酪氨酸激酶抑制劑治療斑禿的研究進(jìn)展

那夢雪，栗玉珍

斑禿是一種與免疫介導(dǎo)相關(guān)的非瘢痕性脫發(fā)，是毛囊自身免疫炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的，主要包括：普通型，多發(fā)性，匐行性，全禿，普禿，隔夜白6種[1]。全球發(fā)病率0.57%～3.8%[2]。一些兒科研究報(bào)道顯示兒童患病率較高（尤其是有斑禿家族史的兒童），10%～50%，這提示了斑禿發(fā)病具有遺傳傾向[3]。斑禿的發(fā)生發(fā)展與性別和種族無關(guān)，初次發(fā)病往往在30歲之前。斑禿患者發(fā)病時(shí)通常在頭皮或胡須上出現(xiàn)清晰可見的脫發(fā)區(qū)，部分患者可自行緩解，然而其中的30%會(huì)復(fù)發(fā)。分散的斑禿斑塊可能生長得更大，并且合并形成更廣泛的脫發(fā)，覆蓋整個(gè)頭皮或整個(gè)身體[4]。完全禿發(fā)或全身禿發(fā)的患者在沒有干預(yù)的情況下很少能自行緩解。目前，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)類固醇藥物是首選的治療方式（尤其是兒童患者），但通常沒有明顯治療效果。其他傳統(tǒng)治療方法還包括類固醇、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、類維生素A、羥氯喹、接觸免疫治療（方形酸二丁酯、二苯環(huán)丙烯酮）、米諾地爾和蒽林[5]。還沒有一種治療方式能夠持續(xù)有效或永久逆轉(zhuǎn)脫發(fā)。靶向治療在許多免疫性炎癥疾病中取得了顯著效果，但在斑禿的治療中沒有明顯進(jìn)展。近年來，一種新的治療方式，即靶點(diǎn)是Janus激酶（JAK）-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及激活因子轉(zhuǎn)錄（STAT）通路的分子靶向治療為斑禿的治療提供了新思路。

1 斑禿的病理生理

斑禿發(fā)病的確切原因尚不清楚，但遺傳和免疫已被證實(shí)是導(dǎo)致該病的主要因素[2]。組織學(xué)上，毛囊浸潤的球周T淋巴細(xì)胞主要是CD8+T細(xì)胞、自然殺傷基因2D （NKG2D）細(xì)胞[6]。生長期的毛囊具有免疫赦免機(jī)制而逃脫免疫清除，免疫赦免機(jī)制通常是通過下調(diào)MHCⅠ類分子和NK、CD8+T細(xì)胞的表達(dá)來維持，NKG2D和CD8+T細(xì)胞可以促使毛囊細(xì)胞周圍的白細(xì)胞介素（IL）-15表達(dá)增加，同時(shí)CD8+T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)物干擾素（IFN）-γ表達(dá)也有所增加，IFN-γ可以通過JAK-STAT通路進(jìn)入毛囊細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞核表達(dá)IL-15，ULBP3，MHCⅠ增加，導(dǎo)致毛囊上皮細(xì)胞的免疫赦免機(jī)制崩潰[7]，毛囊上皮細(xì)胞失去其免疫赦免，毛囊的濾泡上皮細(xì)胞受到攻擊后導(dǎo)致毛囊營養(yǎng)不良和早期過渡到生長中期階段，導(dǎo)致頭發(fā)脫落的臨床表現(xiàn)[8]。但同樣重要的是，干細(xì)胞通常不作為靶細(xì)胞，因此毛囊可以通過自發(fā)緩解或有效治療，保持頭發(fā)在未來再生的能力。

2 JAK／STAT 信號(hào)通路

JAK／STAT 信號(hào)通路是細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑之一，不僅參與炎癥反應(yīng)，同時(shí)也與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等密切相關(guān)[9]。主要由酪氨酸激酶相關(guān)受體（tyrosine kinase associated receptor）、酪氨酸激酶 JAK（Janus kinase）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子 STAT（signal transducer and activator of transcription）組成。JAKs是位于Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子受體細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的酪氨酸激酶，是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一部分，其分子量在120～140 kDa，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1通常介導(dǎo)一系列炎癥疾病的信號(hào)，而JAK2主要在造血過程中介導(dǎo)一系列細(xì)胞因子的信號(hào)，JAK3的活性僅限于淋巴譜系[10]。STAT是JAK下游的一種靶蛋白，存在于細(xì)胞質(zhì)中，由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 以 及STAT6組成。JAK可以成對(duì)發(fā)出信號(hào)，并通過STAT因子將細(xì)胞因子信號(hào)從膜受體傳遞到細(xì)胞核。JAKSTAT通路被細(xì)胞因子（包括ILs、IFNs等分子，如生長因子、激素等）利用來傳導(dǎo)信號(hào)。細(xì)胞外配體參與后，細(xì)胞內(nèi)JAK蛋白被激活并使STAT蛋白磷酸化，該蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，直接調(diào)控基因表達(dá)[11]。例如，IFNγ受體與JAK1和JAK2相互作用，在與IFNγ結(jié)合后，JAKs使STAT1和STAT2磷酸化，磷酸化后的STAT1和STAT2進(jìn)入細(xì)胞核并激活下游基因表達(dá)[12]。研究表明，細(xì)胞因子與 JAKs 之間并不存在一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，即一種細(xì)胞因子可以激活多種胞內(nèi)JAKs，或多種細(xì)胞因子同時(shí)激活相同JAKs發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[13]，而細(xì)胞因子對(duì)激活的STAT分子具有一定的選擇性。同時(shí)有研究表明JAK/STAT信號(hào)通路參與毛發(fā)生長周期，在退化期和休止期上調(diào)，在生長期受到抑制。JAK/STAT信號(hào)的抑制已經(jīng)表明，通過刺激毛囊干細(xì)胞的活化和（或）增殖，并誘導(dǎo)血管生成，可以促進(jìn)頭發(fā)生長[14-16]。

3 JAK抑制劑

JAK通路能夠選擇性的調(diào)節(jié)免疫功能，JAK功能失調(diào)與很多自身免疫性疾病、骨髓及髓外增殖性疾病和遺傳性免疫缺陷病有關(guān)。因此，近年來的研究表明，JAK抑制劑作為靶向藥物治療免疫介導(dǎo)的疾病取得顯著效果。同樣，JAK抑制劑在治療斑禿時(shí)有明顯再生現(xiàn)象[17,18]。有研究證明在AA患者皮損的活檢標(biāo)本中可發(fā)現(xiàn)JAK3明顯的過度表達(dá)，JAK1及JAK2表達(dá)增加的程度較低。在促進(jìn)毛發(fā)生長時(shí)，有兩步機(jī)制需要進(jìn)行。首先，必須終止T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的毛囊免疫反應(yīng)；其次，毛發(fā)生長期必須得到恢復(fù)。而JAK抑制劑恰好可以影響T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)，抑制CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，減少IL-15的表達(dá)，使毛囊免疫反應(yīng)中止?，F(xiàn)在已有許多關(guān)于JAK抑制劑治療斑禿的臨床研究，主要為tofacitinib，ruxolitinib，baricitinib，大多采用口服藥物，少數(shù)為局部用藥。在數(shù)項(xiàng)研究中可以發(fā)現(xiàn)使用口服制劑的患者依從性通常更好，療效更高。

3.1 tofacitinib

tofacitinib（C16H20N6O）屬于第一代非特異性JAK抑制劑 ，被食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，它可以選擇性抑制JAK1，JAK3，而對(duì)TYK2影響較小[19]。tofacitinib可以抑制由IFN-γ，IL-2，IL4，IL-7，IL-15，IL-21誘 導(dǎo)的STAT的磷酸化。依賴于JAK2，TYK2的IL-12信號(hào)被抑制劑阻斷激活STAT1，STAT4也受到輕度抑制。2014年Craiglow 和King[20]首次報(bào)道了tofacitinib的療效，1例同時(shí)患有銀屑病及普禿的25歲男性患者在進(jìn)行每天15 mg口服tofacitinib的8個(gè)月治療后，觀察到患者的銀屑病及全身脫發(fā)均有顯著改善。此后，有多項(xiàng)關(guān)于青年及成年斑禿的研究被發(fā)表。在一項(xiàng)開放研究中，66例脫發(fā)程度＞0.50%的斑禿患者，每日2次口服tofacitinib 5 mg，持續(xù)3個(gè)月。頭皮再生后使用SALT評(píng)分。在66名接受治療的患者中，32%的患者SALT評(píng)分下降50%[21]。斑禿亞型比全禿或普禿反應(yīng)更顯著。Jabbari等[22]報(bào)告了1例40歲婦女成功治療的案例，患者在服用tofacitinib 4個(gè)月后毛發(fā)幾乎完全再生，停止治療后幾乎完全脫發(fā)。Ibrahim等[23]報(bào)告了13例對(duì)tofacitinib有反應(yīng)的患者，劑量高達(dá)25 mg/d，達(dá)到了2%～90%的再生率，在停止治療后，針對(duì)斑禿的治療效果迅速消失，患者的皮損情況恢復(fù)到基線水平。

3.2 ruxolitinib

ruxolitinib（C17H18N6 ）被FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化，可以選擇性抑制JAK1、JAK2，一定程度的抑制TYK2。除了抑制JAK通路外，ruxolitinib還可通過阻斷IL-17通路起到抗炎作用。Xing等[6]報(bào)道3例患者口服ruxolitinib 20 mg，每日2次，治療3～5個(gè)月后，3例患者的毛發(fā)幾乎全部再生。Mackay-Wiggan等[24]報(bào)道12例服用ruxolitinib 20 mg，每日2次，經(jīng)過6個(gè)月治療后，75%的患者出現(xiàn)應(yīng)答，在反應(yīng)者中的大多數(shù)（7/9）患者在治療的最初4周就出現(xiàn)毛發(fā)再生現(xiàn)象。

3.3 baricitinib

baricitinib（C16H17N7O2S ）是一種選擇性極強(qiáng)的JAK1/2的抑制劑。在自身免疫相關(guān)的細(xì)胞基礎(chǔ)檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)baricitinib可以阻斷IL-6，IL-23激活的JAK信號(hào)通路[25]。2015年Jabbari等報(bào)道1例患有CANDLE（chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature syndrome）伴斑禿的患者，每日服用11 mg（晨服7 mg，夜晚服用4 mg），經(jīng)過9個(gè)月治療后，觀察到患者毛發(fā)完全再生。

臨床中有較多患者在停用口服JAK抑制劑后出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，只有少數(shù)患者在停止治療后治療效果能得以持續(xù)。像許多免疫介導(dǎo)的疾病一樣，為了維持使用JAK抑制劑后的效果，患者可能需要無限期地繼續(xù)用藥以保持完全的再生。但在維持的過程中隨著累積劑量的增加，使用時(shí)間的延長也增加了其潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。理想的情況是，將口服向局部配方過渡，并使已實(shí)現(xiàn)充分的頭發(fā)再生變?yōu)榭沙掷m(xù)的。

4 JAK抑制劑不良反應(yīng)

JAK抑制劑總體表現(xiàn)出良好的安全性，很少有患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而中止治療。一般來說，使用JAK抑制劑的不良反應(yīng)包括潛在的嚴(yán)重感染、病毒重新激活、骨髓破壞、轉(zhuǎn)氨酶改變，以及理論上未經(jīng)證明的惡性腫瘤[6]。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，血常規(guī)檢查可能有紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、 血紅蛋白減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。這些不良反應(yīng)具有劑量依賴性，停藥后可恢復(fù)正常[24]。IFN和NK細(xì)胞在腫瘤監(jiān)測中發(fā)揮著重要作用，JAK抑制阻斷它們的作用會(huì)增加癌癥發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。以托法替尼治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的淋巴瘤或淋巴增生性疾病的發(fā)生率為0.07/100[22]。這可能與托法替尼可以干擾T 淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞在免疫監(jiān)視中的功能．同時(shí)干擾 IFN信號(hào)有關(guān)，該信號(hào)是腫瘤監(jiān)測系統(tǒng)的核心部分[26]。

5 小結(jié)

由于斑禿對(duì)患者帶來了心理及經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，不僅增加患者的自卑感與易患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)患者外貌及生活也有很大的影響，所以需要一種穩(wěn)定有效的治療方法。隨著對(duì)特定靶點(diǎn)途徑的進(jìn)一步研究，關(guān)于提高治療持久性的方法的信息將會(huì)出現(xiàn)。并且隨著JAK抑制劑靶向性的提高，藥物不良反應(yīng)和非靶向性下游效應(yīng)將受到限制。新一代選擇性JAK抑制劑正在研究和評(píng)估中。未來的研究目標(biāo)是確定最重要的JAK靶標(biāo)，且獲取在不損害安全性的前提下最大限度發(fā)揮功效所需的最佳劑量。并根據(jù)利益和風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化醫(yī)療，為患者選擇最適合的治療方法。