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    卡泊三醇及復(fù)方制劑在皮膚科臨床應(yīng)用進(jìn)展

    2020-12-22 14:11:53林碧雯李承新
    實(shí)用皮膚病學(xué)雜志 2020年4期
    關(guān)鍵詞:卡泊三醇角化外用

    楊 揚(yáng),林碧雯,王 睿,李承新

    卡泊三醇(calcipotriol),又稱為鈣泊三醇,屬于維生素D3衍生物,是一種抗表皮角化藥物,目前已被廣泛應(yīng)用于皮膚科臨床。該藥及其復(fù)方制劑主要用于尋常性銀屑病及白癜風(fēng)等常見(jiàn)皮膚病的治療。該藥主要有如下藥理作用:①調(diào)節(jié)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖,促進(jìn)其正常分化并可增加角質(zhì)層內(nèi)細(xì)胞交聯(lián)的酶活性;②調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞成熟、分化及相關(guān)炎性細(xì)胞因子的表達(dá),減少表皮內(nèi)活化T淋巴細(xì)胞的數(shù)量;③維護(hù)皮膚屏障作用[1]。

    1 卡泊三醇及其復(fù)方制劑在尋常性銀屑病和白癜風(fēng)

    中的臨床應(yīng)用

    1.1 尋常性銀屑病

    尋常性銀屑病是皮膚科臨床常見(jiàn)皮膚病,其治療原則包括正規(guī)、安全和個(gè)體化?!吨袊?guó)銀屑病治療專家共識(shí)(2014版)》中明確指出:維生素D3衍生物是治療尋常性銀屑病的臨床一線治療藥物之一;序貫療法:分別使用糖皮質(zhì)激素與維生素D3衍生物聯(lián)合使用,或者使用兩者的復(fù)方制劑來(lái)提高療效[2]。

    國(guó)內(nèi)已有文獻(xiàn)報(bào)道,采用序貫療法(卡泊三醇與鹵米松聯(lián)合外用)治療斑塊狀銀屑病較單獨(dú)外用卡泊三醇療效顯著,且不良反應(yīng)發(fā)生率較后者低[3]。國(guó)外部分文獻(xiàn)主要聚焦于卡泊三醇復(fù)方制劑治療尋常性銀屑病的臨床研究。Reich等[4]選取1 795例輕至中度尋常性銀屑病的成年患者進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)證實(shí),外用卡泊三醇/二丙酸倍他米松復(fù)方制劑(得膚寶),每日1次,連續(xù)使用8周后,所有患者的皮損均有不同程度的改善,患者滿意度較高。

    而針對(duì)銀屑病甲損害,由于其治療時(shí)間較長(zhǎng),建議卡泊三醇聯(lián)合其他藥物長(zhǎng)期外用治療。Tzung等[5]分別觀察每日2次外用卡泊三醇軟膏和每日1次外用得膚寶治療銀屑病甲損害的療效比較,整個(gè)療程為12周。結(jié)果顯示,兩種療法對(duì)改善甲損害均有效,且兩者療效相當(dāng)。

    1.2 白癜風(fēng)

    白癜風(fēng)是一種獲得性色素脫失性皮膚病,其外用藥物治療主要以抑制局部免疫反應(yīng),保護(hù)黑素細(xì)胞免受損傷為主[6]?!栋遵帮L(fēng)診療共識(shí)(2018版)》推薦維生素D3衍生物用于白癜風(fēng)治療,建議卡泊三醇軟膏及他卡西醇軟膏每日2次外用。維生素D3衍生物可與窄譜中波紫外線(NB-UVB)、308 nm準(zhǔn)分子激光等聯(lián)合治療,也可以與外用糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)合治療。局部外用卡泊三醇軟膏或他卡西醇軟膏可增強(qiáng)NB-UVB治療的療效[7]。其中,該共識(shí)強(qiáng)調(diào)了卡泊三醇聯(lián)合應(yīng)用的重要性。

    國(guó)內(nèi)已有研究指出,卡泊三醇可能通過(guò)調(diào)控CD8+殺傷性T淋巴細(xì)胞(CD8+CTL)的功能進(jìn)而抑制白細(xì)胞介素(IL)-6的分泌來(lái)調(diào)節(jié)白癜風(fēng)發(fā)病過(guò)程中的異常免疫過(guò)程,減少CD8+CTL對(duì)黑素細(xì)胞(MC)的損傷,從而起到對(duì)MC的保護(hù)作用[8]。國(guó)外部分文獻(xiàn)主要聚焦于卡泊三醇及其復(fù)方制劑治療白癜風(fēng)的臨床研究。de Menezes等[9]系統(tǒng)分析了20歲以下白癜風(fēng)患兒和青少年治療情況的相關(guān)文獻(xiàn)后指出,卡泊三醇作為臨床常用藥物治療白癜風(fēng)具有一定療效。Abdel Latif 和Ibrahim[10]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于白癜風(fēng)療效比較的RCT研究,每日2次外用卡泊三醇聯(lián)合倍他米松組和每周2次局部照射單色準(zhǔn)分子光組(monochromatic excimer light,MEL),整個(gè)療程為3個(gè)月,在治療結(jié)束時(shí)兩組均對(duì)非節(jié)段型白癜風(fēng)具有顯著療效。在皮損復(fù)色方面,MEL組的療效在前4周較卡泊三醇聯(lián)合倍他米松組更加迅速(P< 0.05)。

    2 卡泊三醇及復(fù)方制劑在其他皮膚病中的臨床應(yīng)用

    2.1 皮炎濕疹類皮膚病

    2.1.1 慢性濕疹 Yang和Chang[11]報(bào)道了3例應(yīng)用得膚寶成功治療手部慢性濕疹的患者。作者總結(jié)認(rèn)為,得膚寶作為一種復(fù)方制劑在治療慢性濕疹方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì):①該藥含有的維生素D3衍生物(卡泊三醇)可結(jié)合免疫細(xì)胞表面的維生素D受體發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng),包括抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)其分化、抑制血管生成并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放如抑制炎性細(xì)胞因子生成;②二丙酸倍他米松在治療慢性濕疹各個(gè)階段均具有抗炎和抑制免疫的作用。但作者也提到,得膚寶治療慢性濕疹的確切療效仍需大樣本RCT研究證實(shí)。

    2.1.2 結(jié)節(jié)性癢疹 Wong和Goh[12]通過(guò)一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究,觀察和分析了外用卡泊三醇和0.1%復(fù)方倍他米松戊酸酯軟膏治療結(jié)節(jié)性癢疹療效,并比較了患者的耐受度。結(jié)果顯示,兩種藥物均可顯著縮小皮損面積,且卡泊三醇在治療8周后皮損數(shù)量及面積縮小程度均較后者明顯。作者認(rèn)為,卡泊三醇可調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的增殖及分化。治療上,卡泊三醇在療效和不良反應(yīng)方面均具有一定優(yōu)勢(shì),尤其兩者聯(lián)合使用具有更好的療效,但需進(jìn)一步研究證實(shí)。

    2.2 瘙癢性皮膚病

    尿毒癥相關(guān)性皮膚瘙癢癥:Jung等[13]進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于卡泊三醇搽劑(達(dá)力士)治療尿毒癥相關(guān)性皮膚瘙癢癥,對(duì)患者為期1個(gè)月的療效和安全性評(píng)價(jià)的初步研究顯示,治療組VMPAS和VAS評(píng)分在治療第2周和第4周后較安慰劑組均有明顯下降,即治療組患者的瘙癢癥狀較安慰劑組明顯減輕,結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),且治療組患者皮膚的干燥程度也有所改善。作者認(rèn)為,局部外用維生素D制劑可調(diào)節(jié)與該病相關(guān)的促炎細(xì)胞因子水平和異常鈣離子梯度,進(jìn)而調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞的異常分化,從而改善該病導(dǎo)致的皮膚干燥。因此作者認(rèn)為局部外用維生素D制劑可作為治療該病的一種有效性和安全性選擇,但仍需進(jìn)行大樣本對(duì)照研究,以期進(jìn)一步明確治療機(jī)制,并優(yōu)化治療策略。

    2.3 紅斑鱗屑性皮膚病

    2.3.1 肥厚性扁平苔蘚 De Paola等[14]報(bào)道了1例外用卡泊三醇軟膏成功治愈肥厚性扁平苔蘚的個(gè)案。作者指出,目前外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素仍是該病的一線治療藥物,但要注意其長(zhǎng)期使用可能存在不良反應(yīng)如免疫耐受和腎上腺功能減退的危險(xiǎn)性。由于卡泊三醇具有抗炎和免疫抑制作用,可調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞增殖和分化,如抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖以及淋巴細(xì)胞的增殖、活化和趨化活性,調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的生成,從而對(duì)該病具有治療作用,因此尤其適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素治療的患者。

    2.3.2 色素性口周紅斑(erythrosis pigmentosa peribuccalis,EPPB)色素性口周紅斑最初由Brocq首先描述,主要表現(xiàn)為累及口周及面中部的棕紅色色素沉著斑和細(xì)小丘疹,臨床較罕見(jiàn)。Luna等[15]報(bào)道了1例確診為色素性口周紅斑的青年女性患者,治療上給予每日外用卡泊三醇軟膏,每周外用0.5%伊維菌素,并且嚴(yán)格避光,連續(xù)使用6個(gè)月后獲得滿意療效。其中,卡泊三醇可能具有調(diào)節(jié)表皮增殖和分化及抑制血管生成的作用,而外用0.5%伊維菌素可治療蠕形螨,減輕炎癥反應(yīng)。

    2.4 結(jié)締組織病

    局限性硬皮?。篋ytoc等[16]選取了6例局限性硬皮病患者,給予外用得膚寶,每日1次,連續(xù)使用3個(gè)月。結(jié)果顯示,通過(guò)超聲檢測(cè)每例患者治療后的皮損厚度,其總體療效評(píng)分均較治療前有明顯降低,且未見(jiàn)不良事件發(fā)生。作者認(rèn)為,局部外用糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抑制成纖維細(xì)胞增殖和纖維化的作用,而維生素D3衍生物可抑制成纖維細(xì)胞增殖、改善纖維化,調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子包括促使免疫抑制因子IL-10增加及IL-8減少,提示該藥還具有與抑制纖維化途徑有關(guān)的作用。

    2.5 非感染性膿皰性皮膚病

    2.5.1 掌跖膿皰病 國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了卡泊三醇封包治療43例掌跖膿皰病患者為期4周的臨床療效觀察。結(jié)果顯示,局部外用卡泊三醇封包治療掌跖膿皰病安全且依從性好。作者認(rèn)為,卡泊三醇可誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)IL-10等炎性因子的表達(dá)和分泌,抑制單核細(xì)胞向樹(shù)突狀細(xì)胞分化,從而發(fā)揮抗炎等治療作用[17]。

    2.5.2 Hallopeau連續(xù)性肢端皮炎 Sotiriadis等[18]報(bào)道了1例確診為Hallopeau連續(xù)性肢端皮炎的老年女性患者。治療上給予外用得膚寶,每日2次。結(jié)果顯示,治療1個(gè)月后,足趾及甲周皮損已明顯消退。中止治療6個(gè)月后,皮損未復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為,單獨(dú)外用卡泊三醇由于其抗炎效應(yīng)發(fā)揮不足,在療效方面仍存在爭(zhēng)議,其機(jī)制可能是卡泊三醇能夠在角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化中呈劑量依賴性增加,在其增殖過(guò)程中呈劑量依賴性降低。而其與具有抗炎作用的藥物聯(lián)合外用可能使治療更加有效。因此,作者推薦使用卡泊三醇的復(fù)方制劑,但其確切療效仍需進(jìn)行對(duì)照研究進(jìn)一步完善。

    2.6 皮膚附屬器疾病

    斑禿 ?erman等[19]觀察了48例輕至中度斑禿患者給予外用卡泊三醇乳膏的療效比較。結(jié)果顯示外用卡泊三醇對(duì)輕至中度斑禿可能具有安全、有效的治療作用,但需進(jìn)一步對(duì)照研究。Kim等[20]觀察和分析了1例確診為斑禿的患兒,給予局部外用卡泊三醇搽劑(達(dá)力士,50 μg/ml),每日1次,連續(xù)治療3個(gè)月后痊愈,隨訪期間未發(fā)現(xiàn)明顯脫發(fā)。作者認(rèn)為,卡泊三醇可能具有調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞分化以及Toll樣受體表達(dá)等多種生物學(xué)作用。

    2.7 角化性皮膚病

    2.7.1 進(jìn)行性對(duì)稱性紅斑角化癥 Tarikci等[21]報(bào)道了1例外用卡泊三醇軟膏治療面部進(jìn)行性對(duì)稱性紅斑角化癥的個(gè)案。結(jié)果顯示,治療1個(gè)月后患兒皮損完全消退,隨訪4個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為該藥的主要治療機(jī)制是調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞包括角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化。Bilgin等[22]也報(bào)道1例外用卡泊三醇軟膏治療伴有輕度掌跖角化癥的進(jìn)行性對(duì)稱性紅斑角化癥的個(gè)案。治療2周后,皮損得到明顯改善。作者認(rèn)為,卡泊三醇具有調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖與分化,從而對(duì)該病具有治療作用,推薦臨床應(yīng)用。

    2.7.2 融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病 Scheinfeld[23]在1篇關(guān)于融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病的系統(tǒng)綜述中列舉了該病的各種外用治療藥物,其中也包括維生素D3衍生物(0.005%卡泊三醇乳膏或軟膏,每日2次)可作為治療該病的一種選擇,但也有外用卡泊三醇治療無(wú)效的病例。

    2.7.3 播散性淺表性汗孔角化病 Nakamura等[24]報(bào)道1例外用0.005%卡泊三醇軟膏治療播散性淺表性汗孔角化病的個(gè)案。結(jié)果顯示,連續(xù)使用3個(gè)月后,患者局部皮膚僅遺留輕微皮損。后改為早上外用卡泊三醇軟膏,晚上外用0.1%阿達(dá)帕林凝膠,再連續(xù)使用3個(gè)月后,皮損消退僅遺留輕度色素沉著,未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。減少藥物使用頻次時(shí)皮損也未見(jiàn)復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為,卡泊三醇可抑制與角質(zhì)形成細(xì)胞分化相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄必需蛋白如谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶、外皮蛋白等,還可通過(guò)誘導(dǎo)鞘磷脂水解和調(diào)節(jié)蛋白激酶C的活化進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。作者提出,上述兩種藥物聯(lián)合外用治療有效,但仍需大量更深入的研究進(jìn)一步證實(shí)其治療優(yōu)勢(shì)性。

    2.8 營(yíng)養(yǎng)與代謝性皮膚病

    良性黑棘皮病 Gregoriou等[25]報(bào)道1例外用卡泊三醇成功治療伴有原發(fā)性性腺機(jī)能減退的良性黑棘皮病的個(gè)案。作者給予外用卡泊三醇軟膏(50 μg/g),每日2次,連續(xù)使用4周后,患者皮損完全消退,治療期間未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生;隨訪6個(gè)月皮損未復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為,卡泊三醇通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子和環(huán)鳥(niǎo)苷酸水平從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化,因此卡泊三醇可作為一種治療選擇,具有安全、依從性好的優(yōu)勢(shì)。

    2.9 癌前期皮膚病

    光線性角化病:Seckin等[26]報(bào)道了卡泊三醇治療光線性角化病療效的單盲單側(cè)對(duì)照研究。結(jié)果顯示,連續(xù)治療12周后,其皮損數(shù)目的減少程度較治療前相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且不良反應(yīng)輕微。作者認(rèn)為,維生素D及其衍生物具有一定抗腫瘤效應(yīng),包括抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制血管生成等作用。

    2.10 皮膚良性腫瘤及相關(guān)增生性皮膚病

    2.10.1 脂溢性角化病 Mitsuhashi等[27]報(bào)道了外用各種維生素D3軟膏(包括卡泊三醇、他卡西醇和馬沙骨化醇)治療116例不同部位老年疣患者療效比較的隨機(jī)對(duì)照研究,療程為3~12個(gè)月。結(jié)果顯示,與對(duì)照組(含有10%水楊酸的白凡士林)相比,卡泊三醇治療有效率為85.3%(治愈率為35.3%,好轉(zhuǎn)率為50%),他卡西醇治療有效率為60%(治愈率17.8%,好轉(zhuǎn)率為42.2%),馬沙骨化醇治療有效率為89.1%(治愈率為40.5%,好轉(zhuǎn)率為48.6%)。結(jié)果提示,卡泊三醇和馬沙骨化醇治療脂溢性角化病具有相同療效,而他卡西醇的療效相對(duì)較弱;與冷凍、激光等物理治療相比,局部應(yīng)用維生素D3軟膏具有無(wú)痛、無(wú)刺激等優(yōu)勢(shì)。作者認(rèn)為,維生素D3具有抗腫瘤活性,能夠抑制腫瘤細(xì)胞增生包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化、調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)。

    2.10.2 系統(tǒng)性表皮痣 Koh等[28]報(bào)道了1例以表皮松解性角化過(guò)度為主要特征的系統(tǒng)性表皮痣的男性患者,給予外用得膚寶,每日1次,連續(xù)使用2個(gè)月后,該患者皮損較治療前有所消退。作者認(rèn)為,得膚寶作為一種復(fù)方制劑融合了兩種藥物成分,具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用,在治療該病方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

    2.10.3 透明細(xì)胞棘皮瘤 Scanni和Pellacani[29]報(bào)道1例外用0.005%卡泊三醇軟膏治療透明細(xì)胞棘皮瘤的個(gè)案。作者使用皮膚鏡每隔2周進(jìn)行1次臨床觀察和療效評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示,治療4周后皮損逐漸消退,最終僅遺留輕度褐色沉著,未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。中斷治療12個(gè)月后隨訪,皮損未復(fù)發(fā),皮膚鏡顯示皮損處僅留有淺色色素沉著。作者認(rèn)為,卡泊三醇可調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞分化、抑制炎癥區(qū)域反應(yīng)性增生。作者提出,需大量研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)卡泊三醇的相關(guān)治療作用,但也肯定了該藥治療的有效性。

    2.10.4 播散性表皮松解性棘皮瘤 Batalla等[30]報(bào)道1例播散性表皮松解性棘皮瘤的中年男性患者。治療上嘗試給予卡泊三醇軟膏后,皮損完全消退,該文作者推薦臨床應(yīng)用。作者提出,由于卡泊三醇可調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與分化,因此可用于角化性皮膚病的治療。

    3 小結(jié)

    卡泊三醇是一種維生素D3來(lái)源的皮膚科外用藥,目前該藥及其復(fù)方制劑主要應(yīng)用于尋常性銀屑病和白癜風(fēng)的臨床治療。到目前為止國(guó)內(nèi)外已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道該藥及其復(fù)方制劑可用于其他皮膚病的治療,同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了卡泊三醇聯(lián)合應(yīng)用的重要性及其復(fù)方制劑的優(yōu)勢(shì),其治療機(jī)制主要與卡泊三醇具有調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖及促進(jìn)正常分化作用相關(guān)。雖然該藥及其復(fù)方制劑在某些少見(jiàn)、疑難皮膚病的治療方面僅有個(gè)案支持,具有一定局限性,但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看,卡泊三醇及其復(fù)方制劑應(yīng)用于皮膚科臨床已顯示出更大的發(fā)展?jié)摿?,?yīng)用前景廣闊。

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