炎性標(biāo)志物與缺血性卒中的研究進(jìn)展

腦梗死是指各種原因?qū)е碌哪X內(nèi)血液供應(yīng)障礙，引起腦組織缺血、缺氧性壞死。腦血流中斷5 min，神經(jīng)細(xì)胞將出現(xiàn)不可逆損害。腦梗死病灶由缺血中心區(qū)和周圍的缺血半暗帶組成。缺血半暗帶恰好是局部缺血引起炎癥，造成腦損傷的關(guān)鍵部位。半暗帶雖然有損傷，但仍然有大量存活的神經(jīng)元，及時(shí)給予正確的治療，可以逆轉(zhuǎn)腦組織損傷。因此探討缺血性腦卒中的炎性發(fā)生機(jī)制，合理利用炎性標(biāo)志物，對(duì)腦卒中的診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)尤為重要。阻斷炎性通路，減輕神經(jīng)元損傷，將成為治療缺血性卒中的重要治療靶點(diǎn)之一。

1 腦梗死的炎性細(xì)胞反應(yīng)

腦缺血觸發(fā)的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一個(gè)極為復(fù)雜的過程，涉及多種炎性細(xì)胞、炎性介質(zhì)和多條炎性通路。腦缺血引起的急性炎性反應(yīng)以腦組織內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及外周血白細(xì)胞浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)為特征。

1.1 白細(xì)胞 急性腦卒中后，中性粒細(xì)胞最先進(jìn)入缺血腦組織，釋放一系列促炎介質(zhì)，淋巴細(xì)胞次之(卒中后3～6 d)；外周血中的單核細(xì)胞迅速遷移至腦缺血損傷處，形成小膠質(zhì)細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，清除壞死組織。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞同時(shí)表達(dá)抗炎和促炎介質(zhì)，起雙重作用。單核細(xì)胞分為促炎型(Ly-6Chigh/CCR2+)和抗炎型(Ly-6Clow/CCR2-)。巨噬細(xì)胞分為MI炎癥型和M2抗炎型。低溫療法有利于M1型向M2型轉(zhuǎn)化[1]，發(fā)揮抗炎作用。不同類型的淋巴細(xì)胞對(duì)腦卒中的影響機(jī)制暫未明確。Wang等[2]發(fā)現(xiàn)，卒中病人T淋巴細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞水平明顯低于正常人，T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞含量與卒中嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Michael等[3]發(fā)現(xiàn)，B淋巴細(xì)胞對(duì)梗死面積無影響，而T淋巴細(xì)胞在卒中炎性反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。CD4+、CD8+和γδT細(xì)胞通過釋放促炎細(xì)胞因子IFN-γ、IL-17等損傷梗死區(qū)腦組織。相反，調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)通過釋放抗炎細(xì)胞因子IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等保護(hù)腦組織[4]?？笴D28抗體(CD28SA)通過增加Treg細(xì)胞數(shù)量，減小梗死面積，改善功能缺損[5]。

1.2 小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞為腦內(nèi)固有免疫細(xì)胞，具有清除壞死組織的作用。在急性期，一方面小膠質(zhì)細(xì)胞迅速活化釋放炎性介質(zhì)，加快細(xì)胞損傷和死亡；另一方面，膠質(zhì)原纖維酸性蛋白釋放增加，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)聚集在損傷區(qū)域，產(chǎn)生“無菌性免疫反應(yīng)”。然而，Kanazawa等[6]用缺氧缺糖預(yù)處理小膠質(zhì)細(xì)胞，28 d后，實(shí)驗(yàn)組神經(jīng)功能恢復(fù)明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明晚期小膠質(zhì)細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)的作用。小膠質(zhì)細(xì)胞的雙重作用可能與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化時(shí)間相關(guān)。有研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞早期活化時(shí)有害而晚期活化能促進(jìn)腦功能恢復(fù)[7]。星型膠質(zhì)細(xì)胞在損傷前期會(huì)釋放一系列炎性介質(zhì)、組織相容性復(fù)合物、共刺激分子，激活炎性反應(yīng)；后期則表現(xiàn)為清除壞死組織與修復(fù)神經(jīng)元。

2 炎性標(biāo)志物及信號(hào)通路

2.1 炎性標(biāo)志物

2.1.1 細(xì)胞因子

2.1.1.1 促炎細(xì)胞因子:(1)TNF-α：小膠質(zhì)細(xì)胞中可見大量TNF-α表達(dá)，通常認(rèn)為，TNF-α介導(dǎo)炎性損傷，阻斷TNF-α有利于減輕腦內(nèi)炎性反應(yīng)。但有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α除了有神經(jīng)毒性，也可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。TNF-α的雙重作用與以下兩點(diǎn)相關(guān)。①與TNF-α的分布相關(guān)：分布于紋狀體的TNF-α將導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，而分布于海馬旁回多有神經(jīng)保護(hù)作用[8]。②與TNF-α的結(jié)合受體相關(guān)：可溶性TNF-α與TNF受體1結(jié)合，介導(dǎo)神經(jīng)損傷；膜結(jié)合型TNF-α與TNF受體2結(jié)合，介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)[9]。低溫療法通過減少TNF-α、IL-1β等促炎因子表達(dá)，促進(jìn)IL-10、TGF-β等抗炎因子表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)，改善腦功能[10]。

(2)IL-1：與包括卒中在內(nèi)的人類多種疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，主要存在形式包括IL-1α、IL-1β。腦缺血數(shù)分鐘內(nèi)IL-1α、IL-1β水平均會(huì)升高，IL-1β升高更明顯。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，IL-1β敲除組小鼠梗死面積更小，證明IL-1β較IL-1α與缺血性卒中關(guān)系更加密切相關(guān)[11]。有趣的是，IL-1并沒有直接的細(xì)胞毒性，而是通過激活星型膠質(zhì)細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞，釋放炎性因子、血管黏附分子等間接途徑產(chǎn)生炎性損傷[8]。Pradillo等[12]在大腦中動(dòng)脈缺血(MCAO)模型鼠中應(yīng)用IL-1受體阻滯劑，MRI影像上可觀察到梗死面積減小50%。

(3)IL-6:卒中病人血清及腦脊液中均可表達(dá)IL-6，IL-6水平與卒中嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。IL-6在缺血性卒中過程中發(fā)揮的作用尚有爭(zhēng)議。通常認(rèn)為，IL-6是一種重要的促炎細(xì)胞因子，缺血后3 h開始表達(dá)，12 h達(dá)峰，24 h內(nèi)IL-6水平持續(xù)增高。但也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-6敲除組小鼠梗死面積與野生鼠相比未見明顯差異[13]。甚至有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用重組人IL-6可明顯減輕缺血損傷，證明IL-6可能發(fā)揮著抗炎作用[14]。此外，IL-6受體多態(tài)性盡管不增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但與預(yù)后不良密切相關(guān)。因此，IL-6或許可作為評(píng)價(jià)卒中預(yù)后的指標(biāo)之一。

2.1.1.2 抗炎細(xì)胞因子:(1)IL-10: 除星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞外，Treg細(xì)胞也可產(chǎn)生IL-10[4]，抑制炎性細(xì)胞因子受體的激活和表達(dá)，是阻斷IL-1和TNF-α的重要抗炎細(xì)胞因子[15]。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-10水平低的病人，卒中風(fēng)險(xiǎn)大大增高[16]。

(2)腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣蛋白2(TNF-α-inducible protein 8-like 2，TIPE2/TNFAIP8L2)：是近來新發(fā)現(xiàn)的抗炎蛋白，在小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中都高表達(dá)。TIPE2通過負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞受體和Toll樣受體維持免疫平衡。MACO模型鼠中，阻斷TIPE2，炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，梗死面積變大，神經(jīng)功能缺損癥狀加重。未來，TIPE2有望成為新的抗炎治療靶點(diǎn)。

(3)類胰島素1號(hào)生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor 1，IGF-1)：是一種在分子結(jié)構(gòu)上與胰島素類似的多肽蛋白物質(zhì)，具有降血糖、降血脂、舒張血管、促進(jìn)細(xì)胞分化等多種作用。IGF-1不僅直接對(duì)受損神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)作用，還能抑制血腦屏障通透性，促進(jìn)M2抗炎型小膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制M1型的激活。臨床發(fā)現(xiàn)，升高IGF-1，有利于缺血性卒中病人神經(jīng)功能的恢復(fù)[17]。

2.1.2 趨化因子:趨化因子是一類趨化炎性細(xì)胞遷移、介導(dǎo)炎性損傷的小分子多肽。根據(jù)靠近N端的前兩個(gè)半胱氨酸(C)之間是否插入其他氨基酸，趨化因子共分為C、CC、CXC和CX3C四個(gè)亞類。

單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor,SDF-1)、不規(guī)則趨化因子(fractalkine，F(xiàn)KN)是研究最多的促炎趨化因子。正常腦組織幾乎不表達(dá)MCP-1。腦缺血時(shí)，MCP-1能特異性趨化單核細(xì)胞浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)，促進(jìn)黏附分子表達(dá)上調(diào)，造成缺血性腦損傷。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MCP-1基因敲除組小鼠炎性因子表達(dá)較少，梗死體積減小，腦損傷減輕[18]。此外，MCP-1與其受體相互作用，能降低卒中后出血轉(zhuǎn)化幾率。Ruscher等[19]發(fā)現(xiàn)，阻斷SDF-1與其受體結(jié)合，能顯著減少白細(xì)胞浸潤(rùn)及炎性因子釋放，血腦屏障破裂受限。同時(shí)SDF-1能促進(jìn)骨髓干細(xì)胞向缺血腦組織遷移，改善局部腦血供[20]，從而減輕炎性反應(yīng)，減小梗死面積。FKN是CX3C家族唯一成員，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，趨化炎性細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附的作用。炎性狀態(tài)下，F(xiàn)KN能顯著抑制小膠質(zhì)細(xì)胞釋放TNF-α、IL-6等，減少神經(jīng)元死亡。

2.1.3 黏附分子:黏附分子通過促進(jìn)白細(xì)胞向腦實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)，參與炎性反應(yīng)。免疫細(xì)胞和血管內(nèi)皮之間的相互作用主要包括白細(xì)胞滾動(dòng)、募集、跨內(nèi)皮遷移3個(gè)步驟，通過3類黏附分子介導(dǎo)。(1)選擇素：P-選擇素、E-選擇素、L-選擇素；(2)免疫球蛋白超家族：細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecules，ICAM)-1，ICAM-2、血管細(xì)胞黏附分子(vascular adhesion molecule-1，VCAM-1)、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)、黏膜血管定居因子(mucosal vascular addressing cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1)；(3)整合素：CD11a、CD11b。

2.1.3.1 免疫球蛋白超家族：目前研究最多的免疫球蛋白超家族成員是ICAM-1和VCAM-1。ICAM-1主要分布在內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、上皮細(xì)胞表面，正常內(nèi)皮中幾乎不表達(dá)。臨床發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中病人血漿和腦脊液中ICAM-1和VCAM-1水平均升高，且與卒中嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。用ICAM-1抗體阻斷ICAM-1，可減少白細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而減輕腦損傷[21]?；诖?，ICAM-1似乎是腦卒中新的治療靶點(diǎn)。然而在一項(xiàng)應(yīng)用抗ICAM治療腦卒中的三期臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抗ICAM治療不僅不能改善卒中預(yù)后，反而加重，可能與實(shí)驗(yàn)中ICAM抗體來源于鼠，并在體內(nèi)通過補(bǔ)體激活途徑激活中性粒細(xì)胞有關(guān)。VCAM-1對(duì)腦卒中的影響尚有爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后VCAM-1蛋白和mRNA水平均升高[22]。在缺血再灌注(tMACO)和永久阻塞(pMACO)2種模型中應(yīng)用CD49d抗體，均能抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)，減小梗死體積[23]。

2.1.3.2 選擇素：白細(xì)胞從血管向組織遷移是炎癥發(fā)生的核心環(huán)節(jié)，而這一過程是由P、E、L 3種選擇素共同介導(dǎo)的。P選擇素和E選擇素主要參與白細(xì)胞滾動(dòng)和募集。P選擇素過表達(dá)鼠梗死灶體積更大，阻斷P選擇素或E選擇素有利于減輕炎性損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血范圍不同，P選擇素的作用并不一致。局灶性腦缺血模型中，P選擇素基因敲除鼠神經(jīng)功能缺損減輕。全腦缺血模型中，阻斷P選擇素盡管仍然能減少白細(xì)胞滾動(dòng)，但生存率反而降低[24]。E選擇素能增加缺血性卒中的發(fā)病概率。L選擇素的作用尚未明確。盡管發(fā)現(xiàn)L選擇素可以介導(dǎo)白細(xì)胞募集，但在MCAO模型中使用L選擇素抗體，對(duì)腦卒中預(yù)后并無影響。

2.1.3.3 整合素：血液中的白細(xì)胞必須依賴整合素識(shí)別內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子，與之結(jié)合，才能穿越血管壁，浸潤(rùn)腦組織，是缺血損傷發(fā)生的必要條件。Kawabori等[15]發(fā)現(xiàn)，阻斷CD11b/CD18，試驗(yàn)組腦缺血灶內(nèi)浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯下降，神經(jīng)元損傷減輕，梗死面積下降。

2.1.4 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)：MMPs是一種鋅依賴的水解蛋白酶，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)、促進(jìn)炎性因子和中性粒細(xì)胞遷移的作用。在已報(bào)道的26種MMPs中，MMP-2和MMP-9與腦血管病密切相關(guān)。正常腦組織中，MMP-2和MMP-9呈無活性的低表達(dá)。缺血缺氧或炎性條件下，小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞合成MMP-2和MMP-9增加。在炎癥的不同階段，MMP-9起雙向作用。早期，MMP-9降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞血腦屏障，引起水腫、出血甚至神經(jīng)元死亡；而在晚期，MMP-9通過與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等生長(zhǎng)因子共同參與血管再生，減輕腦損傷。

2.1.5 活性氧族(ROS)：腦缺血后，腦血流量急劇下降，氧糖剝奪，線粒體被破壞，產(chǎn)生大量氧自由基，刺激ROS系統(tǒng)激活。卒中的研究重點(diǎn)主要是NADPH氧化酶(NOX)。研究證實(shí)，NOX1、NOX2、NOX4與缺血損傷密切相關(guān)。NOX2可能會(huì)促進(jìn)斑塊破裂，同時(shí)激活炎癥凋亡反應(yīng)，加重腦損傷。NOX4是氧化應(yīng)激的主要來源，有學(xué)者認(rèn)為，阻斷NOX4，能減輕甚至逆轉(zhuǎn)氧化反應(yīng)，恢復(fù)神經(jīng)功能，是抗氧化藥物治療卒中的思路來源之一[25]。

2.1.6 一氧化氮(nitric oxide，NO)：NO是一種相對(duì)穩(wěn)定的氣體，能彌散到細(xì)胞和細(xì)胞膜內(nèi)，發(fā)揮宿主防御、血管張力調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)等作用。與卒中相關(guān)的一氧化氮合成酶(NOS)主要有內(nèi)皮型NOS(eNOS)、神經(jīng)元型NOS(nNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)3種，其中iNOS與腦缺血關(guān)系最為密切，淋巴細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等炎性細(xì)胞中均可見到iNOS。腦缺血后，iNOS活性增高，NO合成增加，NO與過氧化物反應(yīng)生成過氧化氮，直接導(dǎo)致DNA損傷。

2.1.7 花生四烯酸代謝途徑：免疫細(xì)胞激活后，磷脂酶A2釋放，啟動(dòng)花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)。腦卒中后，腦血流中斷，鈣離子內(nèi)流、聚集，細(xì)胞內(nèi)高濃度鈣離子進(jìn)一步活化磷脂酶A2，水解甘油磷脂，刺激花生四烯酸釋放?；ㄉ南┧岽x產(chǎn)物通過增強(qiáng)免疫反應(yīng)導(dǎo)致缺血性腦損傷加重。與野生型小鼠相比，磷脂酶A2缺陷鼠腦梗死面積更小，腦水腫程度更輕，預(yù)后更佳[4]。

2.2 炎性信號(hào)通路

2.2.1 Toll樣受體(Toll like receptors,TLRs)：TLRs是存在人細(xì)胞表面的Toll跨膜蛋白，因與果蠅Toll分子高度同源而得名，其不僅在小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元中表達(dá)，在免疫細(xì)胞中也有廣泛表達(dá)。TLRs的胞外區(qū)富含亮氨酸重復(fù)序列，胞內(nèi)區(qū)因與IL-1受體的胞內(nèi)區(qū)同源，稱為TIR區(qū)的跨膜受體。TLRs的胞外區(qū)先識(shí)別相應(yīng)受體然后通過胞內(nèi)區(qū)的TIR結(jié)構(gòu)域進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)。根據(jù)信號(hào)傳導(dǎo)方式不同，主要分為髓系分化因子88(myloid differentiation factor 88,MyD88)依賴型和非依賴型兩大類。除TLR3外，其余TLRs都是MyD88依賴型，通過調(diào)控NF-κB，進(jìn)而啟動(dòng)IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)。TLR3通過激活I(lǐng)型干擾素，啟動(dòng)MyD88非依賴型途徑。而TLR4，既可以啟動(dòng)MyD88依賴型模式，也可以啟動(dòng)MyD88非依賴型模式。

缺血后壞死細(xì)胞產(chǎn)生熱休克蛋白、高遷移率族蛋白等內(nèi)源性配體，激活TLRs特別是TLR2和TLR4，產(chǎn)生炎性介質(zhì)，加上先天免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致不可逆的腦損傷。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中病人外周血TLR2表達(dá)明顯升高[26]。腦缺血45 min后動(dòng)脈注射TLR2抗體(clone T 2.5)，CD11b陽性細(xì)胞數(shù)量減少，神經(jīng)細(xì)胞死亡率明顯下降[27]。然而，也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注損傷24 h后，TLR2基因敲除鼠腦梗死面積更大，證明敲除TLR2并不能抑制NF-κB的激活，相反抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，加重炎性損傷。不同實(shí)驗(yàn)中TLR2的雙重作用機(jī)制尚未明確，可能與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、造模類型、缺血再灌注時(shí)間、腦血流量等因素有關(guān)。相關(guān)分析提示TLR4與卒中嚴(yán)重程度密切相關(guān)。TLR4+單核細(xì)胞病人梗死體積明顯增加[28]。組織激肽釋放酶通過抑制TLR4/NF-κB，激活Nrf2信號(hào)通路，發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用，保護(hù)腦組織。

2.2.2 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases pathway, MAPKs)：MAPKs是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，將細(xì)胞外的各種刺激，通過MAPKKK、MAPKK、MAPKs等細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，逐級(jí)傳遞至細(xì)胞核內(nèi)，對(duì)缺血缺氧等病理刺激作出不同的反應(yīng)，直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，控制細(xì)胞的增殖、分化。

與腦缺血密切相關(guān)的MAPK通路主要有4條：應(yīng)激活化蛋白激酶(the stress-activated protein kinases/c-Jun N-terminal kinases，SAPK/JNK)，p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶5(extracellular signal-regulated kinase5，ERK5)，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2)。缺血損傷后，這4條信號(hào)通路在神經(jīng)元和星型膠質(zhì)細(xì)胞中激活。但這些信號(hào)通路在腦缺血中所起的作用尚未完全明確。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，JNK、p38的激活會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，ERK的激活有利于神經(jīng)細(xì)胞缺血損傷恢復(fù)。

JNK信號(hào)通路可以促進(jìn)IL-1、TNF-α等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。用銀杏內(nèi)酯治療MCAO鼠，梗死灶體積、重量、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、腦水腫均顯著下降，TNF-α、IL-1β表達(dá)減少，且能下調(diào)半暗帶區(qū)域JNK1/2、p38 MAPK的表達(dá)，而對(duì)ERK1/2無影響[29]。p38 MAPK信號(hào)通路與JNK類似，通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。鼠MCAO模型中，膠質(zhì)疤痕區(qū)可觀察到p38 MAPK活化，膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)增加。抑制p38 MAPK可以減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞遷移，但不影響其增殖。然而在p38 MAPK敲除的pMCAO模型中，鼠的梗死面積和運(yùn)動(dòng)功能未見明顯差異[30]。ERK5是最新發(fā)現(xiàn)的MAPK家族成員，其對(duì)卒中的影響機(jī)制并不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，ERK5的激活有利于缺血保護(hù)[31]。針對(duì)JNK、p38 MAPK、ERK1/2信號(hào)通路的抑制劑將為缺血性卒中的治療提供新思路。

2.2.3 轉(zhuǎn)錄因子: NF-κB 廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)，對(duì)機(jī)體炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)有重要的調(diào)控作用。NF-κB主要由p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)、p65(RelA)、RelB、cRel構(gòu)成。NF-κB的抑制物IκB與NF-κB二聚體形成復(fù)合物存在于胞漿中。細(xì)胞受到外界刺激后，IκB被磷酸化降解，從復(fù)合物上解離，NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)黏附分子、趨化因子、MMPs等多種促炎因子的轉(zhuǎn)錄。

缺血損傷后，神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞中的NF-κB被激活，p65和p50表達(dá)增加，基因敲除p50后，梗死面積明顯減小。用p50的抑制劑(S-亞硝基谷胱甘肽)也可觀察到類似現(xiàn)象。

總之，腦缺血誘發(fā)炎性細(xì)胞、黏附分子、炎性介質(zhì)、趨化因子等相互作用，形成所謂的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及血腦屏障，導(dǎo)致腦水腫、腦出血，最終造成腦組織壞死。多項(xiàng)研究均已證明抑制炎性反應(yīng)有利于促進(jìn)腦功能恢復(fù)，因此抑制超早期炎癥的不良反應(yīng)，促進(jìn)腦缺血后期腦組織恢復(fù)，將成為缺血性腦卒中治療新的思路。