多發(fā)性骨髓瘤患者應用硼替佐米再治療的療效分析△

李源，鐘玉萍

1首都醫(yī)科大學石景山教學醫(yī)院/北京市石景山醫(yī)院血液科，北京 100043

2首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院血液科（西院），北京 100043

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）屬于漿細胞惡性增殖性疾病，是常見的血液系統惡性腫瘤，以分泌單克隆免疫球蛋白（M蛋白）并引起相關器官功能受損為主要特征。隨著新的治療方法的應用，MM患者的緩解率和無病生存率得到明顯提高。但是，目前，MM仍然是一種不可治愈的疾病，嚴重影響患者的生存質量[1-3]。硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑，是針對MM的全新靶向藥物，在初治及復發(fā)難治性MM患者的治療中均具有良好的效果。對于硼替佐米應用于MM再治療的經驗國內少有報道，本研究回顧性分析了106例應用硼替佐米進行再治療的MM患者的臨床資料，以期為臨床醫(yī)師提供治療方案的參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年3月至2016年3月首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院、北京市石景山醫(yī)院收治的106例既往接受過硼替佐米治療的MM患者，再次接受硼替佐米治療時距離初次治療結束6個月以上，初次治療的療效均達到部分緩解（partial response，PR）或PR以上。106例MM患者中，男58例，女48例；年齡為37～72歲，中位年齡為57.24歲。診斷標準、分期標準均參照相關文獻[1]。重鏈：免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G型48例，IgA型27例，IgD型3例；輕鏈：游離κ型9例，游離λ型16例；未分泌型3例。β2微球蛋白水平≥5.5 mg/L者57例，β2微球蛋白＜5.5 mg/L者49例。既往接受硼替佐米療程：＜4個周期61例，≥4個周期45例；國際分期系統（International Staging System，ISS）分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期25例，Ⅲ期65例。

1.2 治療方法

106例MM患者中，6例患者接受硼替佐米聯合來那度胺和地塞米松（bortezomib+lenalidomide+dexamethasone，BRD）方案治療；10例患者接受硼替佐米聯合地塞米松（BD）方案治療；31例患者接受硼替佐米聯合異環(huán)磷酰胺（ifosfamide，IFO）、甲基強的松龍（地塞米松）、沙立度胺（thalidomide，T）（BCTD）方案治療；47例患者接受硼替佐米聯合異環(huán)磷酰胺、地塞米松（BCD）方案治療；5例患者接受硼替佐米聯合順鉑（cisplatin，DDP）、足葉乙甙（Etoposide，E）、異環(huán)磷酰胺、地塞米松（B-DECP）方案治療；7例患者接受硼替佐米聯合脂質體阿霉素、地塞米松（BDD）方案治療。106例MM患者均至少接受2個療程含硼替佐米的方案的治療。

1.3 觀察指標及評價標準

參照國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）評價標準[1]評價療效：完全緩解（complete response，CR），血清和尿的免疫固定電泳檢測結果顯示M蛋白陰性；非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR），通過蛋白電泳的檢測方法檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳檢測結果仍顯示M蛋白陽性；PR，血清M蛋白減少≥50%，24 h尿M蛋白減少≥90%或降至＜200 mg/24 h；微小緩解（minimal response，MR），血清M蛋白減少25%～49%，24 h尿輕鏈減少50%～89%；無變化（no change，NC），未達到MR或PD；疾病進展（progressive disease，PD），血清 M蛋白增加≥25%或絕對值增加≥0.5 g/dl，尿蛋白增加≥25%或絕對值增加≥200 mg/24 h，骨髓漿細胞數量增加＞25%同時增加的絕對值必須≥10%。按照美國國立癌癥研究所不良反應事件通用術語標準（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）第3版[4]評價不良反應。用藥前后行骨髓細胞學檢查及血常規(guī)、肝腎功能、電解質、免疫球蛋白水平的檢測。對全部患者進行隨訪，中位隨訪時間為32（1～122）個月。比較患者初治后和再治療后的無疾病進展生存時間。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 硼替佐米初治療效

106例MM患者初次接受含硼替佐米的方案治療至少為3個療程，所有患者均達到PR及以上療效。CR者 40例（37.7%），VGPR者 16例（15.1%），PR者50例（47.2%）。中位無疾病進展生存時間為9.3個月（95% CI：6.3～35.4個月）。

2.2 硼替佐米再治療療效

106例MM患者均為復發(fā)難治性患者，均接受了含硼替佐米方案的再治療，共治療2～9個周期，中位療程為4個周期。CR患者3例（2.83%），VGPR患者16例（15%），PR患者50例（47.2%），MR患者20例（18.9%），PD患者14例（13.2%），死亡患者3例（2.83%），總有效率為65.09%，中位無疾病進展生存時間為7.8個月。初次治療和再治療患者的無疾病進展生存時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 不良反應發(fā)生情況

初次治療時，106例MM患者發(fā)生的硼替佐米相關不良反應包括周圍神經病變、乏力和血小板減少。再治療時，106例MM患者發(fā)生的硼替佐米相關不良反應包括疲乏（52例）、血小板減少37例（3級5例）、腹瀉11例（3級2例）、便秘22例（3級4例）、周圍神經病變39例（3級4例）、帶狀皰疹4例、肺炎13例（3級3例）。106例再治療的MM患者中，4例患者因發(fā)生3級周圍神經病變而終止治療；3例患者于再次接受含硼替佐米方案治療時死亡，其中，2例患者死于疾病進展，1例患者死于肺部感染。

3 討論

MM是一種較為常見的血液系統惡性腫瘤，是單克隆性漿細胞惡性增殖性疾病，目前仍屬于不可治愈的疾病。造血干細胞移植雖然給患者帶來了治愈的希望，完全緩解率為25%～75%，無病生存期明顯延長，但由于受年齡、供體等諸多條件的限制而難以普遍開展。因此，目前，MM的治療手段仍以化療為主，美法侖、多柔比星、環(huán)磷酰胺等傳統化療藥物聯合地塞米松、強的松等糖皮質激素形成傳統的MM化療方案，在降低腫瘤負荷、緩解癥狀、穩(wěn)定病情等方面發(fā)揮一定的作用，但療效不佳。近年來，新的靶向藥物的出現以及新的藥物組合為MM患者帶來了新的希望。研究表明，硼替佐米與傳統化療藥物美法侖、多柔比星等的聯合應用具有療效疊加和協同效應。

硼替佐米是一種人工合成的二肽硼酸鹽類似物，靶向作用于細胞內蛋白酶體系統。蛋白酶體通過泛素-蛋白酶體途徑參與多種蛋白質的降解，在血管新生、細胞黏附、細胞增殖等細胞生物過程中發(fā)揮重要的作用。硼替佐米通過多種途徑達到殺傷腫瘤細胞的作用，如選擇性抑制蛋白酶體，抑制某些特異性蛋白的水解，誘導腫瘤細胞死亡；抑制腫瘤細胞的生長和存活，誘導腫瘤細胞凋亡；抑制腫瘤黏附和遷移；抑制血管生成基因的表達。

目前，在中國，僅有蛋白酶體抑制劑和免疫調節(jié)劑兩類新藥，硼替佐米在中國已上市10余年，之前有相當一部分應用過硼替佐米的患者已復發(fā)或出現PD，而關于復發(fā)患者是否可繼續(xù)應用含硼替佐米的方案進行治療的問題尚存在諸多爭議，且可供參考的臨床數據較少。本研究發(fā)現，再次應用硼替佐米治療后，MM患者的總有效率為65.09%，高于部分文獻報道的結果[5-10]。分析原因可能與再次應用硼替佐米時調整組合藥物以及硼替佐米的足量、足療程的應用有關。一般于應用硼替佐米治療的第4個或第5個周期時，不良反應最重，再次應用時一般不會增加新的不良反應，僅有2例患者由于嚴重周圍神經病變而停藥。將硼替佐米調整為每周1次或皮下注射可以減少周圍神經病變的發(fā)生[11-12]。由于本研究為兩中心回顧性研究，有一定的局限性，且由于每個方案的病例數較少，未能分析具體方案的差異，但可以為中國MM患者實際治療方案的選擇提供參考。

綜上所述，硼替佐米的再治療在MM患者中的療效得到肯定，患者對不良反應可以耐受，且并未發(fā)現耐藥現象。