醫(yī)用植入材料PMMA骨水泥改性的研究進(jìn)展

傅煊健利春葉*陳揚(yáng)

聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）骨水泥20世紀(jì)30年代首次被醫(yī)生應(yīng)用為牙科醫(yī)用材料[1-2]。Kiaer[3]和Haboush[4]兩位學(xué)者分別在1952年和1953年報(bào)道了在股骨頭置換術(shù)中應(yīng)用PMMA骨水泥達(dá)到黏合骨與假體的工作;1964年，Charnley[5]發(fā)表的文獻(xiàn)中，其醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)將PMMA骨水泥材料成功應(yīng)用于人工髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。PMMA骨水泥應(yīng)用于臨床已有長達(dá)60余年的歷史。時(shí)至今日，社會老年人口的數(shù)量比以往任何時(shí)期都要多[6]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年開展的人工關(guān)節(jié)置換術(shù)達(dá)到20萬例[7-8];每年來醫(yī)院就診的患者中，因骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的椎體壓縮性骨折的患者數(shù)量達(dá)到181萬[9-10]。2004年4月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了PMMA骨水泥在美國醫(yī)療市場上的使用。PMMA骨水泥已成為各種人工關(guān)節(jié)置換、經(jīng)皮穿刺椎體成形術(shù)（percutaneous vertebroplasty，PVP）、球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)（percutaneous kyphoplasty，PKP）等手術(shù)的一種常用醫(yī)用材料[11-12]。

1 聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的優(yōu)缺點(diǎn)

1979年，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布了與PMMA相關(guān)的國際標(biāo)準(zhǔn)“外科植入物-丙烯酸樹脂粘合劑-第1部分:骨科應(yīng)用”[13]。聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥成分為固態(tài)和液態(tài)兩種材料，其固態(tài)材料的主要成分是PMMA粉末和助劑（如引發(fā)劑BPO、顯影劑BaSO4），液態(tài)材料主要成分是MMA單體和另一些助劑（如促進(jìn)劑DMPT、阻聚劑對苯二酚）。

2 國內(nèi)外聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥改性的研究

2.1 有機(jī)組分復(fù)合改性

為了解決PMMA骨水泥的硬度過高、聚合反應(yīng)過程放熱量大和處理時(shí)間較短暫等臨床實(shí)際問題，Tai等[24]采用3種不同體積分?jǐn)?shù)比例的蓖麻油（5%、10%和15%）組合制備改性PMMA骨水泥，該改性PMMA材料的機(jī)械力學(xué)性能隨著混合蓖麻油含量的上升而降低，具有低彈性模量、低聚合性溫度和較長的處理時(shí)間，增強(qiáng)了其對椎體成形術(shù)的適用性和安全性。Boger等[25]則通過往PMMA中加入透明質(zhì)酸來降低PMMA骨水泥的楊氏彈性模量，用不同體積分?jǐn)?shù)的透明質(zhì)酸鈉水溶液組合PMMA生產(chǎn)多孔骨水泥，使用35%和45%水溶液得到多孔骨水泥，可以使改性后的PMMA水泥硬度下降，質(zhì)地變得較為柔軟，接近于人體松質(zhì)骨，該改性后的骨水泥比常規(guī)PMMA水泥更適合椎體成形術(shù)。吳晶晶[26]利用礦化膠原顆粒對PMMA骨水泥進(jìn)行復(fù)合改性，測試復(fù)合骨水泥的手術(shù)操作性、機(jī)械力學(xué)性能及生物活性，改性后的骨水泥取得令人滿意的結(jié)果，不僅改變了PMMA骨水泥的硬度，還賦予了PMMA骨水泥引導(dǎo)骨組織再生的能力，提高了骨水泥的安全性及減少了假體松動的發(fā)生率。中國學(xué)者Wang等[27]在一項(xiàng)臨床回顧性研究中，對比了仿生礦化膠原（MC）改性的PMMA骨水泥與傳統(tǒng)PMMA骨水泥治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折（OVCF）的臨床效果，研究發(fā)現(xiàn)，改性骨水泥表現(xiàn)出良好的注射性和更便于手術(shù)操作。術(shù)后隨訪顯示，骨水泥滲漏和相鄰上下椎體骨折的發(fā)生率顯著降低。將MC添加到PMMA的骨水泥表現(xiàn)出硬度降低和彈性模量改善，該骨水泥的力學(xué)性能測試也高于70 MPa，滿足PMMA骨水泥的行業(yè)規(guī)范限定的使用指標(biāo)（>70 MPa）。

2.2 無機(jī)組分復(fù)合改性

Gad等[28]改進(jìn)了PMMA骨水泥反應(yīng)的程序，使用水浴加熱技術(shù)熱聚合聚甲基丙烯酸甲酯制作改性PMMA骨水泥，將氧化鋯納米粒子（納米ZrO2）和玻璃纖維（GFs）按照納米ZrO2/GFs的比列為5%-0%，4%-1%，3%-2%，2.5%-2.5%，2%-3%，1%-4%和0%-5%加入到PMMA里，然后測試復(fù)合材料的彎曲強(qiáng)度和沖擊強(qiáng)度。PMMA加入納米ZrO2，GFs或納米ZrO2+GFs，抗彎強(qiáng)度得到提高;添加納米ZrO2或納米ZrO2+GFs，抗沖擊能力得到提高。其中，95%PMMA+2.5%納米ZrO2+2.5%GFs復(fù)合材料具有最佳的抗彎強(qiáng)度及抗沖擊強(qiáng)度。國內(nèi)學(xué)者鄧育紅等[29]制備出SrHA/PMMA復(fù)合骨水泥，深入研究了該復(fù)合材料的機(jī)械力學(xué)性能和生物學(xué)方面的特性，SrHA/PMMA骨水泥釋放熱量明顯降低，調(diào)配骨水泥的固化時(shí)間延長，力學(xué)強(qiáng)度適中，同時(shí)兼具良好的生物活性。李彩榮等[30]制備了Nano-MgO/PMMA骨水泥，分別將含量5%、10%、15%、20%的Nano-MgO加入到PMMA骨水泥中，Nano-MgO/PMMA骨水泥具有良好的成骨活性。沈浩[31]直接使用鎂微球（Mg）添加到PMMA骨水泥之中，制備出Mg含量分別為33%、50%、67%的Mg-PMMA復(fù)合骨水泥，Mg-PMMA復(fù)合骨水泥的力學(xué)性能沒有顯著的變化，鎂-聚甲基丙烯酸甲酯復(fù)合骨水泥具有可靠的生物安全性、人體組織相容性和促進(jìn)成骨性能。

2.3 復(fù)合生物活性材料

作為生物惰性材料，PMMA骨水泥無法與人體骨組織形成緊密結(jié)合，也不能誘導(dǎo)骨組織的生長，是遠(yuǎn)期假體發(fā)生松動甚至脫落的主要原因。因此，增加傳統(tǒng)PMMA骨水泥的生物活性，是研究者們努力的目標(biāo)之一。腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療包括在聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）水泥中局部填充甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的手術(shù)切除。Liu等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，在MTX-PMMA中引入羥甲基殼聚糖（CMCS）不僅可以增強(qiáng)MTX對腫瘤細(xì)胞的破壞，還能改善骨水泥的抗壓縮和抗彎曲強(qiáng)度等理化性能;而且引入CMCS后的MTXPMMA骨水泥變得多孔，引導(dǎo)新生骨向孔隙空間生長，改善骨水泥與相鄰骨組織之間的整合。國內(nèi)研究者趙康全[33]在研究中發(fā)現(xiàn)，利用化學(xué)改性的方法，將NAC（N-乙酰半胱氨酸）復(fù)合到PMMA骨水泥中，在監(jiān)測時(shí)間內(nèi)能夠穩(wěn)定地釋放出NAC，而NAC具有理想的生物降解能力，對細(xì)胞無毒性作用，復(fù)合NAC的PMMA材料有良好的促進(jìn)成骨作用。Dall'Oca等[34]研究了聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）和-磷酸三鈣（-TCP）復(fù)合骨水泥的特點(diǎn)，將不同大小-TCP復(fù)合PMMA水泥植入到新西蘭白兔骨組織內(nèi)，-TCP/PMMA復(fù)合骨水泥可以促進(jìn)新生骨組織的生長，作者從組織學(xué)分析看到，在兔子植入-TCP復(fù)合PMMA水泥的骨組織區(qū)域里，植入物邊界沒有發(fā)生炎癥或骨退化，在第1、3、6、9、12個(gè)月觀察發(fā)現(xiàn)，新形成的骨組織逐漸覆蓋于植入材料的表面。

2.4 生物毒性相關(guān)研究

作為醫(yī)用植入材料，醫(yī)生們不僅關(guān)注材料的機(jī)械性能，能達(dá)到治療的目的，而更重要的是材料本身需要對人體無害，無生物毒性的植入物才是臨床上醫(yī)生們理想的選擇。Pahlevanzadeh等[35]合成了一種含有鈣鎂橄欖石（Mon）和碳納米管（CNT）的新型Mon-CNT/PMMA改性骨水泥，與PMMA骨水泥相比，其制備的新型骨水泥具有相當(dāng)好的機(jī)械性能，而且減少了MMA單體的毒性作用，與組織細(xì)胞相容性良好。Diken等[36]應(yīng)用納米羥基磷灰石（nHAp）和3-（2-氨基乙基氨基）丙基三甲氧基硅烷（3-APT）修飾的nHAp，分別合成納米復(fù)合材料nHAp/PMMA和3-APT-nHAp/PMMA，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定了合成的兩組納米復(fù)合材料是血液相容性材料，表明nHAp/PMMA和3-APT-nHAp/PMMA納米復(fù)合材料作為植入材料對身體沒有負(fù)面影響。國內(nèi)學(xué)者譚權(quán)昌等[37]開發(fā)出來一種聚丙烯酸（PAA）改性PMMA的新型可膨脹的骨水泥，可以克服PMMA骨水泥成形后收縮的缺陷，而且聚合放熱溫度低，彈性模量較小、生物相容性好。郭新輝等[38]引入磷酸鈣（CPC）制備的CPC/PMMA復(fù)合骨水泥，通過細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)、溶血實(shí)驗(yàn)及致敏實(shí)驗(yàn)等證實(shí)了CPC/PMMA材料無毒、血液相容性好、無致敏性，是一種安全性良好的生物植入材料。

3 小結(jié)

截至目前，國內(nèi)外科研工作者研究的改性PMMA骨水泥材料大部分還停留在實(shí)驗(yàn)室階段[39-40]，沒有在臨床工作中得到普及應(yīng)用，主要有以下幾點(diǎn)原因值得考慮:無論在PMMA中引入有機(jī)材料、無機(jī)材料或生物活性材料，實(shí)驗(yàn)的樣品數(shù)量少，未有足夠的說服力確保材料的質(zhì)量。如蓖麻油、Mg等均為實(shí)驗(yàn)室復(fù)合PMMA骨水泥進(jìn)行改性研究，還沒有臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。有些新復(fù)合材料的效果雖然明顯，但是因?yàn)樾箩t(yī)用材料復(fù)雜嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹谱鞴に嚦绦?，對于我國目前大部分醫(yī)療器械耗材生產(chǎn)企業(yè)來說，高水平技術(shù)仍然是制約臨床新材料的批量生產(chǎn)的重要因素。如高質(zhì)量的礦化膠原、Nano-MgO對生產(chǎn)要求相對嚴(yán)格，并且使產(chǎn)品的研發(fā)投入經(jīng)費(fèi)也隨之增高。生物活性材料（如羥甲基殼聚糖）的引入，可以幫助改善傳統(tǒng)PMMA骨水泥的孔隙率[41-43]，在一定程度上來說，新材料具備的生物活性可以誘導(dǎo)骨組織的生長，但從另一方面來說，如果新引入成分在PMMA內(nèi)過早降解，可能出現(xiàn)的情況是新骨未完全生長發(fā)育成熟，未形成植入物—自體骨的牢靠連接界面，導(dǎo)致出現(xiàn)再骨折或植入材料松動、斷裂。

為滿足臨床上如粘固人工假體、填補(bǔ)骨缺損、防止感染等手術(shù)使用需求，目前國內(nèi)外學(xué)者已在實(shí)驗(yàn)室合成很多改性骨水泥的產(chǎn)品[44-45]，但當(dāng)今還沒有一種能夠滿足臨床上患者各方面需要的理想骨水泥。期望能夠研發(fā)出更多完美的骨水泥材料，既具備合適的力學(xué)性能，對人體無生物毒性，又兼?zhèn)漭^好的生物活性，能使骨水泥與人體骨組織之間緊密結(jié)合，促進(jìn)人體內(nèi)新生骨組織的生長。