糖尿病、高血壓和心房顫動不同治療方案對射血分數(shù)保留心力衰竭發(fā)生的影響

林 昊，潘建安，張俊峰，顧 俊，王長謙

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200011

射血分數(shù)保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一個嚴重的全球公共衛(wèi)生問題，其病患人數(shù)約占心力衰竭患者總?cè)藬?shù)的50%[1]，并且可能在未來10 年內(nèi)成為心力衰竭的主要種類。目前尚無有效治療手段來減少HFpEF 患者的不良心血管事件發(fā)生率或死亡率[1]。衰老、女性、肥胖、2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、高血壓和心房顫動（atrial fibrillation， AF）是HFpEF 的高危因素。其中，老年人群常同時患有糖尿病、高血壓和AF[2-3]。目前，強化降糖策略對心血管疾病的影響仍然沒有定論[4-6]。而強化降壓策略不僅可以改善HFpEF 患者預(yù)后，還可以減緩左心室肥厚和左心室舒張功能不全的進展[7-11]。AF 也是HFpEF 進展的獨立危險因素[12-13]。因此，對于同時患有糖尿病、高血壓和AF 的患者，對其血糖（blood glucose，BG）、血壓（blood pressure， BP）和AF 的優(yōu)化管理可能有助于預(yù)防新發(fā)HFpEF。本研究中，我們探討了對BG、BP 和AF 施加不同的控制水平或治療策略對該類患者新發(fā)HFpEF 風險的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本項前瞻性隊列研究連續(xù)入選于2008 年1 月—2012年12 月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的患者。納入標準：①同時患有T2DM、高血壓和AF。②年齡≥50 歲。③左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%。排除標準：①已發(fā)生HFpEF 或射血分數(shù)降低心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）。②繼發(fā)性高血壓。③器質(zhì)性心臟?。ü跔顒用}粥樣硬化性心臟病、瓣膜性心臟病、心肌病和先天性心臟?。＂車乐馗文I功能不全。

1.2 臨床資料收集

從病例數(shù)據(jù)庫中獲取入選患者的人口統(tǒng)計學(xué)信息，診斷、處理和處方記錄[14-16]。患者的臨床資料包括體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、24 h 收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、24 h 舒張壓（diastolic blood pressure， DBP） 估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） 和 糖 化 血 紅 蛋 白（glycosylated hemoglobin，HbA1c） 等。24 h SBP/DBP 是 指 動 態(tài) 血 壓 監(jiān) 測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM） 在24 h 內(nèi)測量的SBP/DBP 的平均值。根據(jù)每例患者的BG 控制水平、BP 控制水平和AF 治療策略進一步分組。根據(jù)BG控制水平，將患者分為強化降糖組（HbA1c＜7%）、標準降糖組（HbA1c 7% ～ 8%）和BG 控制不佳組（HbA1c＞ 8%）；根據(jù)BP 控制水平將患者分為強化降壓組（24 h SBP＜120 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）、 標 準 降 壓 組（24 h SBP 120 ～ 140 mmHg）和BP 控 制 不 佳 組（24 h SBP＞140 mmHg）；根據(jù)AF 治療策略將患者分為心率控制組和節(jié)律控制組，心率控制組患者接受β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和/或地高辛治療但未接受射頻消融術(shù)或Ⅰc/Ⅲ類抗心律失常藥物（anti-arrhythmic drug，AAD）治療，相反，節(jié)律控制組患者接受射頻消融術(shù)或Ⅰc/Ⅲ類AAD 治療，隨訪期間存在節(jié)律和心率控制策略轉(zhuǎn)換的患者予以排除。研究方案獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院倫理委員會批準（編號2016-118-T67），所有入選患者簽署知情同意書。

1.3 HFpEF 的診斷

新發(fā)HFpEF 的診斷標準包括：①出現(xiàn)心力衰竭的臨床表現(xiàn)（如呼吸困難、踝關(guān)節(jié)水腫和乏力）或體征（如頸靜脈壓升高、肺部啰音和心尖搏動點移位）。②LVEF＞50%。③利鈉肽水平升高，有左心室舒張功能異?；蜃笮氖曳屎窈?或左心房增大的證據(jù)[1]。每個月對入選患者進行1 次檢查或隨訪，并在每次就診時評估HFpEF的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)心力衰竭的癥狀或體征，進一步結(jié)合患者的臨床病史、體格檢查、心電圖、利鈉肽水平以及超聲心動圖來評估HFpEF 的可能性。每例入選患者均接受為期7 年的隨訪。根據(jù)患者是否發(fā)生HFpEF，分為HFpEF 組和未發(fā)生HFpEF 組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。定量資料用x±s 表示，用t 檢驗和單因素方差分析處理。定性資料用n （%）表示，用χ2檢驗處理。采用單因素和多因素Cox回歸模型探索新發(fā)HFpEF 的相關(guān)危險因素，先采用單因素Cox 分析，再將所有P＜0.10 的自變量及傳統(tǒng)相關(guān)因素納入多因素Cox 模型中分析；同時采用Cox 回歸分析比較不同BG、BP 和AF 控制水平或策略對于新發(fā)HFpEF 的影響。P＜0.05（雙側(cè)）被認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

根據(jù)納入和排除標準，共納入418 例同時患有T2DM、高血壓和AF 的患者。平均年齡為（67.9±7.2）歲，T2DM、高血壓和AF 病程分別為（8.0±2.6）年、（11.6±3.7）年和（7.9±2.8）年（表1）。經(jīng)過7 年臨床隨訪，共有16.0%的患者（67/418）出現(xiàn)新發(fā)HFpEF。BP 控制不佳組的HFpEF 發(fā)生率明顯高于強化降壓組（P=0.044）；標準降糖組HFpEF 發(fā)生率明顯低于強化降糖組（P=0.028）；AF 節(jié)律控制組的HFpEF 發(fā)生率明顯低于心率控制組（P=0.007）。此外，HFpEF 組患者接受AF 射頻消融術(shù)的比例和接受Ⅰc/Ⅲ類AAD 藥物治療的比例低于未發(fā)生HFpEF 組，而其患有慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD） 的 比例高于未發(fā)生HFpEF 組。HFpEF 組患者年齡高于未發(fā)生HFpEF 組（P=0.034），進一步按年齡將患者分為≥65 歲（n=324）和＜65 歲（n=94）2 組，結(jié)果提示≥65 歲患者的新發(fā)HFpEF 風險有增高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（17.9% vs 9.6%, P=0.053）。

表 1 患者基線特征和治療方案Tab 1 Baseline characteristics and therapeutic regimens of patients

Continued Tab

2.2 新發(fā)HFpEF 危險因素

采用單因素及多因素Cox 回歸模型分析新發(fā)HFpEF相關(guān)危險因素，結(jié)果見表2。經(jīng)校正性別、COPD、eGFR、左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、β 受體阻滯劑、腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（ACEI/ARB）、BP控制水平、BG 控制水平等協(xié)變量后，年齡、24 h DBP、二尖瓣舒張早期血流峰速度與二尖瓣環(huán)舒張早期運動峰速度比值（E/e'）和AF 心率控制是新發(fā)HFpEF 的獨立危險因素。其中，與AF 節(jié)律控制組相比，AF 心率控制組新發(fā)HFpEF 風險增加72.7%。

表2 新發(fā)HFpEF 的多因素Cox 分析Tab 2 Multivariate Cox analyses of new-onset of HFpEF

2.3 不同BG、BP 和AF 控制水平或策略對于新發(fā)HFpEF的影響

入選患者中強化降糖、BP 控制不佳和AF 心率控制組新發(fā)HFpEF 風險最高（37.9%），而標準降糖、強化降壓和AF 節(jié)律控制組的新發(fā)HFpEF 風險最低（4.8%）。以強化降糖、BP 控制不佳和AF 心率控制組作為對照，分析不同BG、BP 和AF 控制水平或策略對新發(fā)HFpEF 風險的影響。結(jié)果提示，組別6（標準降糖、強化降壓和AF 節(jié)律控制）、組別7（標準降糖、強化降壓和AF 心率控制）和組別8（標準降糖、標準降壓和AF 節(jié)律控制）的新發(fā)HFpEF 風險明顯低于對照組（表3）。

表3 BG、BP 和AF 協(xié)同管理對新發(fā)HFpEF 的影響Tab 3 Effect of synergistic management of BG, BP and AF on HFpEF progression

3 討論

本研究旨在探討B(tài)G、BP 和AF 的不同控制水平或治療策略對新發(fā)HFpEF 風險的影響。我們發(fā)現(xiàn)AF 心率控制與HFpEF 發(fā)生獨立相關(guān)。同時，強化降糖、BP 控制不佳和AF 心率控制的治療策略明顯增加新發(fā)HFpEF 風險。

高血壓與心臟舒張功能障礙之間的關(guān)系已被明確證實[8,17-18]。高血壓患者中約有50%的患者出現(xiàn)心臟舒張功能障礙[17]，高血壓可導(dǎo)致心肌膠原纖維沉積和交聯(lián)增加、心肌間質(zhì)纖維化加重和鈣穩(wěn)態(tài)失衡，上述機制都可能使舒張功能惡化[19]。此外，高血壓患者血管硬度增加和血管功能惡化也是導(dǎo)致舒張功能障礙甚至出現(xiàn)HFpEF 的原因[20]。二尖瓣環(huán)的舒張速度是心臟舒張功能的一個指標，降低高血壓患者的SBP 能增加二尖瓣環(huán)的舒張速度，并且SBP控制越好，二尖瓣環(huán)的舒張速度越快[8]。與將患者SBP控制在140 mmHg 以下的情形相比，將患者SBP 控制在120 mmHg 以下能顯著降低急性失代償性心力衰竭的發(fā)生率[10]。此外，強化降壓可以顯著降低致死性和非致死性心血管事件發(fā)生率以及全因死亡率[21-22]。對糖尿病患者采取強化降壓策略可顯著改善左心室肥厚[9]。在本研究中，與BP 控制不佳的策略相比，強化降壓策略能明顯減少新發(fā)HFpEF 風險（P=0.044，表1）。

盡管強化降糖能降低缺血性心臟病的風險，但是有研究[4-5]指出，強化降糖并不能減少T2DM 患者心力衰竭事件的發(fā)生。此外，采用噻唑烷二酮類藥物的強化降糖治療可能會增加心力衰竭風險[6]。強化降糖會增加患者發(fā)生低血糖的風險，從而激活交感-腎上腺系統(tǒng)，導(dǎo)致急性BP升高，增加全因死亡率和心血管死亡率[23-25]。而在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)與標準降糖策略比較，強化降糖策略會增加新發(fā)HFpEF 風險（P=0.028）。既往研究[26-27]提示，在糖尿病患者中采取強化降壓和標準降糖的治療策略能使患者獲益，而同時采取強化降壓及強化降糖策略并不能使患者獲益，反而可能增加心血管不良事件的發(fā)生率，這提示糖尿病患者強化降壓與強化降糖之間存在交互作用。在控制糖尿病患者心血管疾病風險性行動研究（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，A-CCORD）中，強化降糖同樣導(dǎo)致全因死亡和心血管死亡風險增加[22]。已有研究[23-25]表明，與標準降壓的患者相比，采取強化降壓策略的患者發(fā)生嚴重低血糖的風險增加，這可能是采取強化降壓策略的患者死亡率增加的原因之一，但是其確切的病理生理機制尚不清楚。本研究結(jié)果同樣表明，強化降糖聯(lián)合強化降壓并不能降低HFpEF 的發(fā)生風險。此外，近年來新上市新型糖尿病治療藥物，如鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（glucagon like peptide 1，GLP1）類藥物能改善心血管病患者預(yù)后，特別是SGLT2 抑制劑能使心力衰竭患者獲益。但由于本研究患者的入選年份較早，入選患者中無服用SGLT2 抑制劑、GLP1 類藥物的患者，因此本研究不能評估SGLT2 抑制劑、GLP1 類藥物對于新發(fā)HFpEF 的影響。

AF 與HFpEF 患者運動耐力下降、鈉尿肽水平升高和左心房重構(gòu)密切相關(guān)[13]。同時，AF 與左心房纖維化、左心房功能不全和房室環(huán)重構(gòu)伴進行性二尖瓣和三尖瓣返流引起的左心室舒張功能障礙有關(guān)[2-3,28]。AAD 在心力衰竭患者中療效不佳并且不良反應(yīng)較大。在CABANA（Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillati-on）試驗中，與藥物治療相比，雖然AF 導(dǎo)管消融術(shù)沒有顯著降低包括死亡、致殘性卒中、嚴重出血或心臟驟停在內(nèi)的主要復(fù)合終點發(fā)生率，但是其能夠顯著降低死亡率和因心血管事件住院率[29]。維持竇性心律（sinus rhythm，SR）能夠減少合并AF 的HFpEF 患者心血管死亡率及心力衰竭住院風險[12]。研究[12]表明，AF節(jié)律控制組出現(xiàn)左心房逆重構(gòu)，而AF 心率控制組左心房重構(gòu)加重，此外AF 節(jié)律控制能顯著改善LVEF、左心室縱向整體應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）和E/e'。然而，目前缺乏證據(jù)支持節(jié)律控制能夠延緩AF 患者或其他高危人群的左心室舒張功能減退及新發(fā)HFpEF。因此，本研究旨在探討在同時患有T2DM、高血壓和AF 的患者中，AF 節(jié)律控制是否比心率控制有更好的臨床療效，發(fā)現(xiàn)節(jié)律控制能夠明顯降低該類患者HFpEF 的發(fā)生風險。

此外，研究[30]表明老齡人群更加容易發(fā)生HFpEF。本研究中Cox 回歸分析提示年齡增加是新發(fā)HFpEF 的獨立危險因素，因此進一步將入選患者按年齡分為≥65 歲和＜65 歲2 組；結(jié)果提示≥65 歲患者的新發(fā)HFpEF 風險有增高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.053），其可能與樣本量偏少有關(guān)。

綜上所述，對于同時患有T2DM、高血壓和AF 的患者，采取強化降壓、標準降糖和AF 節(jié)律控制可能是降低新發(fā)HFpEF 的有效策略。

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