兒童多米諾肝移植的臨床療效分析

徐敏，孟醒初，孫超，覃虹，韓潮，張復(fù)波，高偉（天津市第一中心醫(yī)院兒童器官移植科，天津300192）

肝移植（liver transplantation，LT）是治療終末期肝病以及某些嚴(yán)重的代謝性疾病的有效方法［1］。隨著外科技術(shù)的改進(jìn)和新型免疫抑制劑的使用，患者的預(yù)后得到了極大改善，同時(shí)也讓越來(lái)越多的患者可以接受這種治療方式［2］。然而，器官短缺是限制這一領(lǐng)域發(fā)展的重要因素。因而，移植外科專家通過(guò)各種策略來(lái)增加供體的數(shù)量，如開(kāi)展劈離式肝移植（split liver transplantation，SLT）、活體肝移植（living donor liver transpiantation，LDLT）、多米諾肝移植（domino liver transplantation，DLT），或者使用邊緣供肝。DLT 利用1例肝移植受者的肝臟作為另1例患者的移植物，極大地提高了供肝的利用率，使更多需要進(jìn)行肝移植的患者得到及時(shí)的治療。

DLT 供肝多來(lái)源于一些代謝性疾病，如：家族性淀粉樣變多發(fā)性神經(jīng)?。╢amilial amyloid polyneuropathy，F(xiàn)AP）、楓糖尿?。╩aple syrup urine disease，MSUD）、原 發(fā) 性 高 草 酸 血 癥（primary hyperoxaluria，PH）、Crigler-Najjar 綜合征Ⅰ型、家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）、鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥（omithine transcarboxylase deficiency，OTCD）、纖維蛋白原α鏈淀粉樣變性（fibrinogen alpha-chain amyloidosis，F(xiàn)ACA）等［1-3］。

本文探討3例MSUD分別接受腦死亡捐獻(xiàn)者（donation after brain death，DBD）供肝肝移植和LDLT 的患者，其病肝作為DLT 供肝分別應(yīng)用于3例膽道閉鎖（biliary atresia，BA）患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究納入2018 年12 月— 2019年12月于天津市第一中心醫(yī)院兒童器官移植科實(shí)施的3組多米諾肝移植患者，包括2例活體捐獻(xiàn)者（living donor ，LD）及1例腦死亡捐獻(xiàn)者、3例MSUD患者及3例DLT 受者。

1.2 手術(shù)方式：所有手術(shù)術(shù)前均經(jīng)天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)（2019N169KY）。每一組DLT 供受者手術(shù)同期進(jìn)行?；铙w供者獲取左外葉，DBD獲取全肝，根據(jù)供肝血管條件決定是否行血管成型。2 例MSUD患者分別接受左外葉LDLT，1例接受DBD全肝供肝移植。DLT 受者切除全部病肝，分別接受MSUD患者病肝的全肝供肝肝移植。

1.3 手術(shù)關(guān)鍵步驟：DLT 供肝的獲取關(guān)鍵在于既要保留DLT 供者用于重建所需血管，又要保證DLT 受者能順利進(jìn)行血管重建。DLT 供者的供體為DBD全肝時(shí)，血管分配較為簡(jiǎn)單，而當(dāng)其為活體供體部分移植物時(shí)，血管離斷的位置就非常重要，這種情況下，一般流出道于三支肝靜脈處分別離斷，門靜脈于門靜脈主干盡可能靠近肝的位置離斷，肝動(dòng)脈于肝固有動(dòng)脈處離斷。

供肝灌注及修整：使用4℃HTK 器官保存液進(jìn)行灌注，直至肝靜脈流出液體澄清。對(duì)膽道及肝動(dòng)脈進(jìn)行灌注沖洗，將管腔內(nèi)膽汁及血液灌洗干凈。為保持寬大流出道，需對(duì)DLT 供肝肝靜脈進(jìn)行成型，必要時(shí)需使用血管移植物進(jìn)行搭橋。

血管及膽道重建方式的選擇：為保證肝靜脈足夠?qū)挻?，接受背馱式肝移植的患者受體側(cè)使用6-0血管線行肝左、中、右靜脈成型，并根據(jù)血管長(zhǎng)度決定是否使用血管移植物搭橋，并使用6-0 血管線與供肝靜脈連續(xù)縫合。根據(jù)受體側(cè)門靜脈管徑是否＜5 mm，受體側(cè)可采用門靜脈主干、左右分支成型或使用血管移植物與供肝門靜脈吻合，使用6-0 或者7-0 血管線連續(xù)縫合。肝動(dòng)脈于顯微鏡下使用9-0 或10-0 血管線行端端間斷縫合，根據(jù)供肝動(dòng)脈血管交通情況決定血管吻合的支數(shù)。根據(jù)供受體膽道條件，選擇膽道端端吻合或膽腸Roux-en-Y 吻合。

2 結(jié)果

2.1 供受者基本資料：2 例活體供者均為受者的健康親屬，術(shù)前評(píng)估均未見(jiàn)異常，CT 及MRI評(píng)估未見(jiàn)供肝血管及膽道特殊變異，1 例DBD 為2 歲男童，各項(xiàng)化驗(yàn)無(wú)特殊異常。供者基本情況見(jiàn)表1。

表1 供者基本資料

3例MSUD患者術(shù)前檢查顯示肝功能及形態(tài)正常；DLT 受者包括3例BA 受者。前2 組DLT 供受者均為同血型，1組為血型相容。受者基本情況見(jiàn)表2、表3。

表2 MSUD患者基本資料

表3 DLT 受者基本資料

2.2 MSUD患者術(shù)中情況：2例MSUD患者采用活體左外葉供肝進(jìn)行背馱式肝移植，1例MSUD患者采用經(jīng)典原位肝移植。移植物重量介于229～400 g，GRBWR介于2.0 0%～3.1 5%。2 例MSUD患者行受體側(cè)肝左、中、右靜脈成型。2例MSUD患者行膽道端端吻合，1例行膽腸Roux-en-Y吻合。動(dòng)脈重建均于臺(tái)式顯微鏡進(jìn)行吻合，其中1例MSUD 患者行2 支動(dòng)脈重建?；颊咝g(shù)中情況見(jiàn)表4。2.3 DLT 受者術(shù)中情況：3例DLT 受者均使用MSUD患者病肝行背馱式肝移植。移植物重量介于210～430 g，GRBWR介于3.0 0%～5.3 8%。1例MSUD患者病肝行肝左、中、右靜脈成型，1例行肝左、中、右靜脈成型后使用凍存靜脈血管搭橋，1例行肝上下腔靜脈成型。3例DLT 受者均行受體側(cè)肝左、中、右靜脈成型。動(dòng)脈重建均于臺(tái)式顯微鏡進(jìn)行吻合，術(shù)中均無(wú)血栓形成。膽道重建均采用膽腸Roux-en-Y吻合。DLT 受者術(shù)中情況見(jiàn)表5。

2.4 術(shù)后管理：所有受者應(yīng)用他克莫司+激素兩聯(lián)免疫抑制方案。常規(guī)應(yīng)用肝素+華法林序貫抗凝治療，維持INR 于1.5 ～2.0 之間。術(shù)后監(jiān)測(cè)肝功能、凝血功能、他克莫司血藥濃度及應(yīng)用超聲監(jiān)測(cè)移植肝血流情況。

2.5 術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后：所有活體供者均無(wú)并發(fā)癥，術(shù)后均順利恢復(fù)，均于1周內(nèi)出院。

3例MSUD患者術(shù)后2周內(nèi)肝功能均降至正常范圍。其中1例MSUD患者術(shù)后1個(gè)月后出現(xiàn)門靜脈吻合口狹窄，介入下行球囊擴(kuò)張后好轉(zhuǎn)。1例MSUD患者術(shù)后2 周余因出現(xiàn)急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)。隨訪期內(nèi)，所有MSUD患者及移植物均存活（表6）。

3例DLT 受者術(shù)后2 周內(nèi)膽紅素基本降至正常范圍，移植肝血流均正常，所有DTL 受者術(shù)后均未發(fā)生血管及膽道相關(guān)并發(fā)癥。1例DLT 受者術(shù)后1周余即出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，應(yīng)用激素后好轉(zhuǎn)。1例DLT 受者術(shù)后1周出現(xiàn)肺感染，在ICU停留時(shí)間較長(zhǎng)，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)。隨訪期內(nèi)，所有DLT 受者及移植物均存活（表7）。

3 討論

隨著器官移植等待名單人數(shù)的增加，供體短缺成為限制移植領(lǐng)域發(fā)展的重要因素［4］。為擴(kuò)大器官供體庫(kù)，Yacoub等［5］于1980 年首先開(kāi)展了世界第1例多米諾器官移植——多米諾心臟移植。Furtado 等［6］實(shí)施了世界上第1例多米諾肝移植，將FAP 供肝用于肝癌患者。遺傳性代謝疾病患者接受肝移植后，由于其病肝的結(jié)構(gòu)和功能完整，因此，該部分患者可通過(guò)DLT 成為供者。盡管使用DLT 供肝在一定程度上增加供肝數(shù)量，但存在原發(fā)病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。使用FAP、PH、FH等供肝作為DLT 供肝后，受者可在移植術(shù)后的早期或者晚期發(fā)生原發(fā)病［7-8］。也有研究表明，患有遺傳代謝疾病如MSUD、蛋白C缺乏癥患者的肝臟分別用于非MSUD和非蛋白C缺乏者的DLT 術(shù)后，受者未發(fā)生原發(fā)?。?-11］。其原因可能是由于相應(yīng)的酶在DLT供肝中缺乏，但DLT 受者的其他器官和組織中并不缺乏，因此DLT 供肝仍能發(fā)揮相應(yīng)的作用［12］。

DLT 供肝獲取時(shí)無(wú)熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間短、縮短患者等待時(shí)間、減少等待期死亡事件的發(fā)生，理論上可在一定程度上減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。盡管DLT 有諸多優(yōu)勢(shì)，由于手術(shù)操作較為復(fù)雜，術(shù)后存在原發(fā)病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，目前國(guó)際上開(kāi)展DLT仍不多。1998— 2017年多米諾肝移植注冊(cè)中心報(bào)告了來(lái)自21個(gè)國(guó)家/地區(qū)66個(gè)中心的1 254例病例，其中DLT 接受者的中位年齡為57.1 （0.3 ～73.9 ）歲，原發(fā)病包括原發(fā)性肝惡性腫瘤（n ＝519）、酒精性肝硬化（n＝238）、乙肝和丙肝繼發(fā)性肝硬化（n＝214）、二次移植（n ＝66）、轉(zhuǎn)移性肝惡性腫瘤（n ＝29）和其他其他疾?。╪＝173）等［6］。DLT 供肝主要來(lái)自FAP 患者，其他多米諾供肝包括MSUD、PH、Crigler-Najjar 綜合征Ⅰ型、FH、OTCD、FACA 等［6］。

表5 DLT 受者術(shù)中情況

表6 MSUD患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及隨訪情況

表7 DLT 受者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及隨訪情況

MSUD是一種由支鏈酮酸脫氫酶（branchedchain a-keto acid dehydrogenase，BCKDH）復(fù)合物活性嚴(yán)重不足引起的遺傳性常染色體隱性代謝疾?。?3］。BCKDH復(fù)合物的活性降低使支鏈氨基酸、亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸等對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用的物質(zhì)大量積累，可導(dǎo)致代謝性酸中毒，嚴(yán)重可危及生命［14］。常規(guī)治療包括限制蛋白質(zhì)攝入、補(bǔ)充必需氨基酸和避免分解代謝狀態(tài)。由于肝臟產(chǎn)生促BCKDH生成酶約占機(jī)體的13%，因此，肝臟移植可以恢復(fù)MSUD 患者部分酶的活性，達(dá)到治療MSUD的目的［15］。由于MSUD患者的肝臟無(wú)結(jié)構(gòu)及功能的異常，因此可作為DLT 供肝。非MSUD患者的肝外組織中有足夠的支鏈α-酮酸脫氫酶供應(yīng)，因此可避免在接受MSUD供肝后發(fā)生MSUD［1，16］。有研究表明，13例非MSUD受者移植前或移植后，均未檢測(cè)到MSUD的特定疾病標(biāo)記物-異亮氨酸，且在隨訪期內(nèi)（中位隨訪時(shí)間23個(gè)月）正常飲食后沒(méi)有出現(xiàn)MSUD相關(guān)臨床表現(xiàn)［16］。可見(jiàn)MSUD 作為DLT 供肝是安全、有效的。

本研究進(jìn)行了3組DLT，2例MSUD患者實(shí)施LDLT，1例實(shí)施DBD供肝肝移植，3例膽管閉鎖DLT 受者使用MSUD患者病肝實(shí)施背馱式肝移植。DLT 手術(shù)難點(diǎn)在于DLT 供肝的獲取及供受體血管的分配及重建。在實(shí)施LDLT 獲取左外葉時(shí)，需仔細(xì)辨認(rèn)門靜脈左支、肝動(dòng)脈左支以及肝左靜脈，且應(yīng)避免損傷膽道右支。而在獲取DLT 供肝時(shí)，需注意保護(hù)DLT 供者相應(yīng)的血管，以備行LDLT 時(shí)重建，同時(shí)需保留病肝相應(yīng)血管以保證DLT 受者能順利進(jìn)行血管重建。另外，由于BA患者肝移植術(shù)前均有腹部手術(shù)史，手術(shù)操作較為困難，出血量相對(duì)較多，術(shù)中需避免副損傷。

本研究中，僅1例MSUD患者術(shù)后1個(gè)月后出現(xiàn)門靜脈吻合口狹窄，介入下行球囊擴(kuò)張后好轉(zhuǎn)。所有肝移植受者術(shù)后肝功能均恢復(fù)良好，2 例術(shù)后出現(xiàn)急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，給予激素沖擊治療后均好轉(zhuǎn)。所有BA 受者在DLT 術(shù)后膽紅素均在2 周內(nèi)降至正常，超聲顯示移植血流均正常。受者中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)為16個(gè)月，復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)未見(jiàn)異常，目前尚無(wú)DLT 供肝原發(fā)病發(fā)生的證據(jù)。

DLT 在技術(shù)上是可行的，其最大的困難在于血管成型及血管重建。既要保留DLT 供者用于重建所需血管，又要保證DLT 受者能順利進(jìn)行血管重建。隨著血管吻合技術(shù)的發(fā)展及顯微鏡的應(yīng)用，血管成型及重建已不是限制DLT 的技術(shù)因素。同時(shí)，圍術(shù)期及術(shù)后的合理管理使DLT 取得了良好的臨床治療效果。因此，應(yīng)用MSUD患者的供肝行DLT 在技術(shù)上是可行的，預(yù)后良好，在一定程度上擴(kuò)大了肝移植供體的來(lái)源。