《中國(guó)肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南（2018 版）》解讀

陳知水（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院器官移植研究所，湖北 武漢 300192）

為更好地指導(dǎo)全國(guó)肝移植工作，使其更規(guī)范、有效和安全的開展，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)在2014 年制定《肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南》基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新。下面就更新的部分進(jìn)行重點(diǎn)描述。

1 本指南采用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)仍然是主要參考2001 牛津證據(jù)分級(jí)（表1），推薦意見(jiàn)強(qiáng)度主要參考GRADE 系統(tǒng)推薦分級(jí)等

表1 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)

2 肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)（表2）

增加了第3 條：杭州標(biāo)準(zhǔn)A 類為腫瘤直徑≤ 8 cm 或 腫瘤直徑＞8 cm，但甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）≤100 ng/ml 的受者預(yù)后優(yōu)于杭州標(biāo)準(zhǔn)B 類為腫瘤直徑＞8 cm，但AFP 為100 ～ 400 ng/ml。支持的依據(jù)是通過(guò)中國(guó)肝移植登記系統(tǒng)，收集6 012 例肝癌肝移植患者資料，對(duì)于超過(guò)米蘭標(biāo)準(zhǔn)但是符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的患者1 352 例，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞8 cm 和AFP 是唯一的兩個(gè)獨(dú)立影響預(yù)后的因素，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)杭州A 類和B 類相比有更好的5 年 無(wú)瘤生存率，1 年、3 年和5 年的無(wú)瘤生存率分別 是86.1 %、74.4 % 和69.5 % 比71.3 %、47.8 % 和38.8 %（P ＜0.0 01）［1］。與米蘭標(biāo)準(zhǔn)單純以腫瘤直徑相比較，杭州標(biāo)準(zhǔn)在注重腫瘤大小的同時(shí)，增加了腫瘤生物學(xué)特性AFP 作為重要的參考，更符合腫瘤的生物學(xué)特性，在臨床中也得到了證實(shí)，推薦級(jí)別為Ⅱ級(jí)（強(qiáng)）。

3 肝癌肝移植術(shù)前降期治療（表3）

增加了第13 條：預(yù)計(jì)肝移植等待期超過(guò)6 個(gè)月 的肝癌受者應(yīng)接受肝移植術(shù)前抗腫瘤治療。歐洲肝病學(xué)會(huì)等提出的肝移植及肝癌臨床指南中均建議對(duì)于預(yù)估等待期長(zhǎng)于6 個(gè)月的肝癌患者應(yīng)在等待期及時(shí)接受抗腫瘤治療［2-3］，臨床中也一直在執(zhí)行這條建議，這些治療包括肝動(dòng)脈栓塞化療、釔- 90 微球肝動(dòng)脈放射栓塞和局部消融治療等。通過(guò)這些治療可以使患者腫瘤得到控制，手術(shù)時(shí)評(píng)估能夠符合肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，從而獲得良好的長(zhǎng)期無(wú)瘤生 存率。

4 肝癌肝移植受者抗病毒治療（表4）

該部分更新的兩處：① 17 條的描述有所變化，恩替卡韋／替諾福韋聯(lián)合低劑量乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）是預(yù)防移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的一線方案，與14 年版的論述相比，更肯定了該治療方案的首選性，越來(lái)越多的研究均證實(shí)起始服用強(qiáng)效持久抗病毒藥物如恩替卡韋或者替諾福韋，長(zhǎng)期有更低的乙肝復(fù)發(fā)率［4］。 ② 增加了18 條，恩替卡韋單藥治療是預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的有效方案。依據(jù)是中國(guó)香港大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受恩替卡韋單藥治療的無(wú)拉米夫定耐藥慢性乙肝肝移植受者，移植后8 年 乙型肝炎表面抗原陰性率為92%，乙型肝炎病 毒（hepatitis B virus，HBV） DNA 陰性率為100%。該方案在不降低療效的同時(shí)更加經(jīng)濟(jì)、便利。有理 由相信其他類似的強(qiáng)效抗乙肝藥物，有可能達(dá)到類似效果［5］。目前，乙肝抗病毒治療仍然以HBV DNA 轉(zhuǎn)陰為治療目標(biāo)，仍需要研發(fā)更有效的藥物，以達(dá)到清除乙肝病毒的治愈目標(biāo)。這一點(diǎn)已經(jīng)在丙型肝炎病毒感染中取得重大突破，直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral，DAA） 病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response，SVR）率高，耐受性好， 使得治愈丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染成為現(xiàn)實(shí)，對(duì)于HCV RNA 升高的肝硬化代償期肝癌患者，移植前抗病毒治療是預(yù)防肝移植后HCV 復(fù)發(fā)的最好方法。若情況允許，所有肝癌肝移植受者在移植后出現(xiàn)HCV 復(fù)發(fā)均應(yīng)盡早采用DAA 治療，阻止肝硬化進(jìn)展并降低肝癌復(fù)發(fā)率［6］。

表2 肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)

表3 肝癌肝移植術(shù)前降期治療

表4 肝癌肝移植受者抗病毒治療

5 肝癌肝移植受者免疫抑制劑應(yīng)用（表5）

增加了25 條：肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的受者，建議以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案。推薦級(jí)別為Ⅲ級(jí)（弱），有部分研究認(rèn)為，以西羅莫司為基礎(chǔ)的方案可以延緩腫瘤的進(jìn)展，但是仍缺乏多中心隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。

6 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治（表6）

肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)始終是影響患者遠(yuǎn)期效果的關(guān)鍵，指南中刪除了超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植患者術(shù)后應(yīng)用索拉菲尼治療，在一項(xiàng)研究為期6 年的研究中，45 例超標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展期肝癌肝移植患者，25 例應(yīng)用了索拉菲尼，不論是腫瘤復(fù)發(fā)還是總生存率均未提示任何獲益［7］。目前已有更多的靶向藥物和免疫藥物上市，希望肝癌肝移植 復(fù)發(fā)的患者可以從中獲益，這需要進(jìn)一步臨床病案積累。

表5 肝癌肝移植受者免疫抑制劑應(yīng)用

表6 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治