順鉑聯(lián)合培美曲塞治療表皮生長因子受體突變晚期非小細(xì)胞肺腺癌的臨床療效

陳東堂，冉秀榮

1商丘市第三人民醫(yī)院藥劑科，河南 商丘 476000

2商丘市第一人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，河南 商丘 476000

肺癌是最常見的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的70%～85%[1]。肺癌起病隱匿，多數(shù)患者診斷時(shí)已為晚期，失去手術(shù)的機(jī)會(huì)[2]，在無任何治療干預(yù)情況下患者的中位生存期僅5～10個(gè)月[3]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成密切相關(guān)[4]。研究顯示，與含鉑兩藥聯(lián)合化療方案相比，攜帶EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的療效更好且不良反應(yīng)更低，已成為EGFR突變晚期NSCLC的一線化療選擇[6-7]，但EGFR基因敏感突變的NSCLC患者的一線治療方案尚未確定。本研究比較順鉑+培美曲塞與順鉑+吉西他濱治療的EGFR突變晚期NSCLC的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年7月商丘市第三人民醫(yī)院收治的EGFR突變晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為NSCLC；②TNM分期為Ⅲb或Ⅳ期；③生存期＞3個(gè)月；④美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分（performance status，PS）為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有EGFR-TKI類藥物治療史；②肝腎功能及血常規(guī)異常；③病灶不能客觀測(cè)量。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入112例EGFR突變晚期NSCLC患者，根據(jù)治療方案分為觀察組（n=57）和對(duì)照組（n=55），對(duì)照組患者接受順鉑+吉西他濱治療，觀察組患者接受順鉑+培美曲塞治療。對(duì)照組中男30例，女25例；平均年齡為（59.80±9.11）歲；ECOG PS評(píng)分：0～1分32例，2分23例；TNM分期：Ⅲb期36例，Ⅳ期19例。觀察組中男35例，女22例；平均年齡為（60.14±8.45）歲；ECOG PS評(píng)分：0～1分30例，2分27例；TNM分期：Ⅲb期32例，Ⅳ期25例。兩組患者性別、年齡和TNM分期等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受順鉑+吉西他濱方案化療：第1天，順鉑25 mg/m2加入500 ml生理鹽水中，靜脈滴注；第3天，吉西他濱1000 mg/m2加入100 ml生理鹽水中，靜脈滴注；觀察組患者接受順鉑+培美曲塞方案化療：第1天，順鉑25 mg/m2加入500 ml生理鹽水中，靜脈滴注；第3天，培美曲塞500 mg/m2加入150 ml生理鹽水中，至少10 min靜脈滴注；培美曲塞使用前1周開始補(bǔ)充維生素B12和葉酸；用藥期間口服4 mg地塞米松，每天2次。兩組患者均每3周重復(fù)，均至少完成2個(gè)療程?；熐昂髴?yīng)用5-HT3抑制劑，必要時(shí)使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子防止白細(xì)胞下降。

1.3 隨訪方法

治療期間記錄所有可能與治療相關(guān)的不良反應(yīng)及合并用藥情況，直至患者疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，每治療2個(gè)周期進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。治療結(jié)束后或化療3個(gè)周期完成后，采用電話或定期醫(yī)院復(fù)查的方式隨訪，隨訪時(shí)間8.2～14.3個(gè)月，中位隨訪時(shí)間11.5個(gè)月，截止至2019年3月。

1.4 觀察指標(biāo)和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

治療2個(gè)周期后，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）[9]評(píng)估兩組患者的臨床療效，包括完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%，比較兩組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）和總生存時(shí)間（overall survival，OS）。

治療前和治療3個(gè)月后，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

依據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3.0版（National Cancer Institute common toxicity criteria version 3.0，NCI-CTC v3.0）比較兩組患者的不良反應(yīng)，分為0～4級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

入組的112例晚期NSCLC患者均可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，中位隨訪時(shí)間為11.5個(gè)月（8.2～14.3個(gè)月）。觀察組患者的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.098，P=0.036）。觀察組患者的疾病控制率為73.68%（42/57），高于對(duì)照組患者的54.55%（30/55），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.466，P=0.035）。觀察組患者的總有效率為43.86%（25/57），高于對(duì)照組患者的29.09%（16/55），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.631，P=0.105）。（表1）

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前和治療后3個(gè)月，兩組患者CEA、CA125和VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3個(gè)月，兩組患者CEA、CA125和VEGF水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

表2 治療前和治療后3個(gè)月兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 治療前和治療后3個(gè)月兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

指標(biāo)C E A（m g/L）C A 1 2 5（U/m l）V E G F（p g/m l）治療前治療后3個(gè)月治療前治療后3個(gè)月治療前治療后3個(gè)月1 3 4.2 2±2 0.0 3 8 0.0 3±1 9.9 5*2 2 0.0 6±3 0.1 1 1 6 0.0 3±2 7.8 4*1 4 0.0 3±3 4.5 4 7 0.0 6±2 5.5 4*1 3 0.0 8±2 7.6 6 8 3.3 2±2 1.1 5*2 1 5.5 8±3 6.6 8 1 6 4.4 6±3 8.8 1*1 3 5.5 9±3 7.6 6 7 3.3 6±2 4.4 1*時(shí)間觀察組（n=5 7）對(duì)照組（n=5 5）

2.3 生存情況的比較

觀察組患者的中位PFS為15.00個(gè)月（95% CI：12.80～17.15個(gè)月），長于對(duì)照組患者的12.00個(gè)月（95% CI：10.08～14.10個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.734，P＜0.05）。觀察組患者中位 OS為22.00個(gè)月（95% CI：20.03～23.64個(gè)月），長于對(duì)照組的17.00個(gè)月（95% CI：15.50～19.55個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.459，P＜0.05）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=57）和對(duì)照組（n=55）EGFR突變晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存曲線

圖2 觀察組（n=57）和對(duì)照組（n=55）EGFR突變晚期NSCLC患者的總生存曲線

2.4 不良反應(yīng)情況的比較

兩組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液毒性、消化道反應(yīng)和肝腎功能損傷，胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，均為1～2級(jí)。觀察組患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率最高，其次為貧血；對(duì)照組患者血小板減少發(fā)生率最高，其次為中性粒細(xì)胞減少。兩組患者中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損害發(fā)生率的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)情況[n（%）]

3 討論

肺癌發(fā)病率和病死率均均全球首位，且中國肺癌的發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢(shì)。以鉑類藥物為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療是晚期NSCLC患者的主要治療手段之一，常見的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案包括順鉑+紫杉醇、順鉑+吉西他濱、順鉑+培美曲塞等[8]，這些化療方案的總體療效類似，但針對(duì)不同人群化療方案的優(yōu)選仍是當(dāng)前臨床治療中亟待解決的問題。

EGFR是細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，屬于絡(luò)氨酸激酶受體家族成員，NSCLC細(xì)胞膜表面陽性表達(dá)率達(dá)40%～80%[9]，EGFR通過與其受體結(jié)合介導(dǎo)下游信號(hào)通路，主要包括磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）和大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路活化，誘導(dǎo)EGFR自身酪氨酸的磷酸化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增生、轉(zhuǎn)移。EGFR突變多見于del19缺失突變、L858R替換突變和G719X替換突變等，這些突變因未存在相應(yīng)的配體而使激酶本身的活性強(qiáng)化，打破激酶的激活和非激活平衡，使非激活狀態(tài)的EGFR向激活狀態(tài)轉(zhuǎn)化，使腫瘤增殖分化狀態(tài)更劇烈，因此，與EGFR突變NSCLC患者相比，EGFR突變的NSCLC患者的預(yù)后效果更差。尋找抑制腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程，增加耐受性降低不良反應(yīng)的化療藥物至關(guān)重要。

培美曲塞是一種含吡咯嘧啶集團(tuán)的抗葉酸劑，進(jìn)入細(xì)胞通過多谷氨酸合成酶的作用將其轉(zhuǎn)化成多谷氨酸的形式，通過破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤作用。培美曲塞代謝物在腫瘤細(xì)胞中半衰期較長，間接增加了培美曲塞在腫瘤細(xì)胞中的作用時(shí)間，增強(qiáng)了藥效，降低了劑量相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生程度[10]。體外研究顯示[11]，培美曲塞廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌、乳腺癌、白血病、胰腺癌、肺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中，且具有較好的抗腫瘤活性。美國食品藥物管理局（FDA）于2008年9月30日批準(zhǔn)葉酸酯類似物代謝抑制劑培美曲塞的適應(yīng)證，并將其與順鉑的聯(lián)用作為伴有非鱗狀組織學(xué)特征特性的局部晚期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的一線治療方案[12]。一項(xiàng)大型隨機(jī)Ⅲ期臨床研究比較培美曲塞和多西他賽類藥物在晚期NSCLC治療中的效果和毒性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者具有相似的有效率和生存率，但培美曲塞骨髓抑制的發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯低于多西他賽[13]，表明培美曲塞與鉑類藥物聯(lián)用較其他鉑聯(lián)合方案具有相似療效但毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯較低。本研究結(jié)果顯示，與順鉑+吉西他濱相比，順鉑+培美曲塞的近期有效率更好，中位無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間較長，與既往研究報(bào)道一致[14]。李遠(yuǎn)航和白維君[15]回顧性分析了100例晚期非鱗狀NSCLC患者的臨床資料，給予培美曲塞聯(lián)合鉑衍生物治療，結(jié)果顯示，無進(jìn)展生存期和總生存期均較高，分別為127天和191天，效果優(yōu)于其他含鉑聯(lián)合方案的治療效果相比，中位總生存期也明顯長于其他含鉑聯(lián)合方案（781天vs360天）。本研究結(jié)果顯示，兩種化療方案不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，這與Manegold等[16]研究報(bào)道并不一致，可能與樣本量和研究對(duì)象的選擇差異有關(guān)。

此外，本研究未發(fā)現(xiàn)兩種治療方案對(duì)腫瘤標(biāo)志物血清CEA、CA125、VEGF水平無明顯影響，二者在抗腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和新血管生成等方面并無明顯差別，與既往研究報(bào)道并不一致[17-18]。尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)以確定順鉑+培美曲塞對(duì)腫瘤標(biāo)志物水平的影響。

綜上所述，順鉑聯(lián)合培美曲塞治療EGFR突變晚期NSCLC療效較好，值得臨床使用。