苑莉莉 羅彬 王佳賀
中國已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會,老年人口數(shù)占世界首位。研究發(fā)現(xiàn)大約25%的老年人患有DM,50%的老年人處于DM前期,而患有DM的老年人臨床上并發(fā)癥較多,如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等,同時老年DM人群常伴有高血壓、血脂異常、冠狀動脈疾病和(或)卒中等多種疾病,所以加強(qiáng)老年DM病人的早期診斷及治療具有重要的臨床意義。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是近年來發(fā)現(xiàn)的與動脈粥樣硬化密切相關(guān)的一個獨(dú)特的炎癥因子,可用于預(yù)測動脈粥樣硬化事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。目前,關(guān)于Lp-PLA2與DM相關(guān)性的研究受到越來越多的關(guān)注,研究人員發(fā)現(xiàn)DM病人中血漿Lp-PLA2的表達(dá)增加,Lp-PLA2可使血液中的脂肪代謝異常增加,從而進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷等,加速了DM并發(fā)癥的形成[3]。本文就Lp-PLA2在老年DM診治中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
1.1 Lp-PLA2的生物學(xué)活性 Lp-PLA2亦稱血小板活化因子乙?;饷?,是一種血管特異性的促炎酶,是磷脂酶A2超家族中的一個成員,即編碼PLA2G7基因的磷脂酶超家族中的亞型之一。Lp-PLA2的分子質(zhì)量約45 kD,其結(jié)構(gòu)中包含441個氨基酸殘基[4]。Lp-PLA2由T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞以活性形式分泌,與血漿脂蛋白結(jié)合,其中70%~80%與LDL結(jié)合,可加速LDL氧化,使氧化低密度脂蛋白(OxLDL)生成增加,同時可水解OxLDL上的磷脂酰膽堿,導(dǎo)致促炎物增多,如溶血磷脂酰膽堿和氧化脂肪酸等,且在代謝性疾病的狀態(tài)下,Lp-PLA2這種促炎作用可被增強(qiáng)[5-6]。少部分Lp-PLA2與HDL結(jié)合,二者結(jié)合后可減輕氧化應(yīng)激對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,減輕巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng),同時促使膽固醇從巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移至HDL,從而發(fā)揮出其抗炎的活性[7]。
1.2 Lp-PLA2的影響因素 Lp-PLA2活性主要與膽固醇有關(guān),同時也受遺傳、外部環(huán)境等影響,Lp-PLA2絕大部分(約為90%~95%)酶的活性表達(dá)與LDL-C水平呈正相關(guān),僅較少部分與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)[8-10]。遺傳因素存在基因型和基因多態(tài)性。Lp-PLA2可編碼PLA2G7基因的磷脂酶,而PLA2G7基因具有多態(tài)性,在不同的種族已發(fā)現(xiàn)存在rs1805018(I198T)、rs1805017(r92h)、rs1051931(A379V)、rs13218408等,這表明種族間基因的多態(tài)性可影響Lp-PLA2活性的表達(dá)[11]。T2DM病人被檢測出Lp-PLA2活性顯著升高,且Lp-PLA2活性與血漿葡萄糖濃度呈正相關(guān),當(dāng)血糖控制良好時,Lp-PLA2的活性也會相應(yīng)減低[12-13]。在老年T2DM人群中,除血糖異常外常伴有其他代謝紊亂,如血脂異常、LDL水平升高、HDL水平減低等,同時DM人群中常存在炎癥因子的異常激活,氧化應(yīng)激增加,這可能與Lp-PLA2的活性增加有關(guān),這些均可使血管內(nèi)皮功能紊亂,動脈硬化程度加重,加速了動脈粥樣斑塊的形成。研究發(fā)現(xiàn),一些藥物也可影響Lp-PLA2活性,如他汀類降脂藥可降低Lp-PLA2活性[14-15],β受體阻滯劑治療后病人的動脈粥樣斑塊中Lp-PLA2活性明顯減低,而阿司匹林、洋地黃類藥物可輕度升高其活性。值得注意的是,Lp-PLA2質(zhì)量和活性的測量在一定程度上代表了Lp-PLA2生物學(xué)上潛在的不同生理作用,這些作用因素之間存在著一定的相關(guān)性。
老年DM病人常存在血脂等代謝紊亂、胰島素抵抗(IR)、炎性因子活動增加,這些均與Lp-PLA2活性增加密切有關(guān)。
2.1 Lp-PLA2與脂代謝的關(guān)系 文獻(xiàn)表明,T2DM病人體內(nèi)血漿Lp-PLA2的水平已明顯升高,其升高的水平與肥胖和心血管疾病等危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)[16-17]。雖然這些研究表明,Lp-PLA2隨著脂肪量的增加而增加是由巨噬細(xì)胞引起的,但人脂肪細(xì)胞在Lp-PLA2代謝中的重要性尚不完全清楚。脂肪細(xì)胞具有多種免疫細(xì)胞的特性,其中包括產(chǎn)生促炎生物標(biāo)志物[18-19]。此外,Lp-PLA2還和對人體不利的循環(huán)脂質(zhì)的分布有關(guān),包括Ox LDL和TG分布的增加,這使T2DM病人的LDL及TG水平均明顯升高。肥胖亦可導(dǎo)致脂肪組織炎癥反應(yīng)升高[20];PLA2超家族在脂肪組織中的重要性可能與cPLA2被c-Jun N端激酶(JNK)、p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和p42/44MAPKs磷酸化等有關(guān)。同樣,人鈣非依賴型磷脂酶A2(iPLA2)和Lp-PLA2也被認(rèn)為是單核細(xì)胞的致病炎癥標(biāo)志物[21-22]。研究人員對腹部皮下脂肪組織中PLA2亞型進(jìn)行微陣列分析后發(fā)現(xiàn),Lp-PLA2和iPLA2水平可被脂肪改變,但隨后的基因或蛋白質(zhì)表達(dá)數(shù)據(jù)沒有反映這一點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn),T2DM病人脂肪組織細(xì)胞內(nèi)Lp-PLA2水平可增加4倍,這可部分解釋T2DM病人血漿Lp-PLA2水平的系統(tǒng)性變化。還應(yīng)注意的是,其他類型的細(xì)胞也可分泌Lp-PLA2,如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞等,這均為T2DM病人提供了Lp-PLA2的額外來源[23]。有研究表明,與心血管疾病病人一樣,T2DM病人比沒有DM的肥胖者有更高的心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),包括OxLDL水平和LDL-C/HDL-C比率的增加,HDL-C水平的降低。多因素逐步回歸分析證實(shí),OxLDL、TG和HDL-C是T2DM病人Lp-PLA2最重要的預(yù)決定因素。此外,相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,不同代謝狀態(tài)下脂質(zhì)分布與Lp-PLA2的之間存在明顯的關(guān)聯(lián)性。研究證實(shí),在T2DM病人多元回歸模型中發(fā)現(xiàn),TG是Lp-PLA2的關(guān)鍵預(yù)測因子[24]。因此,不良的循環(huán)脂質(zhì)可驅(qū)動脂肪組織中Lp-PLA2水平增加,這在T2DM病人中表現(xiàn)得更為明顯。Darapladib(一種已知可減少冠狀動脈事件中斑塊不穩(wěn)定性的Lp-PLA2抑制劑[25])治療對肥胖個體中的脂肪細(xì)胞分布可能有影響。研究人員觀察到,高Lp-PLA2活性水平可前瞻性地預(yù)測T2DM病人死亡風(fēng)險(xiǎn),且二者呈正相關(guān)。先前的研究強(qiáng)調(diào),血漿Lp-PLA2可直接增加動脈炎癥,而胞質(zhì)鈣依賴的PLA2(cPLA2)及iPLA2似乎均有助于促進(jìn)動脈炎癥的發(fā)展。由于急性O(shè)xLDL的暴露可增加Lp-PLA2的新生合成,這也提示了脂肪細(xì)胞的作用方式與巨噬細(xì)胞相似[26]。研究發(fā)現(xiàn),Lp-PLA2蛋白水平的誘導(dǎo)時間比mRNA表達(dá)時間更早,這種明顯的差異可能是由于脂肪細(xì)胞的內(nèi)流和消化造成了LDL、LDL-C、脂肪酸、膽固醇和Lp-PLA2的釋放所致。因此,Lp-PLA2被轉(zhuǎn)運(yùn)到脂肪細(xì)胞中與LDL-C上的載脂蛋白B結(jié)合,并導(dǎo)致OxLDL生成增加,通過Lp-PLA2途徑增加脂肪組織OxLDL的產(chǎn)生是Lp-PLA2發(fā)揮其促炎作用的一項(xiàng)重要的機(jī)制。近年來,一些研究表明,DM病人應(yīng)用他汀類或貝特類降脂藥物強(qiáng)化治療后可以明顯延緩DM病人相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)展[27]。雖然人們已經(jīng)認(rèn)識到脂肪細(xì)胞中Lp-PLA2水平下調(diào)可能對降低全身TG和OxLDL水平有重要意義,但脂肪細(xì)胞中Lp-PLA2是否可以作為一個有效的治療靶點(diǎn)來改善 T2DM病人的血脂水平還需要大量的科學(xué)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。
2.2 Lp-PLA2與炎性反應(yīng) Lp-PLA2活性與T2DM發(fā)病機(jī)制間的關(guān)系可能與Lp-PLA2水解氧化磷脂有關(guān),后者可增加IR[28]。由于炎癥侵犯后的脂肪組織可導(dǎo)致IR[29],脂肪中的單細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤可能導(dǎo)致局部Lp-PLA2水平增加,其中氧化副產(chǎn)物可促進(jìn)脂肪細(xì)胞特異性IR。其次,Lp-PLA2的增加可能是脂肪組織炎癥增加的標(biāo)志,其他代謝過程,如脂肪酸通量的增加和(或)脂肪因子的擾動,均可導(dǎo)致IR和胰島B細(xì)胞功能衰竭[30]。此外,在研究中發(fā)現(xiàn),在去除WBC、纖維蛋白原、CRP和BMI的干擾后,Lp-PLA2活性與DM的關(guān)系仍然顯著,這表明Lp-PLA2與這些炎癥標(biāo)志物無關(guān),反映了在DM的發(fā)病過程中,WBC等因素對炎癥途徑的影響作用相對較小,而溶血磷脂酰膽堿和氧化的非酯化游離脂肪酸可能在促炎方面發(fā)揮作用[31]。在空腹胰島素和FPG與Lp-PLA2的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn),Lp-PLA2與空腹胰島素及FPG一樣,其對DM診療均有一定的指導(dǎo)作用,Lp-PLA2可與兩者一起作為觀察DM病理生理過程的生物標(biāo)記物。因此,筆者認(rèn)為Lp-PLA2可能是脂肪組織炎癥的副產(chǎn)品,但也可以直接導(dǎo)致脂肪組織炎癥。
2.3 Lp-PLA2與IR 眾所周知,DM是一種不可逆轉(zhuǎn)的疾病,其特點(diǎn)是血糖水平升高,這主要是由于對胰島素缺乏敏感性和胰島素分泌受損所致[32]。IR指胰島素在正常循環(huán)水平但胰島素反應(yīng)降低的狀態(tài),其是DM的預(yù)測因子,與糖代謝和脂代謝的異常密切相關(guān),特別是隨著IR發(fā)病率的增加,高血糖檢測率也隨之增加。Lp-PLA2是一種炎癥標(biāo)志物,是CHD和缺血性腦卒中的獨(dú)立預(yù)測因子,同時對DM也有預(yù)測作用。Nelson等[33]研究發(fā)現(xiàn),Lp-PLA2活性與IR呈正相關(guān),是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有證據(jù)表明DM病人Lp-PLA2活性與FPG呈正相關(guān),提示高血糖也可能影響Lp-PLA2酶的活性和生物學(xué)功能[34];另一方面,過量葡萄糖氧化產(chǎn)生的自由基可以提高脂蛋白的氧化,從而增加Lp-PLA2的底物,進(jìn)一步促進(jìn) Lp-PLA2活性的上調(diào)[35]。HOMA-IR研究結(jié)果表明,IR可能介導(dǎo)Lp-PLA2活性與T2DM之間的關(guān)系[36]。老年DM病人由于自身胰島功能的下降,組織、細(xì)胞對胰島素的敏感性減低等更易發(fā)生IR,因此,Lp-PLA2可能是預(yù)測老年DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
DM的發(fā)病率逐年增加,特別是在老年人群中發(fā)病率更是居高不下,且并發(fā)癥較多,嚴(yán)重影響了病人的身體健康和生活質(zhì)量,給家庭及社會造成了極大的負(fù)擔(dān)。早期診斷、及時干預(yù)DM的進(jìn)展意義重大。Lp-PLA2是與心血管疾病、卒中、血脂代謝異常等相關(guān)的促炎因子,同時由于血漿中Lp-PLA2的檢測操作方便,故其可成為在實(shí)際臨床工作中廣泛采用的生化指標(biāo)。Lp-PLA2與IR、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān),Lp-PLA2亦有望成為DM潛在的生物標(biāo)物之一。但對Lp-PLA2與DM相關(guān)性的研究仍在上升階段,降低Lp-PLA2水平是否有助于DM的預(yù)防和治療,其作用機(jī)制如何均尚未完全闡明,故未來還需多中心、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。