卡泊三醇及復(fù)方制劑在皮膚科臨床應(yīng)用進(jìn)展

楊 揚(yáng)，林碧雯，王 睿，李承新

卡泊三醇（calcipotriol），又稱為鈣泊三醇，屬于維生素D3衍生物，是一種抗表皮角化藥物，目前已被廣泛應(yīng)用于皮膚科臨床。該藥及其復(fù)方制劑主要用于尋常性銀屑病及白癜風(fēng)等常見(jiàn)皮膚病的治療。該藥主要有如下藥理作用：①調(diào)節(jié)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖，促進(jìn)其正常分化并可增加角質(zhì)層內(nèi)細(xì)胞交聯(lián)的酶活性；②調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞成熟、分化及相關(guān)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，減少表皮內(nèi)活化T淋巴細(xì)胞的數(shù)量；③維護(hù)皮膚屏障作用[1]。

1 卡泊三醇及其復(fù)方制劑在尋常性銀屑病和白癜風(fēng)

中的臨床應(yīng)用

1.1 尋常性銀屑病

尋常性銀屑病是皮膚科臨床常見(jiàn)皮膚病，其治療原則包括正規(guī)、安全和個(gè)體化?！吨袊?guó)銀屑病治療專家共識(shí)（2014版）》中明確指出：維生素D3衍生物是治療尋常性銀屑病的臨床一線治療藥物之一；序貫療法：分別使用糖皮質(zhì)激素與維生素D3衍生物聯(lián)合使用，或者使用兩者的復(fù)方制劑來(lái)提高療效[2]。

國(guó)內(nèi)已有文獻(xiàn)報(bào)道，采用序貫療法（卡泊三醇與鹵米松聯(lián)合外用）治療斑塊狀銀屑病較單獨(dú)外用卡泊三醇療效顯著，且不良反應(yīng)發(fā)生率較后者低[3]。國(guó)外部分文獻(xiàn)主要聚焦于卡泊三醇復(fù)方制劑治療尋常性銀屑病的臨床研究。Reich等[4]選取1 795例輕至中度尋常性銀屑病的成年患者進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）證實(shí)，外用卡泊三醇/二丙酸倍他米松復(fù)方制劑（得膚寶），每日1次，連續(xù)使用8周后，所有患者的皮損均有不同程度的改善，患者滿意度較高。

而針對(duì)銀屑病甲損害，由于其治療時(shí)間較長(zhǎng)，建議卡泊三醇聯(lián)合其他藥物長(zhǎng)期外用治療。Tzung等[5]分別觀察每日2次外用卡泊三醇軟膏和每日1次外用得膚寶治療銀屑病甲損害的療效比較，整個(gè)療程為12周。結(jié)果顯示，兩種療法對(duì)改善甲損害均有效，且兩者療效相當(dāng)。

1.2 白癜風(fēng)

白癜風(fēng)是一種獲得性色素脫失性皮膚病，其外用藥物治療主要以抑制局部免疫反應(yīng)，保護(hù)黑素細(xì)胞免受損傷為主[6]?！栋遵帮L(fēng)診療共識(shí)（2018版）》推薦維生素D3衍生物用于白癜風(fēng)治療，建議卡泊三醇軟膏及他卡西醇軟膏每日2次外用。維生素D3衍生物可與窄譜中波紫外線（NB-UVB）、308 nm準(zhǔn)分子激光等聯(lián)合治療，也可以與外用糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)合治療。局部外用卡泊三醇軟膏或他卡西醇軟膏可增強(qiáng)NB-UVB治療的療效[7]。其中，該共識(shí)強(qiáng)調(diào)了卡泊三醇聯(lián)合應(yīng)用的重要性。

國(guó)內(nèi)已有研究指出，卡泊三醇可能通過(guò)調(diào)控CD8+殺傷性T淋巴細(xì)胞（CD8+CTL）的功能進(jìn)而抑制白細(xì)胞介素（IL）-6的分泌來(lái)調(diào)節(jié)白癜風(fēng)發(fā)病過(guò)程中的異常免疫過(guò)程，減少CD8+CTL對(duì)黑素細(xì)胞（MC）的損傷，從而起到對(duì)MC的保護(hù)作用[8]。國(guó)外部分文獻(xiàn)主要聚焦于卡泊三醇及其復(fù)方制劑治療白癜風(fēng)的臨床研究。de Menezes等[9]系統(tǒng)分析了20歲以下白癜風(fēng)患兒和青少年治療情況的相關(guān)文獻(xiàn)后指出，卡泊三醇作為臨床常用藥物治療白癜風(fēng)具有一定療效。Abdel Latif 和Ibrahim[10]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于白癜風(fēng)療效比較的RCT研究，每日2次外用卡泊三醇聯(lián)合倍他米松組和每周2次局部照射單色準(zhǔn)分子光組（monochromatic excimer light，MEL），整個(gè)療程為3個(gè)月，在治療結(jié)束時(shí)兩組均對(duì)非節(jié)段型白癜風(fēng)具有顯著療效。在皮損復(fù)色方面，MEL組的療效在前4周較卡泊三醇聯(lián)合倍他米松組更加迅速（P＜ 0.05）。

2 卡泊三醇及復(fù)方制劑在其他皮膚病中的臨床應(yīng)用

2.1 皮炎濕疹類皮膚病

2.1.1 慢性濕疹 Yang和Chang[11]報(bào)道了3例應(yīng)用得膚寶成功治療手部慢性濕疹的患者。作者總結(jié)認(rèn)為，得膚寶作為一種復(fù)方制劑在治療慢性濕疹方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：①該藥含有的維生素D3衍生物（卡泊三醇）可結(jié)合免疫細(xì)胞表面的維生素D受體發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，包括抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)其分化、抑制血管生成并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放如抑制炎性細(xì)胞因子生成；②二丙酸倍他米松在治療慢性濕疹各個(gè)階段均具有抗炎和抑制免疫的作用。但作者也提到，得膚寶治療慢性濕疹的確切療效仍需大樣本RCT研究證實(shí)。

2.1.2 結(jié)節(jié)性癢疹 Wong和Goh[12]通過(guò)一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究，觀察和分析了外用卡泊三醇和0.1%復(fù)方倍他米松戊酸酯軟膏治療結(jié)節(jié)性癢疹療效，并比較了患者的耐受度。結(jié)果顯示，兩種藥物均可顯著縮小皮損面積，且卡泊三醇在治療8周后皮損數(shù)量及面積縮小程度均較后者明顯。作者認(rèn)為，卡泊三醇可調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的增殖及分化。治療上，卡泊三醇在療效和不良反應(yīng)方面均具有一定優(yōu)勢(shì)，尤其兩者聯(lián)合使用具有更好的療效，但需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 瘙癢性皮膚病

尿毒癥相關(guān)性皮膚瘙癢癥：Jung等[13]進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于卡泊三醇搽劑（達(dá)力士）治療尿毒癥相關(guān)性皮膚瘙癢癥，對(duì)患者為期1個(gè)月的療效和安全性評(píng)價(jià)的初步研究顯示，治療組VMPAS和VAS評(píng)分在治療第2周和第4周后較安慰劑組均有明顯下降，即治療組患者的瘙癢癥狀較安慰劑組明顯減輕，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），且治療組患者皮膚的干燥程度也有所改善。作者認(rèn)為，局部外用維生素D制劑可調(diào)節(jié)與該病相關(guān)的促炎細(xì)胞因子水平和異常鈣離子梯度，進(jìn)而調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞的異常分化，從而改善該病導(dǎo)致的皮膚干燥。因此作者認(rèn)為局部外用維生素D制劑可作為治療該病的一種有效性和安全性選擇，但仍需進(jìn)行大樣本對(duì)照研究，以期進(jìn)一步明確治療機(jī)制，并優(yōu)化治療策略。

2.3 紅斑鱗屑性皮膚病

2.3.1 肥厚性扁平苔蘚 De Paola等[14]報(bào)道了1例外用卡泊三醇軟膏成功治愈肥厚性扁平苔蘚的個(gè)案。作者指出，目前外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素仍是該病的一線治療藥物，但要注意其長(zhǎng)期使用可能存在不良反應(yīng)如免疫耐受和腎上腺功能減退的危險(xiǎn)性。由于卡泊三醇具有抗炎和免疫抑制作用，可調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞增殖和分化，如抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖以及淋巴細(xì)胞的增殖、活化和趨化活性，調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的生成，從而對(duì)該病具有治療作用，因此尤其適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素治療的患者。

2.3.2 色素性口周紅斑（erythrosis pigmentosa peribuccalis，EPPB）色素性口周紅斑最初由Brocq首先描述，主要表現(xiàn)為累及口周及面中部的棕紅色色素沉著斑和細(xì)小丘疹，臨床較罕見(jiàn)。Luna等[15]報(bào)道了1例確診為色素性口周紅斑的青年女性患者，治療上給予每日外用卡泊三醇軟膏，每周外用0.5%伊維菌素，并且嚴(yán)格避光，連續(xù)使用6個(gè)月后獲得滿意療效。其中，卡泊三醇可能具有調(diào)節(jié)表皮增殖和分化及抑制血管生成的作用，而外用0.5%伊維菌素可治療蠕形螨，減輕炎癥反應(yīng)。

2.4 結(jié)締組織病

局限性硬皮?。篋ytoc等[16]選取了6例局限性硬皮病患者，給予外用得膚寶，每日1次，連續(xù)使用3個(gè)月。結(jié)果顯示，通過(guò)超聲檢測(cè)每例患者治療后的皮損厚度，其總體療效評(píng)分均較治療前有明顯降低，且未見(jiàn)不良事件發(fā)生。作者認(rèn)為，局部外用糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抑制成纖維細(xì)胞增殖和纖維化的作用，而維生素D3衍生物可抑制成纖維細(xì)胞增殖、改善纖維化，調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子包括促使免疫抑制因子IL-10增加及IL-8減少，提示該藥還具有與抑制纖維化途徑有關(guān)的作用。

2.5 非感染性膿皰性皮膚病

2.5.1 掌跖膿皰病 國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了卡泊三醇封包治療43例掌跖膿皰病患者為期4周的臨床療效觀察。結(jié)果顯示，局部外用卡泊三醇封包治療掌跖膿皰病安全且依從性好。作者認(rèn)為，卡泊三醇可誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)IL-10等炎性因子的表達(dá)和分泌，抑制單核細(xì)胞向樹(shù)突狀細(xì)胞分化，從而發(fā)揮抗炎等治療作用[17]。

2.5.2 Hallopeau連續(xù)性肢端皮炎 Sotiriadis等[18]報(bào)道了1例確診為Hallopeau連續(xù)性肢端皮炎的老年女性患者。治療上給予外用得膚寶，每日2次。結(jié)果顯示，治療1個(gè)月后，足趾及甲周皮損已明顯消退。中止治療6個(gè)月后，皮損未復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為，單獨(dú)外用卡泊三醇由于其抗炎效應(yīng)發(fā)揮不足，在療效方面仍存在爭(zhēng)議，其機(jī)制可能是卡泊三醇能夠在角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化中呈劑量依賴性增加，在其增殖過(guò)程中呈劑量依賴性降低。而其與具有抗炎作用的藥物聯(lián)合外用可能使治療更加有效。因此，作者推薦使用卡泊三醇的復(fù)方制劑，但其確切療效仍需進(jìn)行對(duì)照研究進(jìn)一步完善。

2.6 皮膚附屬器疾病

斑禿 ?erman等[19]觀察了48例輕至中度斑禿患者給予外用卡泊三醇乳膏的療效比較。結(jié)果顯示外用卡泊三醇對(duì)輕至中度斑禿可能具有安全、有效的治療作用，但需進(jìn)一步對(duì)照研究。Kim等[20]觀察和分析了1例確診為斑禿的患兒，給予局部外用卡泊三醇搽劑（達(dá)力士，50 μg/ml），每日1次，連續(xù)治療3個(gè)月后痊愈，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)明顯脫發(fā)。作者認(rèn)為，卡泊三醇可能具有調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞分化以及Toll樣受體表達(dá)等多種生物學(xué)作用。

2.7 角化性皮膚病

2.7.1 進(jìn)行性對(duì)稱性紅斑角化癥 Tarikci等[21]報(bào)道了1例外用卡泊三醇軟膏治療面部進(jìn)行性對(duì)稱性紅斑角化癥的個(gè)案。結(jié)果顯示，治療1個(gè)月后患兒皮損完全消退，隨訪4個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為該藥的主要治療機(jī)制是調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞包括角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化。Bilgin等[22]也報(bào)道1例外用卡泊三醇軟膏治療伴有輕度掌跖角化癥的進(jìn)行性對(duì)稱性紅斑角化癥的個(gè)案。治療2周后，皮損得到明顯改善。作者認(rèn)為，卡泊三醇具有調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖與分化，從而對(duì)該病具有治療作用，推薦臨床應(yīng)用。

2.7.2 融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病 Scheinfeld[23]在1篇關(guān)于融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病的系統(tǒng)綜述中列舉了該病的各種外用治療藥物，其中也包括維生素D3衍生物（0.005%卡泊三醇乳膏或軟膏，每日2次）可作為治療該病的一種選擇，但也有外用卡泊三醇治療無(wú)效的病例。

2.7.3 播散性淺表性汗孔角化病 Nakamura等[24]報(bào)道1例外用0.005%卡泊三醇軟膏治療播散性淺表性汗孔角化病的個(gè)案。結(jié)果顯示，連續(xù)使用3個(gè)月后，患者局部皮膚僅遺留輕微皮損。后改為早上外用卡泊三醇軟膏，晚上外用0.1%阿達(dá)帕林凝膠，再連續(xù)使用3個(gè)月后，皮損消退僅遺留輕度色素沉著，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。減少藥物使用頻次時(shí)皮損也未見(jiàn)復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為，卡泊三醇可抑制與角質(zhì)形成細(xì)胞分化相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄必需蛋白如谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶、外皮蛋白等，還可通過(guò)誘導(dǎo)鞘磷脂水解和調(diào)節(jié)蛋白激酶C的活化進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。作者提出，上述兩種藥物聯(lián)合外用治療有效，但仍需大量更深入的研究進(jìn)一步證實(shí)其治療優(yōu)勢(shì)性。

2.8 營(yíng)養(yǎng)與代謝性皮膚病

良性黑棘皮病 Gregoriou等[25]報(bào)道1例外用卡泊三醇成功治療伴有原發(fā)性性腺機(jī)能減退的良性黑棘皮病的個(gè)案。作者給予外用卡泊三醇軟膏（50 μg/g），每日2次，連續(xù)使用4周后，患者皮損完全消退，治療期間未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生；隨訪6個(gè)月皮損未復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為，卡泊三醇通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子和環(huán)鳥(niǎo)苷酸水平從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化，因此卡泊三醇可作為一種治療選擇，具有安全、依從性好的優(yōu)勢(shì)。

2.9 癌前期皮膚病

光線性角化病：Seckin等[26]報(bào)道了卡泊三醇治療光線性角化病療效的單盲單側(cè)對(duì)照研究。結(jié)果顯示，連續(xù)治療12周后，其皮損數(shù)目的減少程度較治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不良反應(yīng)輕微。作者認(rèn)為，維生素D及其衍生物具有一定抗腫瘤效應(yīng)，包括抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制血管生成等作用。

2.10 皮膚良性腫瘤及相關(guān)增生性皮膚病

2.10.1 脂溢性角化病 Mitsuhashi等[27]報(bào)道了外用各種維生素D3軟膏（包括卡泊三醇、他卡西醇和馬沙骨化醇）治療116例不同部位老年疣患者療效比較的隨機(jī)對(duì)照研究，療程為3～12個(gè)月。結(jié)果顯示，與對(duì)照組（含有10%水楊酸的白凡士林）相比，卡泊三醇治療有效率為85.3%（治愈率為35.3%，好轉(zhuǎn)率為50%），他卡西醇治療有效率為60%（治愈率17.8%，好轉(zhuǎn)率為42.2%），馬沙骨化醇治療有效率為89.1%（治愈率為40.5%，好轉(zhuǎn)率為48.6%）。結(jié)果提示，卡泊三醇和馬沙骨化醇治療脂溢性角化病具有相同療效，而他卡西醇的療效相對(duì)較弱；與冷凍、激光等物理治療相比，局部應(yīng)用維生素D3軟膏具有無(wú)痛、無(wú)刺激等優(yōu)勢(shì)。作者認(rèn)為，維生素D3具有抗腫瘤活性，能夠抑制腫瘤細(xì)胞增生包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化、調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)。

2.10.2 系統(tǒng)性表皮痣 Koh等[28]報(bào)道了1例以表皮松解性角化過(guò)度為主要特征的系統(tǒng)性表皮痣的男性患者，給予外用得膚寶，每日1次，連續(xù)使用2個(gè)月后，該患者皮損較治療前有所消退。作者認(rèn)為，得膚寶作為一種復(fù)方制劑融合了兩種藥物成分，具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，在治療該病方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

2.10.3 透明細(xì)胞棘皮瘤 Scanni和Pellacani[29]報(bào)道1例外用0.005%卡泊三醇軟膏治療透明細(xì)胞棘皮瘤的個(gè)案。作者使用皮膚鏡每隔2周進(jìn)行1次臨床觀察和療效評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，治療4周后皮損逐漸消退，最終僅遺留輕度褐色沉著，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。中斷治療12個(gè)月后隨訪，皮損未復(fù)發(fā)，皮膚鏡顯示皮損處僅留有淺色色素沉著。作者認(rèn)為，卡泊三醇可調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞分化、抑制炎癥區(qū)域反應(yīng)性增生。作者提出，需大量研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)卡泊三醇的相關(guān)治療作用，但也肯定了該藥治療的有效性。

2.10.4 播散性表皮松解性棘皮瘤 Batalla等[30]報(bào)道1例播散性表皮松解性棘皮瘤的中年男性患者。治療上嘗試給予卡泊三醇軟膏后，皮損完全消退，該文作者推薦臨床應(yīng)用。作者提出，由于卡泊三醇可調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與分化，因此可用于角化性皮膚病的治療。

3 小結(jié)

卡泊三醇是一種維生素D3來(lái)源的皮膚科外用藥，目前該藥及其復(fù)方制劑主要應(yīng)用于尋常性銀屑病和白癜風(fēng)的臨床治療。到目前為止國(guó)內(nèi)外已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道該藥及其復(fù)方制劑可用于其他皮膚病的治療，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了卡泊三醇聯(lián)合應(yīng)用的重要性及其復(fù)方制劑的優(yōu)勢(shì)，其治療機(jī)制主要與卡泊三醇具有調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖及促進(jìn)正常分化作用相關(guān)。雖然該藥及其復(fù)方制劑在某些少見(jiàn)、疑難皮膚病的治療方面僅有個(gè)案支持，具有一定局限性，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，卡泊三醇及其復(fù)方制劑應(yīng)用于皮膚科臨床已顯示出更大的發(fā)展?jié)摿?，?yīng)用前景廣闊。