肌肉減少癥與認知障礙的相關性研究進展

隨著全球人口老齡化趨勢的進展，年齡相關性疾病已日益受到人們的重視。年齡相關性疾病肌肉減少癥和認知障礙兩者的相關性，也是近來研究的熱點。目前有研究表明，肌肉減少癥可能作為危險因素加速認知障礙的進展，而認知障礙或許也促進肌肉減少癥的發(fā)生。因此，本文通過檢索國內外相關文獻，對肌肉減少癥與認知障礙的相關性及其可能的共同機制做一綜述。

1 肌肉減少癥和認知障礙的概念

1. 1 肌肉減少癥 肌肉減少癥主要表現(xiàn)為肌肉質量、力量及功能下降。他有著跌倒、骨折、殘疾、衰弱、生活能力受損、生活質量下降和死亡風險增加等不良后果，增加了住院風險、醫(yī)療護理費用及家庭社會負擔。肌肉減少癥患病率隨著年齡和地區(qū)的不同有著巨大差異。一項Meta分析[1]納入來自129家療養(yǎng)院的3585例參與者發(fā)現(xiàn)，歐洲老年人肌肉減少癥工作組(EWGSOP)定義的肌肉減少癥合并的患病率為41%，骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index, SMI)定義的肌肉減少癥合并的患病率為59%。另一系統(tǒng)評價顯示，在長期護理院和使用輔助生活設施的老年人中的肌肉減少癥患病率分別為17.7%～73.3%和22%～87%[2]。肌肉減少癥作為一種綜合征已逐漸廣受重視。

1. 2 認知障礙 認知障礙是各種原因導致的認知功能損害，包括記憶力、執(zhí)行力、注意力、定向力等一個或多個認知領域受累。認知障礙病人發(fā)生骨折、感染、衰弱甚至死亡的風險增加。其按認知損害嚴重程度可分為輕度認知損害(mild cognitive impairment, MCI) 與癡呆(dementia)。據(jù)報道，在高收入國家，年齡≥65歲人群的癡呆患病率為5%～10%。衰老、遺傳因素、心血管因素(心臟病、高血壓、高血脂、高BMI)、DM、腦血管病、精神病因素、不良生活習慣(吸煙、飲酒、運動與社交缺乏)等均增加了認知障礙患病風險。此外，目前越來越多的研究提示，肌肉減少癥也作為認知障礙的風險因素與其獨立相關[3-4]。

2 肌肉減少癥與認知障礙的相關性

多項證據(jù)表明，肌肉減少癥與認知障礙存在相關性，患肌肉減少癥的老年人有著更高的認知障礙患病率。來自日本的一項前瞻性研究顯示，肌肉減少癥病人在隨訪期內的認知功能比正常人明顯惡化，考慮肌肉減少癥是社區(qū)居住老年人認知能力下降的獨立危險因素[3]；另一項研究發(fā)現(xiàn)，低肌肉減少指數(shù)與低認知得分顯著相關，動脈硬化和白質高信號可能為其機制[5]；一項觀察性研究分析得出，肌肉減少癥組的MCI患病率高于非肌肉減少癥組[6]。同時也有研究發(fā)現(xiàn)，認知障礙病人的肌肉減少癥患病率較認知正常者升高[7]。2016年關于兩者相關性的一篇薈萃分析得出，肌肉減少癥與認知障礙獨立相關[4]。2019年的一項系統(tǒng)回顧納入共7045例病人的10篇研究進行分析，也發(fā)現(xiàn)了肌肉減少癥患病率與認知障礙的顯著相關性，并共享風險因素如抑郁、肌肉功能丟失、營養(yǎng)不良[8]。

關于肌肉減少癥的相關指標與認知障礙的關系，有研究顯示，簡易機體功能評估法(SPPB)得分與老年人認知障礙發(fā)生的風險獨立相關[9]；步態(tài)減慢先于癡呆綜合征的認知減退，并可考慮作為認知減退的預測指標[10]；肌肉減少癥的慢步態(tài)速度與認知障礙域(如處理速度和執(zhí)行功能)相關[11]。一項前瞻性研究對1096例老年人進行了10年的隨訪，緩慢的步速可用數(shù)字符號替代測試(DSST)預測10年認知能力下降，低握力可以使用MMSE和DSST預測10年認知能力下降[12]。綜上所述，肌肉減少癥可能是認知障礙的一個危險因素，并可能預測認知障礙發(fā)生的風險，但仍需要進行更多研究來探討其因果關系。

3 兩者共同的發(fā)病機制

目前認為，肌肉減少癥的病理生理學機制包括衰老、活動減少、神經(jīng)肌肉受損、胰島素抵抗、脂肪毒性、激素失調、氧化應激和慢性炎癥。認知障礙的發(fā)病機制被普遍認為有胰島素抵抗、氧化應激、慢性炎癥、脂質沉積等。而肌肉減少癥和認知障礙之間可能聯(lián)系的生物學機制尚不明確。下面就兩者可能共同的發(fā)病機制從營養(yǎng)不足、激素失調、氧化應激、慢性炎癥四個方面進行論述。

3.1 營養(yǎng)不足 肌肉減少癥被認為是與營養(yǎng)不良相關的獨立疾病[13]，維生素D、乳清蛋白、鎂元素、硒元素被認為是防治肌肉減少癥的營養(yǎng)物質。而缺乏營養(yǎng)素如B族維生素、維生素C、維生素D、多不飽和脂肪酸及硒、鋅元素也被認為可導致認知功能的下降[14]。認知障礙病人飲食攝入減少，機體蛋白合成減少，可能導致肌肉丟失，從而加重肌肉減少癥。

3.1.1 營養(yǎng)素不足：人體肌肉組織約20%為蛋白質，低食物攝入和單調的飲食使老年人面臨營養(yǎng)攝入不足的風險。老年人營養(yǎng)不良可能導致體能下降，而肌力和體能下降可能增加營養(yǎng)不良的風險，從而惡性循環(huán)。肌肉細胞內的氨基酸可以導致雷帕霉素靶蛋白C1(mTORC1)及其相關下游蛋白底物4E結合蛋白1(4E-BP1)和核糖體S6蛋白激酶1(p70S6K1)激活，降低活性氧(ROS)對機體的損傷，引起肌肉蛋白合成升高[15]。營養(yǎng)攝入不足時，蛋白激酶B(Akt)、mTOR、p70S6K和p70S6的磷酸化下降，mTORC1信號下調，抗氧化作用下降，肌肉蛋白質合成減少，從而促進肌肉減少癥的發(fā)生[16]。

營養(yǎng)在認知功能中也具有重要作用。營養(yǎng)素如維生素C、維生素E和類胡蘿卜素、多酚和花青素等具有直接抗氧化作用，硒、鋅等元素也作為具有抗氧化活性的蛋白質或酶的輔因子參與抗氧化過程。上述營養(yǎng)物質攝入不足時，可能通過氧化應激或抗氧化不足的機制參與癡呆的發(fā)生、發(fā)展[17]。

3.1.2 維生素D不足：維生素D受體存在于肌肉細胞中。有證據(jù)表明，隨著年齡的增長，老年人進食減少，活動下降，維生素D缺乏，可能通過鈣磷代謝紊亂及胰島素分泌失衡影響肌肉蛋白合成代謝，引起肌肉質量的減少，從而導致肌肉減少癥的發(fā)生[18]。

也有證據(jù)表明血清維生素D濃度與癡呆或AD風險呈劑量-反應關系[19]?？赡艿臋C制是，維生素D具有一定抗炎、抗氧化作用，其缺乏會促進炎癥過程和氧化應激而引起線粒體損傷，增加腦內淀粉樣斑塊的沉積，促進神經(jīng)退行性改變，進而發(fā)生認知衰退[19]。

3.2 激素失調 胰島素樣生長因子(IGF)、生長激素(GH)、睪酮和雌激素等多種內分泌激素參與了肌肉合成代謝的調節(jié)，也與認知功能密切相關。隨著年齡的增長，上述多種激素水平下降。而激素失調導致肌肉減少癥及認知障礙發(fā)生的機制也日益明朗。

3.2.1 IGF：IGF與肌肉質量及力量呈正相關[20]。當肌肉受到損傷時，即產(chǎn)生肌肉受損信號，通過增加肌肉胰島素樣生長因子(mIGF)而促進蛋白質合成，也激活衛(wèi)星細胞來修復損傷。其中IGF可能是通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)途徑和mTOR途徑來調節(jié)肌肉蛋白合成。而隨著年齡的增長，該肌肉損傷信號產(chǎn)生減少，導致mIGF增加變緩，蛋白質合成受限，同時修復損傷的衛(wèi)星細胞也變少，進而出現(xiàn)肌肉質量和力量下降[21]。在小鼠實驗中，IGF基因剪接異構體IGF-1Ea、IGF-1Eb激活自噬/溶酶體系統(tǒng)，清除功能失調的線粒體，減少ROS的過度產(chǎn)生；增加過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(PGC1α)的表達，維持神經(jīng)-肌肉接頭的完整性和形態(tài)，減輕炎癥，保護肌肉纖維，維持衰老骨骼肌的肥大和再生[22]。

血清IGF-1水平降低與AD發(fā)病風險增加相關，與較高的腦β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積相關[23]。IGF-1可防止細胞凋亡，并刺激海馬的神經(jīng)發(fā)生，促進正常的tau蛋白磷酸化和增加Aβ清除。既往動物實驗中，IGF-1基因敲除的小鼠腦容量較小，低IGF-1可導致空間學習障礙、海馬神經(jīng)發(fā)生減少[23]。但IGF與認知障礙的相關性目前仍存在爭議。最近的一項研究對3432例男性進行13年的隨訪發(fā)現(xiàn)，血漿IGF-1濃度與癡呆發(fā)病無關[24]。

3.2.2 GH：GH釋放肽可通過激活一氧化氮合酶而增加食物攝入和GH釋放，也可激活下丘腦中的生長激素釋放激素(GHRH)，從而誘導環(huán)磷酸腺苷/一氧化氮途徑激活GH。GH通過生長激素受體(GHR)的直接作用或通過刺激肝臟和非肝臟IGF-1的產(chǎn)生的間接作用刺激肌肉合成代謝[25]。隨著年齡的增長，GH的下降可能與肌肉質量的下降有關。GH替代治療可能通過降低年齡相關的氧化損傷和誘導抗氧化酶增加、預防年齡相關性線粒體功能損害、激活骨骼肌的蛋白合成而改善肌肉減少癥[26]。

GH在保持大腦發(fā)育和大腦健康方面也起著重要的作用。促GH軸的激活開始于下丘腦釋放GHRH，隨后促進IGF-1循環(huán)水平的升高，進而刺激神經(jīng)突起生長，促進神經(jīng)元存活，調節(jié)tau蛋白磷酸化，并減弱Aβ體內毒性。GH、IGF-1的下降和腦內GHRH信號的丟失可能與AD的發(fā)病機制有關[27]。

3.2.3 性激素：睪酮水平隨著年齡的增長而下降，與肌肉質量和力量的喪失有關[28]。雄激素替代治療被證明可以增加肌肉質量及力量[29]。睪酮可增加鈉與中性氨基酸轉運蛋白和L型氨基酸轉運蛋白2通道的結合，從而提高必需氨基酸的利用率；也可增加IGF-1，導致PI3K-Akt途徑和mTOR途徑的激活，促進蛋白質的合成，增加肌肉的生長。睪酮還可通過刺激β連接蛋白(β-catenin)促進衛(wèi)星細胞的自我更新。此外睪酮還通過泛素-蛋白酶體途徑阻斷SMAD信號途徑，導致蛋白質分解減少[21]。而老年女性絕經(jīng)后雌激素、肌肉質量下降，經(jīng)雌激素治療的絕經(jīng)后婦女的肌肉力量優(yōu)于未接受雌激素治療者?？赡艿臋C制為雌激素激活靜止的肌肉衛(wèi)星細胞，進而促進肌肉損傷修復[21]。

在男性和女性AD病人中，都發(fā)現(xiàn)了與年齡相關的性激素下降。睪酮本身可加速Aβ在大腦中的清除，激活Akt，抑制細胞凋亡，調節(jié)細胞生長，積極參與白質的產(chǎn)生和髓鞘形成。而黃體酮和雌二醇都有調節(jié)位于海馬的谷氨酸鹽和Aβ神經(jīng)元的作用。雌激素通過刺激小膠質細胞吞噬作用參與Aβ的清除，通過表達抗凋亡基因、阻斷促凋亡效應因子來減少神經(jīng)元的凋亡；雌激素還激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)途徑，誘導α-APP分泌，減少Aβ的產(chǎn)生；此外，雌激素還有增加海馬、內側杏仁核和下丘腦中的樹突棘數(shù)目的作用[30]。綜上，性激素是AD的重要調節(jié)因子，性激素下降導致神經(jīng)保護作用減退、調節(jié)生長及凋亡作用受損、Aβ沉積等，進而發(fā)生認知減退。

3.2.4 胰島素抵抗(insulin resistance, IR)：骨骼肌是人體最大的胰島素靶器官。老化肌肉的氧化能力降低、線粒體功能障礙和慢性低度炎癥與IR相關[25]。胰島素對肌肉的保護機制可能是胰島素通過激活p38 MAPK和mTOR/p70S6K途徑，刺激mRNA翻譯，抑制肌肉分解代謝，促進肌肉組織生長。肥胖引起的細胞內脂質沉積及其他因素，均會導致胰島素信號、蛋白質合成和葡萄糖代謝受損[31]。

也有較多證據(jù)表明胰島素和葡萄糖代謝影響認知功能。相關機制包括葡萄糖氧化性、IR、氧化應激、炎癥和微血管疾病。IR可通過促進腦內Aβ蛋白的沉積以及大量的炎癥因子(IL-6、IL-1β) 釋放加速認知功能下降[32]。

3.3 氧化應激 線粒體是生物進行氧化代謝的主要場所，在氧化過程中不斷產(chǎn)生ROS，而功能異常的線粒體產(chǎn)生ROS過量。過度的氧化應激在骨骼肌萎縮、神經(jīng)元變性中起著重要作用，促進肌肉減少癥的發(fā)生及認知障礙的加重。氧化應激的循環(huán)標志物(高水平的IL-6、CRP和IL-1RA)與老年人的身體機能和肌肉力量不良顯著相關[33]。氧化應激導致肌肉減少癥的機制可能包括ROS生成增加，損害線粒體電子傳遞鏈的活性，導致線粒體功能障礙，從而影響泛素-蛋白酶體途徑的分解代謝轉錄因子(MuRF-1、atrogin-1)對蛋白質降解的調節(jié)，影響mTOR/p70S6K途徑的Akt對蛋白質合成的調節(jié)，導致蛋白質降解增多和蛋白質合成減少，從而發(fā)生肌肉萎縮[34]。

氧化應激也已被公認是導致神經(jīng)退行性疾病進展的重要因素。ROS的增多、線粒體功能的喪失、抗氧化防御的減少，直接影響突觸活動和神經(jīng)傳遞，導致認知功能減退。異常的細胞代謝也會影響Aβ的產(chǎn)生和積累高磷酸化的tau蛋白，加劇線粒體功能障礙和ROS的產(chǎn)生，從而導致惡性循環(huán)[35]。

3.4 慢性炎癥 慢性炎癥被認為是年齡相關性疾病的潛在分子機制，在肌肉減少癥及認知障礙中起著重要作用。慢性炎癥中CRP和TNF-α水平的升高會促進肌肉分解代謝，并參與癡呆癥的發(fā)病機制。慢性炎癥中，促炎性細胞因子隨著氧化還原失衡而上調，直接參與調節(jié)蛋白質的合成和降解，如TNF-α通過抑制Akt/mTOR途徑直接加劇肌肉分解代謝；一些重要的負性調節(jié)因子如MuRF-1和NF-κB等的表達增加，可能增加肌肉的消耗；促炎性細胞因子也可能對抗GH和IGF-1的合成代謝作用，導致肌肉蛋白質負平衡；循環(huán)細胞因子還可能導致肌肉蛋白質的收縮功能障礙，從而導致肌肉力量的下降[36]。

與T2DM、Aβ積累和線粒體功能障礙相關的慢性炎癥和氧化應激與AD相關，目前因果關系仍待探究[37]。其中，TNF-α、IL-1β和IL-6的積累可以通過增加細胞凋亡、降低突觸活性和抑制神經(jīng)發(fā)生來誘導神經(jīng)元死亡。炎癥細胞因子也通過阻斷胰島素的細胞內作用，增強其神經(jīng)毒性作用，促進認知功能損害[37]。

4 治療

目前關于肌肉減少癥和認知障礙的藥物治療尚不確切。肌肉減少癥治療主要以營養(yǎng)及運動干預為主，激素治療仍在臨床試驗，分子靶向藥物仍待研發(fā)。認知障礙治療主要為對AD、血管性癡呆的病因治療及危險因素干預，激素和激素模擬療法也有待進一步證實。而肌肉減少癥作為認知障礙可能的危險因素，改善肌肉減少癥是否能夠改善認知障礙的研究極少，需要在今后進行相關研究來明確。兩者目前共有的治療主要為營養(yǎng)療法及運動療法。

4.1 營養(yǎng)療法 積極的營養(yǎng)干預對肌肉減少癥及認知障礙均有獲益。

4.1.1 飲食模式：地中海飲食在多個研究中提示對肌肉減少癥及認知障礙的防治有益。在瑞典的一項前瞻性研究中，健康的飲食模式(特別是地中海飲食模式)傾向于在16年內防止肌肉減少癥的發(fā)展[38]。而堅持地中海飲食對降低MCI和癡呆風險也有益[17]。一種新型飲食模式名為延緩神經(jīng)元退化的地中海飲食(MIND)，集合了地中海飲食及高血壓防治飲食的特點，也有效延緩認知功能下降，并較地中海模式更易遵循[14]。

4.1.2 營養(yǎng)素：優(yōu)質的蛋白質攝入可以保證氮平衡，改善肌肉合成代謝及功能。乳制品是優(yōu)質蛋白質的良好來源，補充乳蛋白顯著增加了肌肉質量[39]。補充維生素D對肌肉減少癥也有著有利的影響。在Bauer等[40]研究中，13周的維生素D和富含亮氨酸的乳清蛋白的營養(yǎng)補充可以改善肌肉減少的老年人的肌肉質量和功能。各種抗氧化劑、維生素D也對認知障礙的防治有益。薈翠分析(包括多項前瞻性隊列研究)發(fā)現(xiàn)，隨著血清25(OH)D水平從基線5 ng/mL增加到35 ng/mL，癡呆風險持續(xù)降低。

4.2 運動療法：主要包括抗阻運動(resistance-type exercise, RE)及有氧運動(aerobic-type exercise, AE)，均有改善肌肉質量及力量[41]、延緩和防治認知障礙的作用[42]。

4.2.1 RE：RE有利于通過激活mTORC1途徑刺激肌原纖維，反復運動導致收縮蛋白積累和肌肉肥大[15]。一項前瞻性干預研究中[43]，RE干預6個月后，高齡參與者下肢肌肉質量顯著提高，基線時肌肉質量較低的參與者受益最大。而RE可能有助于減少老年受試者的慢性炎癥[44]，引起大腦功能和結構改變，進而提高認知能力。在有認知障礙的老年人中，運動對整體認知有中度的積極影響，以短時間和高頻率的運動項目為著[42]。

4.2.2 AE：包括步行、游泳和騎自行車等。AE可提高氧的利用能力，增加線粒體呼吸、ATP生成、酶活性和蛋白質含量，還可以增加主要葡萄糖轉運蛋白(GLUT4)的含量，改善胰島素的作用，進而改善肌肉減少癥[15]。AE對認知障礙病人也有益。RE和AE都可能與神經(jīng)生物學機制(如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、IGF-1、血管內皮細胞生長因子、Hcy)的變化有關。在AE中增加RE可以增強神經(jīng)的運動訓練刺激，穩(wěn)定運動誘發(fā)的神經(jīng)生物因子水平，從而改善認知功能[42]。

5 展望

肌肉減少癥及認知障礙有著殘疾、住院、死亡等不良臨床后果，嚴重危害老年人健康，給家庭和社會帶來嚴重負擔，引起廣泛關注。肌肉減少癥與認知障礙共同的發(fā)病機制尚未完全清楚，還需要更多基礎研究來闡明這些觀點。目前關于兩者的共同治療主要依靠營養(yǎng)與運動干預，還需積極開展早期篩查和防治，期望通過積極有效地干預，延緩和防治肌肉減少、認知減退，提高生活質量和機體功能，減輕社會及家庭的負擔。