腫瘤免疫治療相關(guān)不良事件的研究進展

謝茜，楊繼元

長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院/荊州市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 荊州 434000

惡性腫瘤是威脅人類健康的一類重大疾病，而惡性腫瘤的生長和進展與免疫抑制有關(guān)。腫瘤細(xì)胞通過不同的機制逃避免疫監(jiān)測，包括激活抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的免疫檢查點通路。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的出現(xiàn)是免疫腫瘤學(xué)的革命性里程碑。ICI通過阻斷共抑制信號通路，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除。盡管ICI的廣泛應(yīng)用在一定程度上提高了抗腫瘤效應(yīng)，但免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse effect，irAE）的出現(xiàn)仍需引起重視。充分認(rèn)識irAE并給予及時的發(fā)現(xiàn)和補救對于腫瘤患者意義重大。目前，類固醇藥物是irAE的主要治療藥物，但其對抗腫瘤效應(yīng)的潛在影響仍有待探索。

1 免疫檢查點抑制劑的概念及作用機制

T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的核心執(zhí)行者，T細(xì)胞的活化需要抗原呈遞細(xì)胞提供的第一信號和協(xié)同刺激分子提供的第二信號的共同刺激。協(xié)同刺激分子不但提供增強免疫的共刺激信號，而且提供抑制免疫的共抑制信號，從而達(dá)到調(diào)節(jié)免疫功能的作用。在腫瘤微環(huán)境中，免疫抑制分子細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）及其配體程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱 PD-L1）明顯過表達(dá)[1]，其也是目前研究較多的免疫檢查點。CTLA-4通過阻止T細(xì)胞抑制信號產(chǎn)生，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的程度進而促進T細(xì)胞進一步增殖，進而達(dá)到抗腫瘤的作用。PD-1/PD-L1通過阻斷T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的相互作用抑制信號的傳導(dǎo)，促進活化T細(xì)胞的增殖進而殺傷腫瘤。

Hodi等[2]首次報道了抗CTLA-4單克隆抗體伊匹單抗（ipilimumab）可明顯提高晚期惡性黑色素瘤患者的總生存率，為惡性腫瘤的免疫治療奠定了基礎(chǔ)。隨后，有研究相繼報道了抗PD-1單克隆抗體納武單抗（nivolumab）和派姆單抗（pembrolizumab）在黑色素瘤中也表現(xiàn)出較強的抗腫瘤作用[3-4]。自此，ICI陸續(xù)應(yīng)用于其他類型惡性腫瘤的治療中，療效較好。

Aso等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在使用nivolumab或pembrolizumab單藥治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，出現(xiàn)皮膚反應(yīng)的患者的總有效率較高，無進展生存期明顯延長，且類風(fēng)濕因子可能是免疫相關(guān)皮膚反應(yīng)的獨立預(yù)測因素。Sakata等[6]研究發(fā)現(xiàn)，高腫瘤負(fù)荷是非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生嚴(yán)重irAE的重要獨立預(yù)測指標(biāo)。對免疫治療不良反應(yīng)相關(guān)預(yù)測因子的研究將為惡性腫瘤患者提供更加個體化、精準(zhǔn)、有效的治療。

2 irAE

ICI在打破機體免疫系統(tǒng)的平衡而殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也導(dǎo)致一定的自身irAE的發(fā)生[7-8]。臨床數(shù)據(jù)顯示，多達(dá)90%的使用抗CTLA-4抗體和70%的使用PD-1/PD-L1抗體的患者發(fā)生不同等級的irAE[9-10]。大部分irAE發(fā)生于抗CTLA-4[11-12]或抗PD-1[13]治療啟動后的3～6個月內(nèi)，這些不良反應(yīng)主要涉及皮膚、胃腸道、肝、肺、內(nèi)分泌腺體等，也涉及心血管系統(tǒng)及機體其他各組織器官。

2.1 皮膚和黏膜毒性

研究發(fā)現(xiàn)，皮膚毒性是抗PD-1藥物（nivolumab和pembrolizumab）、抗CTLA-4藥物[ipilimumab、曲美母單抗（tremelimumab）]和抗PD-L1藥物[阿特珠單抗（atezolizumab）、度伐單抗（durvalumab）、阿維魯單抗（avelumab）]最常見的不良反應(yīng)[14-23]，主要表現(xiàn)為局限性黃斑、丘疹和瘙癢，其他廣泛的皮膚病表現(xiàn)也可能發(fā)生，包括牛皮癬、痤瘡樣皮疹、自身免疫性皮膚病（如大皰性類天皰瘡、皮肌炎、斑禿）、結(jié)節(jié)病、指甲異?；蚩谇火つじ淖兊?。且抗CTLA-4藥物與抗PD-1藥物聯(lián)合使用所觀察到的皮膚irAE比單藥使用的PD-1或CTLA-4抑制劑更頻繁、更嚴(yán)重、更持久，且發(fā)展更早[18-19]。早期識別和治療被認(rèn)為是減輕病變嚴(yán)重程度的關(guān)鍵。局部聯(lián)合使用皮質(zhì)類固醇和口服止癢藥物對1～2級irAE有效。使用類固醇前必須排除皮膚感染。對于3～4級irAE，皮膚活檢對于皮膚損傷的組織學(xué)分類是必要的，同時應(yīng)全身使用類固醇以控制不良反應(yīng)的發(fā)生。

約5%接受ICI的患者存在口干的癥狀[12]，此種情況下，必須首先排除口腔念珠菌病及干燥綜合征A、干燥綜合征B等自身免疫性疾病。除了使用具有潤滑作用的滴眼液外，皮質(zhì)類固醇沖洗或毛果蕓香堿亦有助于緩解癥狀[24]。

2.2 胃腸道反應(yīng)

結(jié)腸炎是與當(dāng)前ICI治療相關(guān)的常見不良反應(yīng)之一，也是患者停用免疫治療藥物的重要原因，尤其是使用免疫治療聯(lián)合PD-1和CTLA-4阻斷劑進行治療的患者[25-29]。免疫治療相關(guān)的腸炎通常對皮質(zhì)醇有反應(yīng)，小部分患者需使用腫瘤壞死因子-α抑制劑英夫利昔單抗或整合素抑制劑維多珠單抗（vedolizumab）進行二次免疫抑制[26,29-33]。

ICI相關(guān)結(jié)腸炎的治療以皮質(zhì)類固醇為主。Hughes等[34]在一項回顧性隊列研究中將可疑ICI相關(guān)結(jié)腸炎通過內(nèi)鏡檢查結(jié)果和組織病理學(xué)分型分為顯微鏡下結(jié)腸炎和非顯微鏡下結(jié)腸炎，結(jié)果顯示，顯微鏡下結(jié)腸炎患者對布地奈德有反應(yīng)，并且部分患者在使用布地奈德的情況下能夠完成免疫治療的療程，雖然大部分患者由于其他irAE的出現(xiàn)終止了免疫治療。這些發(fā)現(xiàn)為內(nèi)鏡在可疑免疫相關(guān)胃腸道反應(yīng)患者分層中的常規(guī)應(yīng)用提供了可靠的理論基礎(chǔ)，并為無明顯黏膜損傷證據(jù)的ICI誘導(dǎo)的黏膜炎癥患者提供了合理的替代治療策略。

2.3 內(nèi)分泌毒性

研究表明，約5%接受ICI治療的惡性腫瘤患者可能會出現(xiàn)不同級別的內(nèi)分泌紊亂[35]，且常不可逆轉(zhuǎn)。內(nèi)分泌系統(tǒng)的irAE包括垂體炎、甲狀腺功能障礙、胰島素缺乏型糖尿病、腎上腺功能不全等[7]。

垂體炎：垂體炎主要與抗CTLA-4治療有關(guān)，可影響約10%的腫瘤患者[36]。垂體炎很難診斷，癥狀視垂體激素部分或全部缺失所致靶器官功能障礙程度的不同而不同，激素包括促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、生長激素或催乳素。垂體炎患者可表現(xiàn)為頭痛、疲勞、肌肉無力、皮膚蒼白、便秘、體重減輕、厭食、惡心等非特異性癥狀，以及反映特定激素缺乏的相關(guān)癥狀，如TSH軸的功能障礙可表現(xiàn)為體重增加、便秘、心動過緩；LH/FSH缺乏可導(dǎo)致勃起功能障礙或閉經(jīng)；ACTH缺乏可引起直立性低血壓、低血糖或低鈉血癥等[36]。垂體炎治療的基礎(chǔ)是使用適當(dāng)劑量的激素，如甲狀腺激素和類固醇。

甲狀腺功能減退：在使用ICI進行治療的過程中，甲狀腺功能減退被認(rèn)為比甲亢更常見[4,9]?；颊咝瓒ㄆ跈z測甲狀腺功能狀態(tài)，當(dāng)TSH水平升高時，需重點關(guān)注游離甲狀腺激素水平，并且應(yīng)進行適當(dāng)?shù)募谞钕偌に靥娲委?。對于少?shù)甲狀腺功能亢進的患者，建議使用非選擇性β受體阻滯劑作為初始治療藥物以緩解甲狀腺功能亢進的癥狀，而對于重度甲狀腺功能亢進的患者可使用大劑量糖皮質(zhì)激素。甲狀腺功能亢進幾乎在所有患者中均能自行消退，并逐漸演變?yōu)榧谞钕贆C能減退癥[37]。

2.4 肝臟毒性

在使用ICI進行治療的過程中，低于5%的患者會出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝炎[38-40]。此類患者通常無癥狀，僅表現(xiàn)為不明原因的谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。排除肝炎病毒感染、肝轉(zhuǎn)移、膽石癥、藥物及食物等所致肝功能損害后，應(yīng)高度懷疑ICI相關(guān)性肝炎。ICI相關(guān)性肝炎的確診需依賴于病理檢查，病理表現(xiàn)為肝小葉彌漫性T細(xì)胞浸潤及伴有內(nèi)皮炎的中心靜脈損傷，應(yīng)使用類固醇藥物進行治療[3]；對于類固醇難治性病例，可考慮加入硫唑嘌呤或霉酚酸酯[41]。

2.5 肺部病變

研究發(fā)現(xiàn)，在接受免疫治療的患者中，約1%的患者發(fā)生免疫相關(guān)肺炎[40,42-43]，當(dāng)患者出現(xiàn)干咳、進行性氣短和輕微的吸氣爆裂聲等呼吸系統(tǒng)癥狀或體征時，應(yīng)特別警惕，嚴(yán)重者可能危及生命。在疑似免疫相關(guān)肺炎患者中，需先排除左心室功能不全、肺部傳染性病原體感染和非典型病原菌感染。同時行胸部計算機斷層掃描（CT）和肺活量測定，免疫相關(guān)性肺炎影像學(xué)特征表現(xiàn)為肺下葉磨玻璃樣病變和（或）彌漫性結(jié)節(jié)樣浸潤[44-45]。對于免疫相關(guān)肺炎，采用全身類固醇藥物進行治療是有效的[46-47]。若類固醇藥物治療無效，則可以考慮使用英夫利昔單抗進行額外的免疫抑制。

2.6 心臟毒性

心臟毒性反應(yīng)是irAE中非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括心力衰竭、心肌梗死、心臟停搏、心臟壓塞、心肌炎等。其中，與ICI相關(guān)的心肌炎的發(fā)生率為0.1%～1.0%，病死率為25%～50%[48]。心臟毒性出現(xiàn)的可能機制包括心臟對外周免疫耐受性降低和（或）心臟與腫瘤擁有共同的T細(xì)胞抗原[49-50]。ICI所致的心肌炎，臨床表現(xiàn)從無癥狀的心臟生物標(biāo)志物水平升高發(fā)展到心力衰竭、心律失常和心源性休克。心電圖、心臟損傷生物標(biāo)志物和心臟影像學(xué)表現(xiàn)在心臟毒性反應(yīng)的評估中起重要作用。心內(nèi)膜下心肌活檢是診斷心肌炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”。與其他irAE一樣，ICI相關(guān)心臟毒性的治療包括使用糖皮質(zhì)激素能夠抑制患者自身免疫反應(yīng)。對于有癥狀的患者，最初的治療包括靜脈注射甲潑尼龍，劑量為每日1 mg/kg[49]。對于無明顯心力衰竭或血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，已提出口服強的松每日1 mg/kg的替代方案，并根據(jù)心肌損傷標(biāo)志物和左室功能的改善率逐步?jīng)Q定激素減量的進度，總治療時間為1個月及以上。在使用糖皮質(zhì)激素進行治療的同時，可以靜脈注射免疫球蛋白、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、他克莫司、霉酚酸酯和英夫利昔單抗[51]。因英夫利昔單抗可能引發(fā)或加重心力衰竭，故對左心功能減低的患者不建議使用。迅速識別和治療心臟毒性至關(guān)重要，需要腫瘤學(xué)和心內(nèi)科專家的密切配合。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，雖然在臨床應(yīng)用中ICI患者的總體耐受性良好，但患者仍然會發(fā)生嚴(yán)重甚至危及生命的不良反應(yīng)。及時發(fā)現(xiàn)并給予相關(guān)補救措施對于改善惡性腫瘤患者的預(yù)后具有重大意義。尋找有意義的irAE的生物標(biāo)志物是今后免疫治療領(lǐng)域面臨的又一巨大挑戰(zhàn)。同時，免疫檢查點的阻斷對腫瘤患者生活質(zhì)量的長期影響和類固醇藥物治療irAE對抗腫瘤效果的潛在有害影響應(yīng)在今后的研究中進行進一步深入的評估。