免疫治療與靶向治療強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，晚期肝癌治療取得重大突破

□張業(yè)繁 趙宏

2020年5月14日凌晨，研究肝癌的專家們都非常欣喜，因?yàn)楦伟┲委熑〉昧艘豁?xiàng)重大突破——代號(hào)為IMbrave150的臨床研究結(jié)果在醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上公布了。這一結(jié)果開(kāi)辟了免疫治療聯(lián)合靶向治療這種新型的治療理念，打破了十余年來(lái)晚期肝癌只有靶向治療的單一模式，改變了晚期肝癌治療的格局，可能完全改變晚期肝癌的治療模式。

十余年罕逢敵手，靶向治療獨(dú)孤求敗

目前，晚期肝癌的一線治療主要還依靠靶向藥物的單一模式。無(wú)論是在2007年上市的索拉非尼，還是在2018年上市的侖伐替尼，都屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。

一說(shuō)到靶向治療，可能大家心里都會(huì)有一個(gè)概念，靶向藥就像導(dǎo)彈一樣能夠精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞而不傷害正常組織。但肝癌的靶向治療其實(shí)沒(méi)有那么精準(zhǔn)。肝癌細(xì)胞比其他腫瘤細(xì)胞要難對(duì)付得多，并沒(méi)有非常明確的單一靶點(diǎn)能夠標(biāo)記這種癌細(xì)胞，并且它自己還能產(chǎn)生很多耐藥的酶，因此我們才需要多靶點(diǎn)的靶向藥來(lái)治療肝癌，而這種治療的實(shí)際效果其實(shí)并不令人非常滿意。

回顧過(guò)往臨床研究，索拉非尼（SHARP研究和Oriental研究）以及侖伐替尼（REFLECT研究），按RECIST標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)其客觀緩解率（腫瘤縮小30%以上）均未超過(guò)20%，甚至只是個(gè)位數(shù)，而中位生存時(shí)間也往往只有1年左右，只能說(shuō)差強(qiáng)人意。當(dāng)然這主要還是因?yàn)楦伟┻@個(gè)犯罪分子太過(guò)狡猾，難以對(duì)付，這也導(dǎo)致十余年來(lái)除靶向治療外，在晚期肝癌治療領(lǐng)域死水一潭，沒(méi)有石破天驚的重大突破。

免疫藥物另辟蹊徑，單藥治療折戟征程

什么是免疫治療呢？在2011年頂級(jí)期刊《CELL》發(fā)表的文章中，我們可以了解到，腫瘤細(xì)胞是非常狡詐的，它有十大特征，其中一個(gè)特征就叫做免疫逃逸。我們可以把腫瘤細(xì)胞形象地理解為犯罪分子，而免疫細(xì)胞就是警察。慣犯往往具有很強(qiáng)的反偵查、反追捕能力，而在細(xì)胞水平上，這種能力就表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)一系列信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別和殺傷。這些“犯罪分子”可能會(huì)戴上頭罩，讓“警察”難于識(shí)別；更有甚者，他們還利用法律漏洞限制“警察”的執(zhí)法權(quán)，從而直接影響了“警察”逮捕“壞人”的效率。在這里，“頭罩”就是腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1，束縛“警察”手腳的就是免疫細(xì)胞表面的PD-1，它們被統(tǒng)稱為“免疫檢查點(diǎn)”。而目前免疫治療領(lǐng)域最火的“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”正是要解決這個(gè)問(wèn)題，通過(guò)PD-1單克隆抗體去解放警察（免疫細(xì)胞），或者通過(guò)PD-L1抗體去摘下犯罪分子（腫瘤細(xì)胞）的頭罩，從而達(dá)到更好抓捕“壞人”的效果。

然而非常遺憾的是，無(wú)論是免疫檢查點(diǎn)抑制劑O藥（CheckMate459研究），還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑K藥（KEYNOTE240研究），用PD-1抑制劑單藥治療肝癌雖然患者生存有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度分析均未取得陽(yáng)性結(jié)果，折戟沙場(chǎng)。雖然遺憾，但是大家并沒(méi)有打消對(duì)免疫治療的期望，既然單藥有獲益趨勢(shì)，說(shuō)明其有用但又不夠有用，因此聯(lián)合使用免疫治療藥物的治療理念也就應(yīng)運(yùn)而生。

靶向免疫優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手未來(lái)可期

在IMbrave150研究中，全球共入組501名患者，中國(guó)患者擴(kuò)展入組后有194名?；颊咄瑫r(shí)接受阿替利珠單抗（Atezolizumab，PD-L1單抗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑）和貝伐單抗（Bevacizumab，針對(duì)腫瘤新生血管VEGF的分子靶向藥物），每隔三周靜脈輸注一次的治療；對(duì)照組為傳統(tǒng)的口服分子靶向藥物索拉非尼，一日兩次。試驗(yàn)取得了成功。在全球人群中，聯(lián)合組的中位腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月，索拉非尼組為4.3個(gè)月，降低了41%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于中國(guó)人群，聯(lián)合組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.7個(gè)月，索拉非尼組為3.2個(gè)月。在中位生存期方面，全球人群和中國(guó)人群中聯(lián)合組的中位生存期均未達(dá)到，也就是死亡人數(shù)還未達(dá)到50%；而索拉非尼組的中位生存期已達(dá)到，分別為13.2個(gè)月和11.4個(gè)月。聯(lián)合治療降低了42%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

回首既往晚期肝癌的相關(guān)臨床研究，無(wú)論是索拉非尼、侖伐替尼還是PD-1單藥，其客觀緩解率均較低，早期的靶向藥物僅為2%到3%左右。而目前IMbrave150研究的聯(lián)合治療客觀緩解率高達(dá)27%，這個(gè)結(jié)果可以說(shuō)是非常令人興奮的，它達(dá)到了“1+1＞2”的效果，打破了十余年來(lái)晚期肝癌治療效果沒(méi)有突破的現(xiàn)狀，可能為肝癌治療模式帶來(lái)革命性的改變，為眾多肝癌患者帶來(lái)了巨大的希望。也正因?yàn)槿绱?，今年新鮮出爐的2020NCCN指南已經(jīng)把阿替利珠單抗和貝伐單抗的免疫聯(lián)合治療作為晚期肝癌一線治療的推薦方案。

值得一提的是，這項(xiàng)雙靶點(diǎn)的治療研究被命名為IMbrave，英文翻譯過(guò)來(lái)就是“我很勇敢”。正如它的名字所說(shuō)，它“勇敢”地挑戰(zhàn)了晚期肝癌治療難以突破的神話，為臨床專家們帶來(lái)了巨大的信心，為患者帶來(lái)了戰(zhàn)勝病魔的勇氣。

更令人高興的是，阿替利珠單抗和貝伐單抗的組合只是成功的開(kāi)始。目前還有很多免疫+靶向聯(lián)合治療方面的研究在開(kāi)展，有一些已經(jīng)看到了積極效果，比如侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗（也被稱為可樂(lè)組合）在今年召開(kāi)的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議上公布了擴(kuò)大樣本的數(shù)據(jù)，據(jù)稱客觀緩解率高達(dá)46%，中位生存時(shí)間達(dá)22個(gè)月。

國(guó)產(chǎn)的PD-1聯(lián)合治療也有不俗表現(xiàn)，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院周愛(ài)萍教授作為PI（編者注：首席研究員，學(xué)術(shù)帶頭人）的探索性臨床研究結(jié)果表明，信迪利單抗聯(lián)合高或低劑量的IBI305（國(guó)產(chǎn)抗VEGF單抗）的客觀有效率達(dá)到了30%左右，低劑量（7.5mg/kg，q3w）IBI305組也獲得了確切的療效，且安全性更好，這一結(jié)果也在此次ASCO披露。

相信隨著這些研究結(jié)果的逐步公布，肝癌的治療一定還會(huì)迎來(lái)越來(lái)越多的改善和突破，為病患帶來(lái)更好的治療效果和新的希望。

（來(lái)源：菠蘿因子）