賽妥珠單抗治療銀屑病的臨床研究進展

陳 寧，曹凱娜，朱 威

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病。目前越來越多的研究認為銀屑病是一種系統(tǒng)性疾病，不僅累及皮膚，還與糖尿病、高血壓、心血管疾病、炎癥性腸病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎等相關(guān)，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量[1-3]。

1 銀屑病發(fā)病機制

樹突狀細胞（dendritic cells，DC）、 輔助性T細胞（T helper cells，Th）17和Th1細胞及角質(zhì)形成細胞是參與銀屑病發(fā)病機制的重要細胞。各種刺激激活DC，使其產(chǎn)生和分泌過多的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和白細胞介素（interleukin，IL）-23（包括IL-12）。 IL-23誘導(dǎo)幼稚T淋巴細胞分化為Th17。活化的Th17細胞產(chǎn)生過量的IL-17和IL-22，TNF-α、IL-17和IL-22可激活角質(zhì)形成細胞，促進表皮增生，募集炎性細胞如中性粒細胞，并誘導(dǎo)抗微生物肽（antimicrobial peptide，AMP）的產(chǎn)生。TNF-α又可激活DC，從而不斷加重炎癥反應(yīng)[4]。由此看出， TNF-α在銀屑病的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，它通過刺激和維持炎癥反應(yīng)，參與疾病的初始階段和慢性持續(xù)階段[5]。已經(jīng)有研究表明，銀屑病皮損中的巨噬細胞，角質(zhì)形成細胞和朗格漢斯細胞以及真皮淺層血管中TNF-α表達水平均較高[6]。

2 賽妥珠單抗（certolizumab pegol，CZP）治療銀屑病的臨床應(yīng)用和作用特點

目前，國內(nèi)外已上市的TNF-α抑制劑包括英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達木單抗（adalimumab，ADA）、依那西普（etanercept，ETN）、戈利木單抗，國外已經(jīng)上市但國內(nèi)尚處于臨床試驗階段的有CZP。2018年5月，CZP獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準，用于治療成人中度至重度斑塊型銀屑病，其他適應(yīng)證包括克羅恩病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、中軸型脊柱炎。賽妥珠單抗治療斑塊型銀屑病的推薦劑量為每隔1周給予400 mg（分兩次皮下注射，每次200 mg），體重≤90 kg的患者，第0周、第2周及第4周均給予400 mg（分兩次皮下注射，每次200 mg），然后每隔1周給予200 mg[7,8]。

與其他TNF-α抑制劑不同，CZP是一種聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）人源化Fab（fragment crystallizable）片段的抗TNF-α單克隆抗體，不含F(xiàn)c片段，這些特征使CZP在治療銀屑病方面具有不同的作用特點。在抗體結(jié)構(gòu)中，F(xiàn)ab片段含有互補決定區(qū)，負責(zé)結(jié)合抗原特異性的氨基酸序列。Fc區(qū)不是抗原特異性的，但是對于其他抗體功能例如補體結(jié)合和細胞裂解是必需的。生物蛋白的PEG化（定義為蛋白質(zhì)與聚乙二醇（PEG）的共價結(jié)合）使許多藥物得以改進，包括延長半衰期，增加溶解度和減少聚集，降低免疫原性。CZP是惟一一種PEG化的TNF-α抑制劑，PEG化延長了CZP的半衰期，從而可以減少給藥頻率，溶解度增加及聚集較少的特性允許皮下給予高濃度的CZP，免疫原性降低可減少中和抗體的產(chǎn)生，使CZP的耐受性增加，耐藥性減少[9-11]。

另外，由于缺乏Fc片段，CZP在體外試驗中不發(fā)生抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）作用和補體依賴性細胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）作用，不誘導(dǎo)人外周血單核細胞或淋巴細胞的凋亡，不誘導(dǎo)粒細胞脫顆粒（這可以解釋臨床試驗中CZP局部注射部位疼痛的低發(fā)生率）。CZP還可以抑制脂多糖誘導(dǎo)的人單核細胞中TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生。與IFX和ADA相比，PEG化使CZP能更有效地滲透到炎癥組織中去，CZP對人可溶性TNF的親和力和中和活性均優(yōu)于IFX和ADA，且CZP中和膜TNF介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的能力與ADA和IFX相當(dāng)，而ETN相對較差[9-11]。

由于CZP缺乏Fc，CZP不能結(jié)合新生兒IgG的Fc受體（neonatal Fc receptor，F(xiàn)cRn），因此不會出現(xiàn)FcRn介導(dǎo)的CZP的胎盤轉(zhuǎn)移。研究表明可檢測到的臍帶及嬰兒血漿中CZP的濃度非常低，甚至檢測不出，并且CZP的使用不會增加胎兒致畸的風(fēng)險。雖然目前的數(shù)據(jù)有限，僅推薦孕婦在必要的情況下使用，但CZP有望在未來成為治療妊娠期銀屑病的新方法[7,12]。一項17名哺乳期婦女的臨床研究中，觀察到CZP從血漿到母乳的轉(zhuǎn)移最少，24 h轉(zhuǎn)移至嬰兒的CZP劑量估計為母體的0.04%～0.30%。此外，由于CZP是通過口服進入嬰兒體內(nèi)，在胃腸道中可以降解，因此預(yù)期母乳喂養(yǎng)嬰兒時，CZP的絕對生物利用度非常低。因此，CZP可以在哺乳期使用[7,13]。

CZP僅有Fab片段，在生產(chǎn)過程中不需要進行糖基化，該片段可以在大腸桿菌中表達，產(chǎn)量高，生產(chǎn)過程相對簡單，生產(chǎn)成本低[11]。

3 CZP治療銀屑病的臨床研究及安全性

3.1 CZP的臨床研究

2012年，Reich等[14]進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，176例中重度的銀屑病的患者第0周時均給予皮下注射CZP 400 mg，然后被隨機分為CZP 200 mg 每2周1次（200Q2W）、CZP 400 mg每2周1次（400Q2W）、安慰劑每2周1次組（均采取皮下注射的方式），治療時長為10周。第12周時，使用銀屑病皮損面積和嚴重度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）評分和整體評價法（physician's global assessment，PGA）評分對CZP的療效進行評價。結(jié)果顯示：第12周時，CZP的有效率明顯高于安慰劑：CZP 200Q2W組 有74.6%、400Q2W組 有82.8%的患者PASI 較基線降低至少 75%（PASI 75），而安慰劑組僅有6.8%（P＜0.001）。CZP的PGA評分也明顯優(yōu)于安慰劑：在CZP 200Q2W組和400Q2W組中，52.5%和72.4%的受試者評分為0或1，而安慰劑組僅有1.7%（P＜0.001）。

3項正在進行的為期144周的多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗包括CIMPASI-1、CIMPASI-2、CIMPACT。目前，僅報道了前48周的試驗結(jié)果[15,16]。

CIMPASI-1和CIMPASI-2試驗中，共納入589例慢性斑塊型銀屑病患者，結(jié)果顯示，第16周時，CZP 400Q2W組和200Q2W組達到PASI 75的患者比例，達到PASI 90（PASI較基線降低至少90%）的患者比例，PGA為0或1 的患者比例以及患者的生活質(zhì)量改善率均明顯高于安慰劑組，并且這種優(yōu)勢一直持續(xù)至48周[15]。

CIMPACT試驗評估了CZP的療效是否優(yōu)于TNF-α抑制劑ETN。CIMPACT試驗中，共納入559名中重度斑塊型銀屑病患者，按照3:3:1:3隨機分為CZP400Q2W、200Q2W、安慰劑組并治療至16周，ETN 50 mg每周2次（ETN50BIW）組并治療至12周。結(jié)果顯示，第12周時，400Q2W組達到PASI 75的患者比例為66.7%，高于ETN50BIW組（53.3%）（P=0.0152），而200Q2W組為61.3%，僅高于安慰劑組（5.0%）（P＜0.0001）而不高于ETN50BIW組[16]。

Blauvelt等[16]對CIMPASI-1、CIMPASI-2、CIMPACT這3項試驗前16周的試驗結(jié)果進行了匯總分析。分析結(jié)果顯示，CZP的有效率明顯高于安慰劑，且P值均＜0.0001。另外，不管患者之前是否接受過包括TNF-α拮抗劑和IL-17拮抗劑在內(nèi)的生物制劑治療，CZP的有效率均優(yōu)于安慰劑組。

3.2 CZP治療銀屑病的安全性

目前研究表明，CZP在治療銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎時均顯示出較好的耐受性和安全性。CZP的臨床試驗中暫未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。Ⅱ期臨床試驗中，最常見的不良反應(yīng)有鼻咽炎、頭痛、瘙癢，較嚴重的不良反應(yīng)有尿路感染、胃腸炎、有6例患者發(fā)生了播散性結(jié)核病，但是，相比于其他TNF-α抑制劑，CZP出現(xiàn)注射部位疼痛的百分比更低[14]。

3項Ⅲ期臨床試驗中，最常見的不良反應(yīng)有鼻咽炎、上呼吸道感染，無結(jié)核病發(fā)生，無治療相關(guān)的死亡事件發(fā)生[15,16]。不良反應(yīng)的發(fā)生率與其他的TNF拮抗劑相當(dāng)[17]。研究中其他的不良反應(yīng)有皮膚真菌感染、情緒低落、背部疼痛、高血壓、支氣管炎、咳嗽、關(guān)節(jié)痛、銀屑病[15,16]。有報道發(fā)現(xiàn)，CZP可引起新發(fā)性掌跖膿皰病，機制尚不明確，可能與細胞因子環(huán)境紊亂有關(guān)[18]。另有報道稱，CZP可引起點滴狀銀屑病樣皮損，機制可能與Ⅳ型超敏反應(yīng)有關(guān)。銀屑病皮損中可發(fā)現(xiàn)漿細胞樣樹突狀細胞，它可以產(chǎn)生干擾素-α（IFN-α），而IFN-α在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，TNF抑制漿細胞樣樹突狀細胞的成熟，但抗TNF藥物對TNF的中和可增加IFN-α，從而誘發(fā)銀屑病[19]。

最近的一項研究分別探究了CZP治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病的長期安全性。研究顯示，CZP的長期安全性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號，值得注意的是，其中銀屑病患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)的頻率最低[20]。

4 結(jié)語

綜上所述，CZP每隔1周400 mg皮下注射用于銀屑病的治療效果佳，并優(yōu)于依那西普。另外，CZP相比于其他的TNF-α抑制劑，有其獨特的優(yōu)勢：與TNF結(jié)合的親和力和中和活性更高、不易產(chǎn)生耐藥性（不管之前是否接受過生物制劑治療，均顯示出較好的長期有效性）、注射部位疼痛發(fā)生率低、可用于妊娠期和哺乳期女性、生產(chǎn)成本低等。CZP具有良好的臨床療效和長期安全性，可作為治療銀屑病的一種新選擇。