小膠質(zhì)細(xì)胞在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的作用機(jī)制

張祚，周洪莉，周吉銀

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，是成人致盲和失明的主要原因。小膠質(zhì)細(xì)胞是視網(wǎng)膜的固有免疫細(xì)胞，對(duì)維持成人視網(wǎng)膜正常組織結(jié)構(gòu)有重要作用。DR的誘因之一是高血糖并伴有血管滲漏?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)通路激活，釋放有毒介質(zhì)，增殖和遷移能力增強(qiáng)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)元凋亡增加，神經(jīng)纖維層變薄，最終導(dǎo)致視力喪失[1]。

1 視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞概述

在健康成人的視網(wǎng)膜中，小膠質(zhì)細(xì)胞主要分布在視網(wǎng)膜的內(nèi)層，如神經(jīng)纖維層、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和內(nèi)、外叢狀層，而外核層幾乎找不到分枝狀的小膠質(zhì)細(xì)胞。在病理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞可見(jiàn)于外核層及視網(wǎng)膜下間隙[2]。正常情況下，靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)不斷運(yùn)動(dòng)、伸展、收縮和連續(xù)掃描微環(huán)境來(lái)監(jiān)視細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。同時(shí)監(jiān)測(cè)和維持神經(jīng)細(xì)胞的功能狀態(tài)和突觸穩(wěn)定性，保證視力健康[3]。

2 DR

DR 是糖尿病的一種微血管并發(fā)癥，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞的丟失和血管通透性增加是DR的早期特征[4]。DR 分為非增生性DR（non-proliferating diabetic retinopathy，NPDR） 和 增 生 性 DR（proliferating diabetic retinopathy，PDR）。NPDR 是第一階段，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管損傷、血管通透性增加、基底膜增厚、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞丟失。NPDR 可進(jìn)一步發(fā)展為PDR，表現(xiàn)為病理性新生血管生長(zhǎng)、玻璃體出血、視網(wǎng)膜瘢痕和牽拉性視網(wǎng)膜脫離，導(dǎo)致不可逆的視力喪失和全盲[5]。糖尿病黃斑水腫可發(fā)生在DR 的任何階段，是由血管通透性增加和蛋白質(zhì)、脂質(zhì)向細(xì)胞外空間滲漏引起。視網(wǎng)膜血管上皮功能損傷導(dǎo)致細(xì)胞外液增多，Müller 細(xì)胞收集的細(xì)胞外液導(dǎo)致視網(wǎng)膜腫脹，細(xì)胞死亡增加，視力損傷和喪失[6]。在DR 的發(fā)病過(guò)程巾，小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生激活、增生、遷移和極化，這些變化可能在糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)變性及微循環(huán)調(diào)節(jié)障礙的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[7]。

3 DR中的小膠質(zhì)細(xì)胞

3.1 人DR中的小膠質(zhì)細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)在PDR過(guò)程中，阿米巴樣小膠質(zhì)細(xì)胞首先聚集在滲出物周?chē)⒔?rùn)視神經(jīng)區(qū)域，隨后擴(kuò)張的新血管被小膠質(zhì)細(xì)胞大量包圍，表現(xiàn)為微血管外周炎癥。另外，小膠質(zhì)細(xì)胞遷移進(jìn)入視網(wǎng)膜外核層，與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞密切接觸。這提示，反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞參與DR 的所有階段，甚至可能推動(dòng)其進(jìn)展到增生狀態(tài)[8]。

3.2 DR嚙齒動(dòng)物模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞

通過(guò)注射鏈脲佐菌素破壞胰島β細(xì)胞可制作1型糖尿病模型。大鼠注射鏈脲佐菌素4 周后，小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生早期激活，在大鼠視網(wǎng)膜中可檢測(cè)到高水 平 的 腫 瘤 壞 死 因 子 -α（tumor necrosis factor，TNF）-α和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β[9]。在新生大鼠體內(nèi)注射低劑量鏈脲佐菌素，建立的新生兒高血糖誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變模型中，鏈脲佐菌素能誘發(fā)幼鼠快速而持續(xù)性血糖升高，小膠質(zhì)激活，并伴隨TNF-α和IL-1β在短時(shí)間內(nèi)上升[10]。

Goto Kakizaki大鼠是Wistar大鼠選擇性繁殖產(chǎn)生的自發(fā)性非胰島素依賴(lài)性糖尿病模型。高血糖12個(gè)月后，在視網(wǎng)膜外及感光細(xì)胞外段與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞之間的視網(wǎng)膜下間隙出現(xiàn)了大量小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞可能通過(guò)早期存在于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞層中的孔隙遷移。這些反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞優(yōu)先位于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞空泡化區(qū)，靠近無(wú)序的光感受器外段。小膠質(zhì)細(xì)胞蛋白激酶Cζ（protein kinase C ζ，PKC ζ）可能參與這個(gè)信號(hào)通路。眼內(nèi)注射PKCζ抑制劑可降低誘導(dǎo)性一氧化氮合酶的水平，減少小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移[11]。

4 DR炎癥反應(yīng)與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活

DR 是視網(wǎng)膜血管和神經(jīng)元的進(jìn)行性病變，炎癥反應(yīng)與DR的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。代謝紊亂導(dǎo)致視網(wǎng)膜和身體其他部位的損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）的釋放，先天免疫系統(tǒng)提供第一道防線來(lái)抵御這些DAMPs。在DR 早期，視網(wǎng)膜血屏障完整，視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)發(fā)生低水平激活，這是維持內(nèi)環(huán)境平衡和功能恢復(fù)的關(guān)鍵因素。但長(zhǎng)期的DAMPs刺激會(huì)導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)的紊亂和失調(diào)，炎癥反應(yīng)增加[12]，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞長(zhǎng)期活化，表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、遷移及形態(tài)的改變。DR 中小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，說(shuō)明小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖或遷移能力增強(qiáng)[8]。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)由分枝狀變?yōu)榘⒚装蜆?，并遷移至外叢狀層和光感受器層，而神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞密度沒(méi)有增加，但活化的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加[13]。在嚙齒動(dòng)物視網(wǎng)膜中，小膠質(zhì)細(xì)胞在藥物誘導(dǎo)糖尿病1 個(gè)月后開(kāi)始活化，4 個(gè)月后侵入?yún)矤顑?nèi)層，14～16 個(gè)月后，遷移到外核層和光感受器層[6]。在人類(lèi)視網(wǎng)膜中，DR的不同階段小膠質(zhì)細(xì)胞都處于激活狀態(tài)，數(shù)量增多，并遷移到視網(wǎng)膜內(nèi)層，聚集在微動(dòng)脈瘤和視網(wǎng)膜內(nèi)出血區(qū)周?chē)?。在糖尿病黃斑水腫情況下，整個(gè)視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜下間隙都發(fā)現(xiàn)有大量的小膠質(zhì)細(xì)胞[8]。在NPDR 患者的視網(wǎng)膜中，小膠質(zhì)細(xì)胞遷移至叢狀層，數(shù)量增多，而在PDR 患者的視網(wǎng)膜中，小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯增多，聚集在缺血區(qū)周?chē)鶾14]。

5 小膠質(zhì)細(xì)胞與炎癥介質(zhì)及信號(hào)通路

DR 中的炎癥介質(zhì)和信號(hào)級(jí)聯(lián)是一個(gè)復(fù)雜的機(jī)制鏈，包括炎性細(xì)胞（如小膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等）及炎性介質(zhì)（如細(xì)胞因子、趨化因子、神經(jīng)毒素、生長(zhǎng)因子和粘附分子等）。

5.1 細(xì)胞因子

活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α等），引起凋亡蛋白Caspase活化，加劇視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的死亡，導(dǎo)致DR發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α和IL-6的升高與2型糖尿病患者胰島素抵抗的程度呈正相關(guān)。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，糖尿病db/db 小鼠在第5 周齡時(shí)，促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6顯著升高。而抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-13也出現(xiàn)了升高，這可能反映了一種抗炎代償反應(yīng)。在第8 周齡時(shí)，促炎細(xì)胞因子TNF-α和 IL-1β及抗炎細(xì)胞因子 IL-10、IL-4 和 IL-13 在 db/db 小鼠體內(nèi)升高。在20 周齡的糖尿病db/db 小鼠中，所有的促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）仍保持高水平，而抗炎細(xì)胞因子中只有IL-4 有所上升。說(shuō)明在db/db 小鼠中，糖尿病早期的特征是促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子在小鼠體內(nèi)共存，隨著糖尿病的進(jìn)展，這種平衡就會(huì)被打破，形成促炎內(nèi)環(huán)境[15]。

5.2 趨化因子

臨床研究發(fā)現(xiàn)在PDR 患者玻璃體標(biāo)本中趨化因子（如CCL-2、CCL-4、CXCL-9、CXCL-10）的水平顯著升高[16]。視網(wǎng)膜神經(jīng)元分泌的單核趨化蛋白（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）刺激小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并通過(guò) p38、ERK 和NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放TNF-α[17]。

CX3CL1 是一種神經(jīng)元膜結(jié)合趨化因子，可被蛋白酶水解為可溶性趨化因子，并激活小膠質(zhì)細(xì)胞表面的CX3CR1 受體。在缺乏CX3CR1受體的情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致炎癥介導(dǎo)的視網(wǎng)膜神經(jīng)元損傷。色素性視網(wǎng)膜炎是一種視網(wǎng)膜退化疾病，在CX3CR1敲除小鼠模型中，CX3CR1受體的缺失導(dǎo)致浸潤(rùn)到感光層的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，并通過(guò)吞噬作用加速感光細(xì)胞凋亡[18]。在CX3CR1 敲除糖尿病小鼠模型中，CX3CR1信號(hào)缺失導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，小膠質(zhì)細(xì)胞活化失調(diào)，破壞視網(wǎng)膜血管的完整性[19]。

5.3 神經(jīng)毒性介質(zhì)

谷氨酸、caspase-3、活性氧（reactive oxygen species，ROS）等均為神經(jīng)毒性介質(zhì)，其產(chǎn)生可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能障礙，損傷血管周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。視網(wǎng)膜產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)介質(zhì)和毒性介質(zhì)的不平衡參與了DR 的發(fā)病過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)在脂多糖刺激后，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)谷氨酰胺合成酶的表達(dá)，促進(jìn)谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，提示小膠質(zhì)細(xì)胞具有清除谷氨酸的代謝系統(tǒng)[20]。阻斷谷氨酰胺合成酶活性會(huì)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，加劇小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，增加IL-6、ROS 和NO的生成[21]。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酰胺合成酶的上調(diào)可能抑制炎癥反應(yīng)，降低谷氨酸毒性，保護(hù)神經(jīng)元。

作為信號(hào)分子，ROS 參與了神經(jīng)元極性的建立、生長(zhǎng)錐延伸、突觸連接和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成等各種過(guò)程。但由于其過(guò)度活躍，ROS氧化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA，通常被認(rèn)為對(duì)細(xì)胞功能是有害的。絕大多數(shù)對(duì)ROS的防御反應(yīng)被稱(chēng)為氧化應(yīng)激，通常與神經(jīng)退行性疾病中的細(xì)胞損傷有關(guān)。Ding等[22]發(fā)現(xiàn)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管周細(xì)胞產(chǎn)生ROS，上調(diào)NF-κB-p65 蛋白和caspase-3蛋白表達(dá)，促進(jìn)視網(wǎng)膜微血管周細(xì)胞凋亡。

5.4 其它相關(guān)分子及信號(hào)通路

MicroRNAs 是一種類(lèi)似于siRNA 內(nèi)源性的非編碼蛋白質(zhì)的小RNA分子，也參與了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化過(guò)程。當(dāng)腦缺血損傷發(fā)生時(shí)，MicroRNA-124 表達(dá)上調(diào)，其可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞由M1 型靜息態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)?M2 型激活態(tài)[23]。 研究發(fā)現(xiàn)MicroRNA-146b-3p 通過(guò)抑制糖尿病患者腺苷脫氨酶-2 來(lái)調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜炎癥[24]。MicroRNA-146α也可抑制Toll樣受體-4介導(dǎo)的NF-κB 信號(hào)通路激活，減少炎癥因子TNF-α的釋放，從而降低TNF-α對(duì)人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用，改善視網(wǎng)膜缺血損傷的微循環(huán)[25]。MicroRNA-30a-5p通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡而減少病理性血管生成，還通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)促進(jìn)組織修復(fù)和生理性血管重建[26]。

缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）-1是細(xì)胞對(duì)低氧脅迫的關(guān)鍵響應(yīng)因子。HIF-1α亞基在缺氧條件下穩(wěn)定，它通過(guò)結(jié)合HIF-1β亞基來(lái)激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與細(xì)胞增殖、血管生成和細(xì)胞存活。特別是在高度活躍的光感受器中，HIF-1 持續(xù)激活，保護(hù)視網(wǎng)膜免受損害。血紅素加氧酶（heme oxygenase，HO）-1是HIF-1α的靶標(biāo)產(chǎn)物，激活HO-1信號(hào)途徑降低氧化應(yīng)激可以作為治療DR的一種新的方法[27]。

胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）磷酸化也參與小膠質(zhì)細(xì)胞激活。ERK可以接受不同信號(hào)的激活從而產(chǎn)生不同的結(jié)果。如晚期糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)ERK的磷酸化對(duì)于TNF-α的表達(dá)是非常重要的[17]，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的ERK激活對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的生存和再生是必要的[28]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinases，MMPs）是一類(lèi)廣泛存在的鋅依賴(lài)性蛋白酶，在器官發(fā)育、炎癥和損傷中發(fā)揮核心作用。MMPs 對(duì)糖尿病環(huán)境中的氧化應(yīng)激高度敏感，其中MMP-2 和 MMP-9 是由過(guò)多的 ROS 誘導(dǎo)的，在 DR 患者和動(dòng)物模型的視網(wǎng)膜中均顯著升高[29]。

STAT3信號(hào)通路參與了細(xì)胞因子調(diào)控血管炎癥的過(guò)程。在高糖條件下，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-6 誘導(dǎo)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞STAT3 活化，刺激視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），下調(diào)了緊密連接蛋白ZO-1 和occludin 水平，增加了內(nèi)皮細(xì)胞的通透性和血管滲漏。這些結(jié)果提示IL-6/STAT3 信號(hào)在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮通透性方面有重要作用，并為預(yù)防DR提供了治療靶點(diǎn)[30]。

6 小膠質(zhì)細(xì)胞與其它膠質(zhì)細(xì)胞

視網(wǎng)膜中有兩種大膠質(zhì)細(xì)胞：Müller 細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。Müller 細(xì)胞在調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜代謝、神經(jīng)和血管功能方面具有重要作用，而星形膠質(zhì)細(xì)胞則是提供營(yíng)養(yǎng)和調(diào)節(jié)支持作用。在正常情況下，Müller細(xì)胞是細(xì)胞外ATP的一個(gè)潛在來(lái)源，介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化調(diào)節(jié)。炎癥反應(yīng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞可以向Müller 細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，影響Müller 細(xì)胞的形態(tài)變化和功能反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞與Müller細(xì)胞之間的雙向交流模式促進(jìn)視網(wǎng)膜的整體損傷反應(yīng)的形成。Portillo等[31]發(fā)現(xiàn)CD40誘導(dǎo)Müller細(xì)胞釋放ATP，激活小膠質(zhì)細(xì)胞表面的P2X7嘌呤受體，上調(diào)炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在DR 發(fā)展過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的形態(tài)學(xué)改變，Müller細(xì)胞通過(guò)增加趨化因子CX3CL1 的分泌，上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞表面CX3CR1受體的表達(dá)，促進(jìn)視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移，誘導(dǎo)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)[32]。

在健康的視網(wǎng)膜中，星形膠質(zhì)細(xì)胞只位于神經(jīng)纖維層，包圍著血管和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。在DR 中，星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，形態(tài)改變，增殖、遷移并分泌IL-6、MCP-1等細(xì)胞炎癥因子。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞之間以層粘連蛋白依賴(lài)的方式相互作用，引起小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，進(jìn)而調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管分支和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[33]。

7 小膠質(zhì)細(xì)胞與血-視網(wǎng)膜屏障

在健康的視網(wǎng)膜中，血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞負(fù)責(zé)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、廢物清除和血-視網(wǎng)膜屏障的形成。DR過(guò)程中，增加的毛細(xì)血管通透性和毛細(xì)血管閉塞是鑒別糖尿病患者并發(fā)癥和疾病進(jìn)展?fàn)顩r的主要病理特征。在DR 中可以觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子增加、血瘀和血管通透性增加[34]。血-視網(wǎng)膜屏障的泄漏使血清蛋白，如細(xì)胞因子、趨化因子以及晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）等進(jìn)入視網(wǎng)膜實(shí)質(zhì)，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AGEs 刺激視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)單核巨噬細(xì)胞的趨化因子（monocyte chemoattractant protein，MCP）-1，MCP-1 通過(guò)p38、ERK、NF-κB信號(hào)途徑誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌TNF-α[17]。TNF-α和IL-1β都可以增加視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞粘附，提高血管內(nèi)皮細(xì)胞滲透性。其中TNF-α通過(guò)PKCζ/NF-κB信號(hào)通路降低緊密連接蛋白的表達(dá)，減少細(xì)胞間的緊密連接，增加視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芩苷能通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞ERK1/2-NF-κB炎性信號(hào)通路的激活，減少TNF-α的表達(dá)，減輕血-視網(wǎng)膜屏障的破壞。另外，黃芩苷進(jìn)一步通過(guò)誘導(dǎo)核因子Nrf2 的激活，減少活性氧的產(chǎn)生，從而降低氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而削弱TNF-α誘導(dǎo)的血-視網(wǎng)膜屏障損傷[35]。

8 小膠質(zhì)細(xì)胞與血管增生

血管生成是內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖、血管形成和血管系統(tǒng)重構(gòu)的過(guò)程。在DR 過(guò)程中，新生血管的形成是由于促血管生成介質(zhì)的不平衡和缺血導(dǎo)致新生血管的異常生長(zhǎng)，從而干擾視網(wǎng)膜的正常功能。血管生成和炎癥是兩個(gè)相互作用的過(guò)程，它們共享多個(gè)介質(zhì)和信號(hào)通路。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞可能通過(guò)釋放促血管生成介質(zhì)（包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶）來(lái)誘導(dǎo)新生血管形成。VEGF 是主要的調(diào)節(jié)因子和促血管生成因子，在高血糖和缺氧后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平升高[36]。

DR和黃斑水腫患者的玻璃體標(biāo)本中促炎細(xì)胞因子IL-1β和IFN-γ表達(dá)水平顯著升高，IL-13下調(diào)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在所有的DR患者中均上調(diào)，說(shuō)明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在DR發(fā)展中有重要作用[37]。研究發(fā)現(xiàn)VEGF存在一個(gè)小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的旁分泌途徑，該通路在PDR 的發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，而綠原酸可以通過(guò)阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的旁分泌VEGF 的表達(dá)，抑制VEGF/VEGFR-2介導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞生成反應(yīng)，減少視網(wǎng)膜新生血管形成，從而控制DR的發(fā)展[38]。

9 小結(jié)與展望

小膠質(zhì)細(xì)胞在DR 中扮演著重要的角色，而慢性炎癥現(xiàn)在已經(jīng)被證實(shí)與視網(wǎng)膜的神經(jīng)退行性病變有關(guān)。在早期階段，小膠質(zhì)細(xì)胞活化并釋放炎癥因子，抑制緊密連接蛋白的表達(dá)，減少細(xì)胞間的緊密連接，增加視網(wǎng)膜血管通透性，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障的破壞。血-視網(wǎng)膜屏障的泄漏使血清蛋白，如細(xì)胞因子、趨化因子以及AGEs 等進(jìn)入視網(wǎng)膜實(shí)質(zhì)，進(jìn)一步引發(fā)更多的小膠質(zhì)細(xì)胞活化并分泌大量的炎癥細(xì)胞因子、神經(jīng)毒性介質(zhì)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，加劇視網(wǎng)膜神經(jīng)元的死亡和病理性血管增生，導(dǎo)致DR的發(fā)生。另外，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)復(fù)雜，小膠質(zhì)細(xì)胞與其他神經(jīng)細(xì)胞之間的相互作用共同導(dǎo)致了DR的發(fā)生。對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞作用機(jī)制的深入研究，可以發(fā)現(xiàn)更多的分子介質(zhì)和信號(hào)通路，為進(jìn)一步通過(guò)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化狀態(tài)來(lái)治療DR提供思路。