DCD供腎移植術(shù)后1年內(nèi)受者移植腎丟失原因分析（附50例臨床報(bào)道）

李超，柏宏偉，石炳毅，李鋼，解俊杰，謝曉媚，張杉杉，劉炎忠（.中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心泌尿二科，北京0009；.濱州醫(yī)學(xué)院，山東濱州5660；.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢40065）

應(yīng)國家政策要求，自2015年1月1日開始，本中心正式停止使用司法途徑來源器官，全面開展公民逝世后器官捐獻(xiàn)腎移植。轉(zhuǎn)型之初，患者移植腎失功、移植腎切除率較高，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累和總結(jié)，目前療效滿意?，F(xiàn)將開展心臟死亡器官捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD）供腎移植以來，本中心DCD供腎移植術(shù)后早期（術(shù)后1年以內(nèi)）移植腎丟失的病例報(bào)道如下，進(jìn)行回顧性分析，旨在提出DCD供腎移植術(shù)后早期主要并發(fā)癥，從而更有針對性的預(yù)防及治療，提高腎移植術(shù)后1 年以上生存率，減少醫(yī)療糾紛。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2015年1月1日—2020 年6 月1日間在解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心行DCD供腎移植術(shù)后1年以內(nèi)移植物發(fā)生丟失50 例受者的臨床資料。50 例受者中，男性35例，女性15例，年齡為11～65歲；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎22 例，糖尿病腎病8例，高血壓腎病2 例，多囊腎2例，雙腎先天性發(fā)育不良1例，腎結(jié)核1例以及14例原發(fā)病不詳；透析方式為血液透析32例，腹膜透析6例，透析時(shí)間為1～96個(gè)月，尚未行透析治療6例，6 例受者透析方式不詳。所有受者移植前淋巴細(xì)胞毒交叉配型試驗(yàn)及群體反應(yīng)性抗體檢測均為陰性。所有受者均簽署由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的患者知情同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定。

1.2 免疫抑制方案：所有受者均接受巴利昔單抗或者淋巴細(xì)胞清除劑進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療，術(shù)中及術(shù)后3 d 給予靜脈輸注甲潑尼龍（術(shù)中1 g，術(shù)后0.5 g/d）；術(shù)后常規(guī)應(yīng)用他克莫司（或環(huán)孢素A）+嗎替麥考酚酯+潑尼松三聯(lián)免疫抑制維持治療。37例受者以他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松免疫維持治療，9例以他克莫司+麥考酚鈉+潑尼松免疫維持治療，4例以環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松免疫維持治療。

1.3 排斥反應(yīng)診斷依據(jù)［1］

1.3.1 排斥反應(yīng)的確診依據(jù)為移植病理學(xué)，即Banff 標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)發(fā)病機(jī)制、病理特點(diǎn)、發(fā)病時(shí)間及臨床特征分為超急性排斥反應(yīng)（hyperacute rejection，HAR）、急性加速性排斥反應(yīng)（acute accelerated rejection，AAR）、急性排斥反應(yīng)（acute rejection，AR）和 慢 性 排 斥 反 應(yīng)（chronic rejection，CR） 4 種類型。也可以劃分為T 細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（T cell mediated rejection，TCMR）和抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody mediated rejection，AMR）［2］。除此之外，排斥反應(yīng)除了以上典型類型外，還包括亞臨床排斥反應(yīng)（subclinical rejection，SCR）、細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)同時(shí)存在的混合性排斥反應(yīng)、CR 合并AR 等。

1.3.2 排斥反應(yīng)的臨床診斷依據(jù)為典型的臨床特征，且除外其他引起移植腎功能衰竭的可能危險(xiǎn)因素如BK 病毒感染、移植腎梗阻性因素、移植腎周病原體感染、移植腎血管并發(fā)癥等等。典型的臨床特征參照腎移植排斥反應(yīng)臨床診療技術(shù)規(guī)范（2019版）［1］。

2 結(jié) 果

2.1 50例受者移植物丟失的原因分析（圖1）：2015年1月1日— 2020 年6月1日間在解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心的DCD供腎移植術(shù)受者中，50例受者發(fā)生移植物丟失，丟失原因分別為排斥反應(yīng)19例（38.0 %）、受者帶移植腎功能死亡17例（34.0 %）、移植腎血管并發(fā)癥5例（10.0 %）、供體來源泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染4 例（8.0 %）、原發(fā)性無功能腎4例（8.0 %）、膜性腎病復(fù)發(fā)1例（2.0 %）。

2.2 19例排斥反應(yīng)類型：19例受者因排斥反應(yīng)出現(xiàn)移植物丟失，其中經(jīng)移植病理學(xué)確診12 例，包括急性T 細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)5例、急性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)2 例、急性T 細(xì)胞和抗體混合性排斥反應(yīng)3例、亞臨床排斥反應(yīng)2 例。臨床診斷7例，其中3例高度懷疑抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)。

圖1 50 例DCD供腎移植受者術(shù)后早期移植物丟失的原因分析

2.3 50例DCD供腎移植受者術(shù)后早期不同時(shí)間段移植物丟失情況（圖2）：術(shù)中即發(fā)生移植物丟失4 例，均為原發(fā)性無功能腎，其無功能的原因?yàn)榧毙钥贵w介導(dǎo)排斥反應(yīng)2例、受者動(dòng)脈內(nèi)膜先天性發(fā)育不良1例、1例不詳。術(shù)后1 d～1個(gè)月發(fā)生移植物丟失14例，原因?yàn)榕懦夥磻?yīng)7例，受者帶移植腎功能死亡4例，耐藥肺炎克雷伯桿菌（carbapenem-resistant Klebsiella pnermoniae，CRKP）感染3例；術(shù)后1～3個(gè)月發(fā)生移植物丟失15例，原因?yàn)槭苷邘б浦材I功能死亡8例，移植腎動(dòng)脈狹窄或栓塞4例，排斥反應(yīng)2 例，CRKP 感染1例；術(shù)后3～6個(gè)月發(fā)生移植物丟失5例，原因?yàn)槭苷邘б浦材I功能死亡2例，排斥反應(yīng)2 例，移植腎動(dòng)脈栓塞1例；術(shù)后6～12個(gè)月發(fā)生移植物丟失12例，原因?yàn)榕懦夥磻?yīng)8例，受者帶移植腎功能死亡3例，原發(fā)病膜性腎病復(fù)發(fā)1例。

圖2 本中心2015—2020 年DCD供腎移植受者早期移植物丟失累計(jì)數(shù)量

3 討論

雖然腎移植手術(shù)已然成熟、腎移植術(shù)后管理不斷優(yōu)化，但是腎移植受者出現(xiàn)移植物丟失的情況時(shí)有發(fā)生。研究顯示，腎移植術(shù)后1年移植腎丟失發(fā)生率為1.6 %～2.8 %［3-4］，腎移植后移植物丟失原因包括早期排斥反應(yīng)、移植腎血管并發(fā)癥、感染、原發(fā)性無功能等［3，5］。對于腎移植術(shù)后1年以內(nèi)，移植物丟失的原因分析研究并不多見，尤其 是DCD供腎移植術(shù)后。研究顯示，親屬移植術(shù)后1年內(nèi)移植物丟失發(fā)生率為1.6 %（38/2 364），原發(fā)性無功能腎為其早期移植物丟失主要原因［3］。我國DCD供腎移植的不斷開展和進(jìn)步，但DCD供腎移植術(shù)后1年內(nèi)受者如果出現(xiàn)移植物丟失時(shí)有發(fā)生，不僅降低了移植物遠(yuǎn)期存活率，而且常會(huì)被受者家屬難以理解和接受，從而引發(fā)一些醫(yī)療糾紛。因此，對DCD供腎移植術(shù)后1年內(nèi)受者移植物丟失的原因進(jìn)行分析，根據(jù)原因進(jìn)行科學(xué)防治是很有必要的。本研究通過單中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)DCD供腎移植術(shù)后1年內(nèi)受者移植物丟失的主要原因?yàn)榕懦夥磻?yīng)，次要原因?yàn)槭苷邘Чδ芩劳觥⒁浦材I血管并發(fā)癥、原發(fā)性無功能腎、耐藥菌感染，舊腎原發(fā)病復(fù)發(fā)少見。為給臨床醫(yī)師提供一些參考，筆者針對這些原因，結(jié)合本中心的經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)報(bào)道，提出了以下防治策略。

3.1 針對排斥反應(yīng)：本研究中排斥反應(yīng)19例，占比38.0 %，為最主要原因。HAR 及AAR 的發(fā)病均為抗體介導(dǎo)，可能有3種抗體即預(yù)存抗體、記憶B 細(xì)胞新產(chǎn)生的抗體和供體抗原誘導(dǎo)的新生供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）。這兩種排斥反應(yīng)重在預(yù)防，治療效果不佳［1］。避免 使用補(bǔ)體依賴淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)（complement dependent cytotoxicity，CDC）結(jié)果大于10%的供腎。群體反應(yīng)性抗體（panel reactive antibody，PRA）監(jiān)測有利于發(fā)現(xiàn)高致敏受者，陽性的高致敏腎移植受者，移植前給予脫敏治療。通過檢測受者體內(nèi)抗人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）抗體種類及滴度，選擇合適的供體來避免預(yù)存DSA。這些措施均可以有效減少甚至避免HAR 和AAR的發(fā)生［1］。而急性排斥反應(yīng)是最常見的排斥反應(yīng)，大多數(shù)發(fā)生在移植術(shù)后的早期，分為急性TCMR （占90%左右）和AMR（占10%左右）。急性

TCMR多發(fā)生于移植后3個(gè)月內(nèi)，移植后1年內(nèi)偶有發(fā)生。具有HLA錯(cuò)配數(shù)多、免疫抑制不夠、二次及以上移植、移植腎功能延遲恢復(fù)、高血壓、受者依從性差等因素的受者容易發(fā)生急性TCMR。輕中度急性TCMR（Banff 分級≤ⅠB級）建議使用大劑量靜脈激素沖擊治療，重度急性TCMR（Banff 分級≥ⅡA級）或者難治性TCMR建議使用ATG 或ALG 治療［1］。得到及時(shí)有效治療的急性TCMR對移植腎影響不大，預(yù)后良好；但是反復(fù)發(fā)作或程度嚴(yán)重的急性TCMR 對移植腎功能影響大，預(yù)后不佳。急性AMR 往往會(huì)導(dǎo)致受者早期移植物丟失。所以，預(yù)防是關(guān)鍵。AMR 主要是由DSA 介導(dǎo)，避開預(yù)存DSA 及有效預(yù)防和抑制供體抗原誘導(dǎo)的新生DSA能夠有效減少AMR 發(fā)生。最后，慢性排斥反應(yīng)對于腎移植術(shù)后早期移植物存活影響不大，主要影響遠(yuǎn)期存活，目前尚缺乏對其有效預(yù)防及治療的手段。

3.2 針對移植腎血管并發(fā)癥：本研究中移植腎血管并發(fā)癥5例，占比10.0 %。移植腎血管相關(guān)并發(fā)癥包括腎動(dòng)脈狹窄、腎動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤形成、腎動(dòng)脈血栓形成或栓塞、腎靜脈血栓形成及腎動(dòng)靜脈破裂等類型［6］。該并發(fā)癥發(fā)生率低，但后果嚴(yán)重，往往導(dǎo)致移植腎丟失。其中，移植腎動(dòng)脈狹窄是腎移植后最常見的血管并發(fā)癥，占比為3%～23%，常發(fā)生于術(shù)后3個(gè)月～2 年［7］。該并發(fā)癥多由于手術(shù)吻合技術(shù)、冷缺血時(shí)間過長、排斥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、巨細(xì)胞病毒感染等因素，若處理不及時(shí)，常發(fā)生難治性高血壓、腎功能不全甚至移植腎壞死［8-9］。目前，球囊擴(kuò)張成形術(shù)是治療移植腎動(dòng)脈狹窄的一種安全、有效且有良好耐受性的方法。該療法效果確切，尤其針對腎功能損害較重且時(shí)間較短的早、中期患者，缺點(diǎn)是仍約有30%的復(fù)發(fā)率［10］。對于PTA術(shù)后復(fù)發(fā)或者狹窄段較長的主干病變，應(yīng)選擇支架置入術(shù)，效果良好。腎動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤發(fā)生率更低，約為0.1 4%～2.7 %［10］。多由于取修腎時(shí)動(dòng)脈外膜或內(nèi)膜損傷、手術(shù)操作不當(dāng)、移植腎周感染等因素形成，若處理不及時(shí)，有發(fā)生破裂出血危及生命的風(fēng)險(xiǎn)。對于非感染因素引起的該并發(fā)癥，常采用覆膜支架置入術(shù)治療，對于危急患者，為保證生命，則只能切除移植腎。對于感染

引起的，全身感染者可不必立刻取出移植物，嘗試全身抗感染治療，觀察是否慢慢好轉(zhuǎn)。移植腎局部感染者，則需要盡早采取開放手術(shù)取出移植物，充分引流，同時(shí)應(yīng)用敏感抗菌藥物治療，以便更好地控制感染［11-12］。移植腎血管血栓形成非常少見，多由于血管內(nèi)膜損傷、血管扭曲、動(dòng)脈硬化、血液高凝狀態(tài)、血管過細(xì)等因素所致。移植腎動(dòng)脈血栓的治療目前仍主張持續(xù)動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療為主，移植腎靜脈血栓的治療常采用靜脈置管溶栓或全身溶栓治療。早期診斷、盡快溶栓治療方可達(dá)到理想治療效果［13］。

3.3 針對感染：供體來源性感染是導(dǎo)致移植物丟失的重要原因之一（本研究中供體來源CRKP 感染4 例，占比8.0 %），由于大多數(shù)供體有重癥監(jiān)護(hù)病房的治療經(jīng)歷、體內(nèi)留置尿管、胃管、呼吸機(jī)管路等各類引流管，明顯增加了各種病原體的感染機(jī)會(huì)，加上供體多有聯(lián)合大量長期使用抗菌藥物病史，有時(shí)出現(xiàn)多重耐藥菌，導(dǎo)致移植腎及腎周感染，移植腎被迫切除。除外有針對耐藥菌的特效藥，如針對泛耐藥肺炎克雷伯桿菌的頭孢他啶阿維巴坦、針對多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌的舒巴坦等，否則供體來源性多重耐藥菌感染勢必導(dǎo)致移植物切除甚至危及受者生命安全。因此，國內(nèi)外指南均推薦，減少供體來源性感染的重要措施是加強(qiáng)供體評估，盡量全面掌握供體所有感染相關(guān)指標(biāo)，謹(jǐn)慎使用有感染的供體，棄用發(fā)生無特效藥感染的供體。針對有感染的供體，術(shù)前術(shù)后應(yīng)該給予足量、足療程的敏感抗菌藥物治療，術(shù)后密切監(jiān)測受者血、尿、傷口引流液的培養(yǎng)結(jié)果，防止感染復(fù)發(fā)。術(shù)后繼發(fā)感染如肺部感染、顱內(nèi)感染、泌尿系感染等情況，往往不會(huì)導(dǎo)致移植物丟失，除非應(yīng)用抗菌藥物對挽救患者生命有很大益處時(shí)，否則應(yīng)避免使用對移植腎功能有毒的抗菌藥物。

3.4 針對原發(fā)性無功能：本研究中原發(fā)性無功能腎4例，占比為8%。有研究表明腎移植術(shù)后早期尤其是術(shù)后1個(gè)月內(nèi)移植物丟失主要因素為原發(fā)性移植腎無功能［14-15］，但是本研究發(fā)現(xiàn)50 例受者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)移植物丟失有18例，原因包括排斥反應(yīng)38.8 %（7/18）、原發(fā)性無功能腎22.2 %（4/18）、受者帶移植腎功能死亡22.2 %（4/18）、CRKP 感染16.6 （3/18）。由此可見，移植腎原發(fā)性無功能是移植物早期丟失的重要原因。本研究中4 例原發(fā)性無功能腎的病因?yàn)? 例AMR、1例受者髂血管發(fā)育異常、1例不詳。研究顯示［3］，原發(fā)性無功能腎的病因?yàn)锳MR、移植腎靜脈血栓、移植腎動(dòng)脈血栓，與本研究相似。

3.5 針對舊腎原發(fā)病復(fù)發(fā)：本研究中膜性腎病復(fù)發(fā)1 例，占比2%。原發(fā)病復(fù)發(fā)雖然難以避免和預(yù)防，但是發(fā)生率畢竟較低，其重點(diǎn)在于及時(shí)診斷及治療，延緩疾病進(jìn)展。

3.6 針對受者帶功能腎死亡：本研究中受者帶移植腎功能死亡17例，占比34.0 %。研究顯示［16］，19.3 %（88/455）腎移植受者死亡時(shí)移植腎功能良好，其死亡原因包括感染（40.9 %）、惡性腫瘤（28.4 %）和心血管疾?。?1.4 %）。其中，腎移植受者術(shù)后1年內(nèi)死亡的最主要原因?yàn)楦腥?。為此，下一步我們也將針對本中心腎移植受者的死亡原因進(jìn)行分析和總結(jié)。

總之，腎移植術(shù)后1 年內(nèi)移植物丟失不僅給患者及家屬帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)損失，還給他們帶來了巨大身心健康的損害［17］。在這種情況下，有時(shí)很容易引起患者及家屬對醫(yī)生的不滿，從而引發(fā)醫(yī)患矛盾，甚至醫(yī)療糾紛。本研究通過總結(jié)分析腎移植后早期移植物丟失的原因，在臨床思維中不斷重視，在臨床實(shí)踐中不斷做好防治措施，近些年來，本中心移植物丟失的發(fā)生率逐年下降，提高了腎移植后移植物1 年存活率，為臨床提供了一定了參考價(jià)值，減少了醫(yī)療糾紛的發(fā)生。