方的相關(guān)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證后，Yang W等人[13]得出結(jié)論：疏肝益腎方可通過降低HER-2基因的表達(dá)抑制MAPK通路中ERK1/2 MAPK、P38MAPK兩條通路，促進(jìn)MCF-7/TAM細(xì)胞ERα的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)耐藥性的作用。

2.4 巖舒注射液

Eng-Shi O等人[14]研究表明，巖舒注射液具備降低Pgp表達(dá)的作用，可逆轉(zhuǎn)MCF-7/DOX細(xì)胞耐藥性。

2.5 金龍膠囊

金龍膠囊素具備逆轉(zhuǎn)MX-1/Paclitaxel細(xì)胞耐藥性的作用，Cheung T等人[15]經(jīng)研究論證金龍膠囊素的逆轉(zhuǎn)指數(shù)高達(dá)1.90～2.27。

3 中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥存在的問題

3.1 多以MCF-7/ADM為研究對象

通過相關(guān)文獻(xiàn)研究與調(diào)查數(shù)據(jù)可知，我國對于中藥逆轉(zhuǎn)耐藥的研究主要集中在MCF-7/ADM的體外研究上，對于其他耐藥的研究較少，因此研究方向與內(nèi)容較為狹隘，需要進(jìn)行不斷的擴(kuò)展、吸取經(jīng)驗(yàn)。

3.2 臨床轉(zhuǎn)化率不高

目前，雖然我國對于中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥的研究較多，但由于中藥生物利用度較低等限制因素，導(dǎo)致大部分的實(shí)驗(yàn)結(jié)果未能有效的轉(zhuǎn)化為臨床治療手段，臨床轉(zhuǎn)化率較低。此外，由于對中藥化學(xué)成分協(xié)同作用的研究較少，使得中藥的耐藥研究未能體現(xiàn)在臨床治療當(dāng)中，亟需增強(qiáng)對中藥價(jià)值的研究與開發(fā)利用。

3.3 研究靶點(diǎn)相對集中

研究顯示，乳腺癌的耐藥機(jī)制較為復(fù)雜，不僅與上文所述的多類蛋白與腫瘤細(xì)胞相關(guān)，還與DNA修復(fù)系統(tǒng)、細(xì)胞凋亡通路相關(guān)分子有關(guān)。雖然中藥逆轉(zhuǎn)耐藥具有靶點(diǎn)多、多途徑的優(yōu)勢，但對于其他有效靶點(diǎn)的研究較少，亟需學(xué)者們進(jìn)一步的研究與探索。

3 總結(jié)

近年來，中藥被廣泛的用于臨床的治療當(dāng)中，具有安全性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，促進(jìn)了醫(yī)學(xué)界對中藥價(jià)值的研究與發(fā)開利用。縱觀近年來國內(nèi)中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥的研究報(bào)道，作為輔助性的治療手段，中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥的研究取得了良好的發(fā)展，但也存在較多的問題，主要集中在多MCF-7/ADM為研究對象、中藥單體與提取物研究多于復(fù)方、臨床轉(zhuǎn)化率不高、研究靶點(diǎn)相對集中等4個(gè)方面。