口腔頜面表型組計(jì)劃
——口腔醫(yī)學(xué)可持續(xù)發(fā)展的新起點(diǎn)

張志愿

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院·口腔醫(yī)學(xué)院，國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市口腔醫(yī)學(xué)研 究所，上海 200011

1990 年，人類基因組計(jì)劃（Human Genome Project，HGP）正式啟動(dòng)，開啟了生命科學(xué)的全新時(shí)代。HGP 通過測(cè)定人類染色體中30 億個(gè)堿基對(duì)組成的核苷酸序列，繪制人類基因組圖譜以實(shí)現(xiàn)破譯人類遺傳信息的最終目的[1]。HGP 在研究過程中建立起來的策略、方法與技術(shù)，構(gòu)成了生命科學(xué)領(lǐng)域的新學(xué)科——基因組學(xué)（genomics）[2]，并被譽(yù)為生命科學(xué)的“登月計(jì)劃”。

“萬事皆因果”，若將基因比作“因”，表型就是基因與環(huán)境共同作用的“果”。表型，即指特定基因型的個(gè)體，在一定環(huán)境條件下，所表現(xiàn)出來的性狀特征的總和[3]。所謂性狀，即指生物體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和理化等特性。人類可被觀察到的結(jié)構(gòu)和功能方面的特性，包括健康的表現(xiàn)、疾病的特征等，都是表型。作為生命信息的另外“半邊天”，對(duì)人類表型開展系統(tǒng)的收集和研究意義重大，影響深遠(yuǎn)。2016 年，復(fù)旦大學(xué)聯(lián)合上海交通大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院等共同啟動(dòng)人類表型組計(jì)劃（Human Phenome Project，HPP），對(duì)基因、環(huán)境、表型之間多層次的關(guān)聯(lián)、整合以及三者整體性進(jìn)行研究，為全面解讀人類生命健康密碼提供科技支撐。HPP 是科學(xué)研究領(lǐng)域的重大理論創(chuàng)新和突破，是新的國(guó)家科技戰(zhàn)略，標(biāo)志著國(guó)際大科學(xué)時(shí)代的到來，已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)研究新的突破口，也為口腔醫(yī)學(xué)的可持續(xù)發(fā)展提供了科學(xué)的理論基礎(chǔ)。

1 口腔頜面表型組計(jì)劃為口腔醫(yī)學(xué)發(fā)展開辟新路徑

作為與臨床醫(yī)學(xué)并行的一級(jí)學(xué)科，必須利用科學(xué)的新戰(zhàn)略、新理念、新方法、新技術(shù)推動(dòng)口腔醫(yī)學(xué)科學(xué)研究和臨床診治的進(jìn)步，更應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)，融入已經(jīng)到來的國(guó)際大科學(xué)時(shí)代?？谇活M面部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，表型多樣，其生長(zhǎng)發(fā)育受到基因調(diào)控和外周環(huán)境的共同影響。越來越多的證據(jù)表明一些基因簇共同控制頜面部的形態(tài)發(fā)育，例如唐氏綜合征、魯賓斯坦-泰比(Rubinstein-Taybi)綜合征、特雷徹·柯林斯(Treacher Collins)綜合征等疾病均伴隨頜面部的特征性表型[4-5]。此外，口腔疾病的特征性表型也與全身系統(tǒng)性疾病關(guān)系密切，例如牙周病中牙齦卟啉單胞菌與動(dòng)脈粥樣硬化表型顯著相關(guān)[6]，口腔炎癥與心律失常、心肌梗死等表型可能存在因果關(guān)系[7]等，都說明口腔頜面部表型研究的價(jià)值和意義，也能直接銜接金力院士牽頭開展的“泰州隊(duì)列”等大樣本研究[8]。實(shí)踐證明，口腔醫(yī)學(xué)的發(fā)展是一直注重與臨床醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)學(xué)等多學(xué)科交叉融合的結(jié)果。HPP 應(yīng)用于口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，對(duì)于解析口腔醫(yī)學(xué)未來的“密鑰”，推動(dòng)其實(shí)現(xiàn)跨越式前進(jìn)意義非凡，前景廣闊。建立口腔頜面表型組計(jì)劃是創(chuàng)新口腔醫(yī)學(xué)發(fā)展的戰(zhàn)略 取向，將以此確立未來口腔醫(yī)學(xué)的新路徑、新定位、新高度。

2 口腔頜面表型組計(jì)劃為臨床研究提供新平臺(tái)

牙頜面畸形與顳下頜關(guān)節(jié)病位列口腔第三、第四大高發(fā)疾病，2 種疾病各自的特征表型具有重要研究?jī)r(jià)值。以往的臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，顳下頜關(guān)節(jié)盤移位的臨床表征是疼痛、雜音和運(yùn)動(dòng)受限；如果沒有明顯的臨床癥狀，可以不治療[9]。然而，研究表明，關(guān)節(jié)盤移位的臨床表型與頜面部發(fā)育表型（牙、頜骨、面型等）有密切的聯(lián)系[10]。顳下頜關(guān)節(jié)病患者的面部表型通常是單側(cè)盤移位的患者下頜骨向患側(cè)偏斜，雙側(cè)盤移位患者下頜后縮。但究竟是關(guān)節(jié)盤移位引發(fā)了牙頜面畸形，還是牙頜面畸形導(dǎo)致了關(guān)節(jié)盤移位，國(guó)際學(xué)術(shù)界一直存在爭(zhēng)議。要解決這一爭(zhēng)議，大數(shù)據(jù)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）是最佳方法。由筆者和楊馳、房兵教授共同領(lǐng)銜的顳下頜關(guān)節(jié)病與牙頜面畸形的臨床研究通過建立關(guān)節(jié)盤移位、牙頜面畸形的診斷標(biāo)準(zhǔn)，形成共識(shí)和指南，并進(jìn)行隊(duì)列研究、RCT 和孟德爾隨機(jī)化分析解決因果關(guān)系推論。在構(gòu)建青少年頜面部表型庫的基礎(chǔ)上，對(duì)入庫的人群進(jìn)行隨訪觀察，從而幫助研究者更加客觀、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)不同顳下頜關(guān)節(jié)狀態(tài)下的牙頜面表型的發(fā)育和變化。這不僅可以為長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的爭(zhēng)論畫上句號(hào)，還將革新臨床治療的理念，從“對(duì)癥治療”發(fā)展到“對(duì)因治療”，既減輕患者的病痛和精神壓力，還能節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，合理分配醫(yī)療資源?？谇活M面表型組計(jì)劃為這類具有重要意義的臨床研究提供了新的平臺(tái)，也從新的戰(zhàn)略高度引領(lǐng)口腔醫(yī)學(xué)臨床研究走向規(guī)范化、系統(tǒng)化和常態(tài)化。

3 口腔頜面表型組計(jì)劃為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究架起新橋梁

人源腫瘤異種移植模型（patient-derived tumor xenograft，PDX）是將患者的腫瘤組織直接移植到免疫缺陷鼠而建立的模型[11]。其在組織病理學(xué)、分子生物學(xué)和基因水平上保留了大部分原代腫瘤的特點(diǎn)和表型，具有較好的臨床療效預(yù)測(cè)性。目前，該平臺(tái)廣泛地應(yīng)用于新藥開發(fā)，尤其是靶點(diǎn)藥物的臨床試驗(yàn)患者的篩選和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的研究中。我國(guó)科技部也將PDX 相關(guān)的腫瘤研究作為重點(diǎn)支持的戰(zhàn)略方向，筆者的博士后孫樹洋教授在2017 年獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃資助，開展PDX 模型與惡性黑色素瘤的相關(guān)研究。該課題組聚焦于具有顯著中國(guó)人種特異性的口腔-頭頸部黏膜惡性黑色素瘤（mucosal melanoma，MM），對(duì)這類口腔頜面部惡性程度極高（患者5 年生存率10%～25%）的腫瘤進(jìn)行了一系列的轉(zhuǎn)化研究實(shí)驗(yàn)；報(bào)道了迄今最大規(guī)模的口腔-頭頸MM 基因組特征圖譜描繪結(jié)果及相關(guān)靶向治療的轉(zhuǎn)化研究成果；并首次利用遺傳信息學(xué)注解的MM PDX 模型隊(duì)列開展了“1×1×1”模式的小鼠臨床替代性試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)針對(duì)CDK4 基因擴(kuò)增的MM 患者進(jìn)行Palbociclib 靶向用藥的可行性[12]；還報(bào)道了利用MM 患者組織源性細(xì)胞模型開展高通量藥物篩選，并在遺傳信息學(xué)注解的PDX 模型進(jìn)行體內(nèi)藥效驗(yàn)證，證實(shí)了Ponatinib 可作為存在KIT 特定突變位點(diǎn)MM 患者的潛在治療策略等[13]。因此，在前期扎實(shí)的研究基礎(chǔ)之上，依托三級(jí)甲等綜合性醫(yī)院臨床研究的強(qiáng)大平臺(tái)和口腔頜面表型組計(jì)劃的進(jìn)一步支持，有理由相信，該研究成果可以轉(zhuǎn)化為臨床指南，為口腔-頭頸MM患者帶來新的希望。因此，口腔頜面表型組計(jì)劃實(shí)現(xiàn)了人類表型研究從臨床到基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)移和銜接，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究架起一座新橋梁。

口腔頜面表型組計(jì)劃的理論意義，在于引領(lǐng)我國(guó)口腔醫(yī)學(xué)未來的方向和趨勢(shì)；口腔頜面表型組計(jì)劃的創(chuàng)新實(shí)踐，是口腔醫(yī)學(xué)破浪揚(yáng)帆的源頭和活水；兩者的有機(jī)結(jié)合必將有力推動(dòng)我國(guó)口腔醫(yī)學(xué)的跨越式發(fā)展，助力“科技強(qiáng)國(guó)”“健康中國(guó)”戰(zhàn)略實(shí)施，在國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)舞臺(tái)上展示中國(guó)口腔人的自信和風(fēng)采。

參·考·文·獻(xiàn)

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