衰弱與心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

衰弱(frailty)是一種重要的老年綜合征，以多系統(tǒng)功能障礙和生理儲(chǔ)備減少為特點(diǎn)，與多種不良健康結(jié)局相關(guān)，是目前老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)。心血管疾病病人中衰弱發(fā)生率高，并且衰弱病人心血管疾病健康狀況惡化的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率均增加，是老年心血管疾病病人不良預(yù)后的指標(biāo)之一。本文針對(duì)衰弱對(duì)血管系統(tǒng)的影響機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 衰弱

1.1 衰弱的定義與評(píng)估 1979年首次引入了“衰弱”這一概念，最初是指同齡人中出現(xiàn)不可測(cè)量的死亡風(fēng)險(xiǎn)的異質(zhì)性[1]，后來(lái)這一概念得到擴(kuò)展，它是指擁有更多的衰老特征和更多的不良風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。衰弱是一種與高齡相關(guān)的生理機(jī)能減退和易損性增加的狀態(tài)，以生理儲(chǔ)備減少和多系統(tǒng)功能異常為特點(diǎn)?，F(xiàn)代觀點(diǎn)認(rèn)為衰弱是一種老年綜合征[2]，是在生命進(jìn)程中由于老化、共病等原因?qū)е聯(lián)p傷累積，而不同個(gè)體之間損害可能不同。衰弱時(shí)多個(gè)系統(tǒng)功能降低，機(jī)體維持平衡的能力下降，在應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生組織器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。

基于衰弱的概念和特征，學(xué)者們提出了多種衰弱評(píng)估方法，目前臨床上使用較多的有Fried衰弱表型評(píng)估和衰弱指數(shù)(frailty index，F(xiàn)I)[3]。Fried衰弱表型主要是基于5個(gè)生物學(xué)表型：無(wú)意識(shí)體質(zhì)量減輕、步速減緩、握力下降、低體力活動(dòng)和疲乏。評(píng)分 0 分為無(wú)衰弱，<3分為衰弱前期，≥3分為衰弱[4]。該評(píng)估方法簡(jiǎn)便易行，主要反映生理機(jī)能減退的狀況；FI評(píng)估則是通過(guò)構(gòu)建包括軀體功能、社會(huì)心理等多維健康變量，計(jì)算所有變量中健康缺陷變量所占比例。該評(píng)估方法以健康缺陷的累積數(shù)量為重點(diǎn)，在反映機(jī)體的易損性及整體健康狀況時(shí)有較高的敏感度。

1.2 衰弱的發(fā)生機(jī)制 衰弱的發(fā)病機(jī)制與病理生理較為復(fù)雜，目前普遍認(rèn)可的有生理儲(chǔ)備降低、多系統(tǒng)功能失調(diào)、缺陷累積，認(rèn)為慢性炎癥、免疫激活、激素水平改變、凝血活化和代謝改變等病理生理過(guò)程在衰弱的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。有學(xué)者認(rèn)為，衰弱發(fā)生的過(guò)程呈等級(jí)性變化，從細(xì)胞內(nèi)事件開(kāi)始，然后在細(xì)胞、系統(tǒng)，最終在機(jī)體水平上發(fā)生變化[5]，導(dǎo)致衰弱的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞事件包括線粒體功能障礙、端粒磨損、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)、細(xì)胞衰老等。通過(guò)影響細(xì)胞群的功能從而導(dǎo)致生理系統(tǒng)功能障礙，如免疫系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等。

2 衰弱與心血管系統(tǒng)疾病的相關(guān)性

衰弱是一種復(fù)雜的老年綜合征，他的危險(xiǎn)因素有多種，機(jī)制復(fù)雜，可能導(dǎo)致多器官系統(tǒng)功能障礙。大量研究證實(shí)，衰弱與多種心血管疾病較高的患病率和發(fā)生更大的不良健康后果相關(guān)。衰弱與心血管疾病的流行病學(xué)與病理生理學(xué)有著共同特征。

2.1 慢性炎癥 衰弱和心血管疾病存在多種共性，其中慢性低水平炎癥可能是這兩種疾病的常見(jiàn)病理生理基礎(chǔ)，導(dǎo)致炎癥持續(xù)的原因有長(zhǎng)期抗原暴露、血管緊張素1R激活、肥胖、胰島素抵抗和氧化還原失衡等[6]。炎癥可通過(guò)不同的途徑促成這兩種情況。在衰弱的病人中，炎癥通過(guò)影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)促進(jìn)分解代謝，消耗肌肉中的氨基酸，使應(yīng)激反應(yīng)和修復(fù)作用減弱[7]。在心血管疾病中，炎癥可導(dǎo)致脂蛋白氧化和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊激活[8]，引起冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮炎癥。這種狀態(tài)會(huì)降低心肌細(xì)胞中一氧化氮的生物利用度、環(huán)鳥(niǎo)苷一磷酸含量和蛋白激酶G的活性，從而影響心臟結(jié)構(gòu)和功能，如左心室肥大和變硬，左心室舒張功能障礙等。另外胰島素抵抗在兩種情況下都很常見(jiàn)。除了與慢性炎癥的關(guān)系外，胰島素抵抗還可導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)分解受損，限制氨基酸的修復(fù)作用，對(duì)心肌和骨骼肌均有不利影響。研究發(fā)現(xiàn)，在衰弱與心血管疾病病人中，有多種共同的炎癥標(biāo)志物，如CRP、IL-6等[9]。這些炎癥生物標(biāo)志物可用于預(yù)測(cè)發(fā)病率、死亡率、殘疾和多種不良健康結(jié)果[10]，例如：Volpato等[11]觀察到血清IL-6水平升高可預(yù)測(cè)患有心血管疾病的老年女性的死亡。

2.2 免疫激活 衰老與免疫系統(tǒng)的變化有關(guān)，我們將其稱之為“免疫衰老”[12]。免疫系統(tǒng)從根本上決定了一個(gè)有機(jī)體如何應(yīng)對(duì)不同的外在和內(nèi)在挑戰(zhàn)。多項(xiàng)研究表明，免疫激活是衰弱發(fā)展中最重要的機(jī)制之一。研究單核細(xì)胞系統(tǒng)與衰弱相關(guān)的基因調(diào)控顯示，在脂多糖刺激下，7條應(yīng)激反應(yīng)性炎癥通路的基因表達(dá)上調(diào)，同時(shí)包括轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、趨化因子(CXCL10)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致與應(yīng)激敏感基因同時(shí)上調(diào)[13]，這些變化的結(jié)果是導(dǎo)致適應(yīng)性免疫改變，表現(xiàn)為T(mén)、B細(xì)胞的表型和功能改變，如T細(xì)胞在長(zhǎng)期抗原的刺激下經(jīng)歷分化/衰竭的過(guò)程，導(dǎo)致以前遇到的抗原特異性記憶細(xì)胞的積累。這些記憶細(xì)胞不僅會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而積累并填滿“免疫空間”，他們的特定功能，包括克隆擴(kuò)增、IL-2的產(chǎn)生以及幫助T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)特定效應(yīng)功能的能力也會(huì)發(fā)生改變[14]。這些改變會(huì)造成一種被稱為“炎癥老化”的低度炎癥狀態(tài)，為慢性炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展提供了肥沃的土壤，導(dǎo)致多系統(tǒng)功能的失調(diào)[15]。研究證實(shí)衰弱婦女的CD8+和CD8+CD28-T細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于非衰弱女性。免疫異常亦與心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)。例如，心肌梗死后，缺血和壞死心肌細(xì)胞可觸發(fā)白細(xì)胞浸潤(rùn)，清除不可修復(fù)的受損或死亡細(xì)胞，并通過(guò)瘢痕形成修復(fù)梗死區(qū)域，維持心臟完整性。特別是先天性免疫反應(yīng)的細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在心肌梗死后的心室重塑中發(fā)揮著重要作用[16]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或受損心肌亦會(huì)招募血液循環(huán)中的樹(shù)突狀細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞被活化后會(huì)增強(qiáng)其抗原處理和提呈能力，誘導(dǎo)幼稚的T細(xì)胞分化為不同類型的CD4+T細(xì)胞，從而產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)，這一機(jī)制在介導(dǎo)心室的不良重構(gòu)中亦發(fā)揮重要作用。研究顯示，在正常范圍內(nèi)WBC計(jì)數(shù)升高與心血管事件及心血管死亡率相關(guān)[17]。此外免疫改變亦可導(dǎo)致蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝改變，影響心血管系統(tǒng)。

2.3 激素改變 低水平的激素合成與多系統(tǒng)衰老和造成的衰弱緊密相關(guān)。Wu[7]的研究顯示，激素水平低下者較正常者更可能成為衰弱個(gè)體，且激素缺乏可通過(guò)多種機(jī)制影響心血管系統(tǒng)，如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (IGF-1)是體內(nèi)重要的合成代謝激素，其水平隨年齡增長(zhǎng)而下降。研究證實(shí)，低IGF-1水平與衰弱相關(guān)，IGF-1缺乏可通過(guò)氧化還原失衡和炎癥促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙、微血管受損和動(dòng)脈粥樣硬化。有證據(jù)表明IGF-1在動(dòng)物模型中可減輕動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)，改善動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性[18]。還有一些研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1是缺血性心臟病和死亡的預(yù)測(cè)因子[19]，低水平IGF-1也與頸動(dòng)脈斑塊和冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。睪酮是機(jī)體重要的合成代謝激素，可增加骨骼肌內(nèi)活化的衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量，促使間充質(zhì)干細(xì)胞向肌纖維轉(zhuǎn)化，使肌小管形成增加。同時(shí)，睪酮可降低泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)活性和炎癥反應(yīng)，增加IGF-1表達(dá)、改善血管內(nèi)皮功能和骨骼肌血液灌注，從而增加肌纖維蛋白合成[20]。睪酮水平低下可導(dǎo)致肌肉的質(zhì)量和力量下降，引起肌肉萎縮和活動(dòng)耐力下降，影響機(jī)體生理功能，增加老年人衰弱的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，肌細(xì)胞減少會(huì)導(dǎo)致心室重塑和功能障礙，增加患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。Suzuki等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，CHF病人體內(nèi)睪酮水平降低，且睪酮水平的降低與心衰病人運(yùn)動(dòng)峰值耗氧量降低密切相關(guān)，提示睪酮對(duì)CHF病人骨骼肌的結(jié)構(gòu)及功能減退起著重要作用。

2.4 凝血活化 衰老已被證實(shí)與血液高凝相關(guān)[22]，研究表明，D-二聚體和其他活性凝血標(biāo)志物與多種機(jī)體功能下降相關(guān)，包括日常生活能力、認(rèn)知功能等，并且發(fā)現(xiàn)與年齡相關(guān)的凝血標(biāo)志物的變化比其他衰老生物標(biāo)志物發(fā)生得更早，因此有人認(rèn)為，凝血標(biāo)志物可能是老年人功能下降風(fēng)險(xiǎn)增加的早期預(yù)測(cè)因素。Reiner等[23]在對(duì)65歲以上老年婦女的研究中發(fā)現(xiàn)，衰弱與血漿中較高的D-二聚體水平和較高的組織纖溶酶原激活劑(t-PA)水平有關(guān)。在心血管健康研究中，衰弱與血漿纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ升高有關(guān)[24]。因此認(rèn)為衰弱與凝血活化相關(guān)。而凝血系統(tǒng)受損與多種血管疾病相關(guān)[25]。如D-二聚體作為反映體內(nèi)凝血及纖溶活性增強(qiáng)的重要分子標(biāo)志物，與冠脈疾病的嚴(yán)重程度、全因死亡及新心血管事件如心肌梗死和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。纖溶酶原激活物抑制劑-1 (PAI-1)是老年心血管疾病的重要因子之一，是纖溶酶原的主要抑制劑。Cesari等[26]的研究表明，PAI-1的表達(dá)不僅在老年人中升高，而且參與誘導(dǎo)多種與衰老相關(guān)的病理過(guò)程，可用于預(yù)測(cè)心肌梗死等心血管疾病的預(yù)后。

2.5 衰弱與心臟結(jié)構(gòu)和功能 如上所述，在以上多種共同機(jī)制的影響下，衰弱老年人心臟的結(jié)構(gòu)和功能可能發(fā)生一系列改變，但這些大多仍是根據(jù)機(jī)制進(jìn)行的推測(cè)。目前基于人類的FI評(píng)估開(kāi)發(fā)了用于量化小鼠衰弱性的工具，以建立衰弱的動(dòng)物模型。

Jansen等[27]通過(guò)建立小鼠衰弱模型，研究了衰弱對(duì)小鼠心房功能和心律失常發(fā)生的影響，發(fā)現(xiàn)FI評(píng)分與P波持續(xù)時(shí)間和PR間隔延長(zhǎng)相關(guān)；使用高分辨率光學(xué)成像技術(shù)研究衰弱對(duì)心房傳導(dǎo)模式的影響，發(fā)現(xiàn)衰弱與心房傳播速度減慢和動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)，并且與心房纖維化程度相關(guān)，證實(shí)衰弱是心房結(jié)構(gòu)、功能改變和房顫發(fā)生的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子。Motahareh等[28]同樣使用小鼠衰弱模型研究了衰弱與心率和竇房結(jié)功能的關(guān)系，研究表明FI與心率(HR)和竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間(SNRT)相關(guān)。隨FI增加，竇房結(jié)(SAN)功能減退導(dǎo)致HR下降，這是由SAN內(nèi)在電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)導(dǎo)致，包括SAN傳導(dǎo)速度減慢和SAN動(dòng)作電位形態(tài)改變(DD斜率和AP持續(xù)時(shí)間的減少)，以及SAN間質(zhì)纖維化增加。組織學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，老年小鼠心臟右心房膠原總含量增加，與FI呈高度相關(guān)。這些研究證實(shí)，纖維化確實(shí)發(fā)生在SAN的老化過(guò)程中，并且SAN的纖維化會(huì)干擾SAN的電傳導(dǎo)作用。Feridooni等[29]在C57BL/6J小鼠衰弱模型研究中發(fā)現(xiàn)，心肌肥厚與FI呈正相關(guān)，研究單個(gè)心肌細(xì)胞顯示FI與心肌細(xì)胞的寬度和橫截面積呈正相關(guān)，與細(xì)胞長(zhǎng)度無(wú)關(guān)；FI與心臟整體收縮的速度和力量呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究單個(gè)心肌細(xì)胞顯示，F(xiàn)I與細(xì)胞收縮的峰值和速度呈負(fù)相關(guān)；為了研究其機(jī)制，使用電壓鉗測(cè)量了肌細(xì)胞中鈣離子瞬態(tài)的振幅和時(shí)間過(guò)程，得出心肌細(xì)胞收縮功能的改變是由于Ca2+從肌漿網(wǎng)(SR)釋放的速度和數(shù)量較少所致。結(jié)果證明衰弱與心肌肥厚和收縮功能障礙相關(guān)。

3 小結(jié)

衰弱與心血管疾病有多種共同的病理生理過(guò)程，兩者可以相互影響。衰弱增加心臟的脆性，減弱其面對(duì)應(yīng)激事件的能力，使機(jī)體更易發(fā)生心血管不良事件，加重基礎(chǔ)心血管疾病的病情，增加心律失常、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的概率，是心血管疾病預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。心血管疾病病人由于內(nèi)在的病理生理機(jī)制以及由于疾病導(dǎo)致的機(jī)體功能障礙，如日?；顒?dòng)能力下降、抑郁、多藥共用等問(wèn)題促進(jìn)衰弱的發(fā)生發(fā)展，又進(jìn)一步使疾病惡化。因此，了解衰弱對(duì)心血管系統(tǒng)的影響機(jī)制可以幫助臨床醫(yī)生在工作中更好地管理這部分病人，對(duì)衰弱進(jìn)行早期綜合干預(yù)可以改善心血管疾病的預(yù)后，降低病人再入院率及致殘率、致死率，對(duì)未來(lái)治療方案的制定也有一定的參考意義。