SARS-CoV-2與SARS-CoV的主要生物學(xué)特性差異對(duì)研發(fā)防治COVID-19藥物的啟示

林秀蓮 王衛(wèi) 覃麗 李凱 戴愛(ài)國(guó) 廖端芳

〔摘要〕 本文分析了2019年新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的基本構(gòu)成、遺傳性狀、受體特征、蛋白切割位點(diǎn)、進(jìn)入宿主細(xì)胞機(jī)制及引起細(xì)胞因子風(fēng)暴等主要生物學(xué)特征，并與2003年“非典”病毒（SARS-CoV）進(jìn)行比較，以期對(duì)研發(fā)防治COVID-19藥物有所啟示。

〔關(guān)鍵詞〕 SARS-CoV-2;SARS-CoV;生物學(xué)特性;致病原理;藥物研發(fā)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R259 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.11.023

〔Abstract〕 This paper tried to have an in-depth analysis of its basic composition， genetic traits， receptor characteristics， protein cleavage sites， mechanism of entering host cells and characteristics of cytokine storm of this novel coronavirus SARS-CoV-2， and its differences with SARS virus （SARS-CoV） in 2003， to provide some inspiration for the research and development of drugs for prevention and treatment of COVID-19.

〔Keywords〕 SARS-COV-2; SARS-CoV; biological characteristics; COVID-19; pathogenic mechanism; drug development

冠狀病毒（coronavirus）可引起嚴(yán)重呼吸道綜合征。新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染事件于2020年1月30日被世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布為“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”[1]。截至2020年9月底，SARS-CoV-2感染所致的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）人數(shù)已超過(guò)3 000萬(wàn)，導(dǎo)致的死亡人數(shù)已超過(guò)100萬(wàn)，其對(duì)人類(lèi)的影響遠(yuǎn)超2003年爆發(fā)的“非典”（SARS）和2012年爆發(fā)的中東呼吸綜合征（MERS），目前尚無(wú)療效肯定、機(jī)制明確的抗病毒藥物，疫苗仍處于研究之中，全球抗疫形勢(shì)依然嚴(yán)峻，研發(fā)有效針對(duì)SARS-CoV-2病毒以防治COVID-19的藥物迫在眉睫。因此，本文分析了SARS-CoV-2與SARS-CoV的主要生物活性特性，并總結(jié)了其對(duì)研發(fā)防治COVID-19藥物啟示。

1 SARS-CoV-2和SARS-CoV的基本構(gòu)成與差異

冠狀病毒是一大類(lèi)病毒正向單鏈RNA基因組，基因組大約26 000-32 000個(gè)堿基，G+C含量在32%～43%之間[2]，其單鏈RNA可直接在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)蛋白。據(jù)系統(tǒng)進(jìn)化分析，正鏈RNA冠狀病毒亞科由4個(gè)屬（？琢、？茁、？酌、？啄）組成，SARS-CoV-2屬于β冠狀病毒屬的亞屬（sungenus），為攜帶30 kb單個(gè)正鏈RNA基因組。RNA病毒的一個(gè)重要特征就是可通過(guò)變異產(chǎn)生新的變異株以逃避宿主防御，且可能存在逆向/返祖進(jìn)化[3]。SARS-CoV-2與“非典”冠狀病毒（SARS-CoV）之間存在較大的遺傳距離，與MERS冠狀病毒的遺傳距離更大[4]。SARS-CoV-2的基因組是由29 891個(gè)堿基對(duì)組成，編碼9 860個(gè)氨基酸，SARS-CoV-2與SARS-CoV的核苷酸同源性為79.0%[5]，氨基酸同源性為75.80%[6]。

SARS-CoV-2基因組含有兩個(gè)開(kāi)放閱讀框分別對(duì)應(yīng)編碼pp1a和pp1ab兩種多蛋白前體蛋白，二者成熟后在維持基因組穩(wěn)定和病毒復(fù)制中起關(guān)鍵作用。在SARS-CoV-2病毒全基因組核酸序列中，5'端相對(duì)比較保守，而3'端變異比較活躍[7]，其4種主要蛋白棘突蛋白S、包膜蛋白E、膜蛋白M和核衣殼蛋白N均位于基因組3末端的1/3處，故較易發(fā)生變異[8]。

SARS-CoV的S蛋白是影響受體結(jié)合和宿主特異性的關(guān)鍵蛋白之一。主要介導(dǎo)受體識(shí)別和膜融合，在病毒感染靶細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮重要作用。與SARS-CoV和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）相比，SARS-CoV-2的S蛋白相對(duì)較長(zhǎng)[9];且在N-末端有3個(gè)短片段插入，可分為S1和S2兩個(gè)部分[10]，S1含有一個(gè)受體結(jié)合域（receptor binding domain， RBD），可與細(xì)胞表面ACE2結(jié)合;S2含有兩個(gè)七肽重復(fù)序列HR1和HR2，參與病毒與宿主細(xì)胞膜的融合。其RBD內(nèi)的受體結(jié)合基序有4個(gè)變化，均與SARS-CoV的S蛋白有差別[11]。此外，有文獻(xiàn)[12]報(bào)道SARS-CoV-2的S蛋白普遍存在D614G突變。

2 SARS-CoV-2和SARS-CoV進(jìn)入宿主細(xì)胞的過(guò)程及機(jī)制差異性

SARS-CoV-2和SARS-CoV的復(fù)制過(guò)程和其他RNA病毒大多相似，基本包括棘突蛋白S識(shí)別宿主受體并附著、膜融合后入侵、脫殼放出遺傳物質(zhì)、RNA復(fù)制、相關(guān)蛋白合成、病毒組裝和釋放等過(guò)程。冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞大多依賴(lài)受體介導(dǎo)，包括多肽類(lèi)受體中的CEACAM1、APN、ACE2和DPP4等。研究證實(shí)人類(lèi)ACE2是SARS-CoV-2的受體[13]。

2.1 ?SARS-CoV-2對(duì)宿主細(xì)胞ACE2受體及其結(jié)合域的識(shí)別

冠狀病毒通過(guò)表面S蛋白和宿主細(xì)胞ACE2受體識(shí)別并結(jié)合，進(jìn)而發(fā)生膜融合實(shí)現(xiàn)入侵宿主細(xì)胞。ACE2受體屬于I型跨膜糖蛋白，其表達(dá)十分廣泛。ACE2高表達(dá)的組織如肺、心臟、腎、腸道等易受SARS-CoV-2的侵襲。文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)X射線衍射技術(shù)解析了SARS-CoV-2表面S糖蛋白受體結(jié)合區(qū)（RBD）與ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確定位出兩者的相互作用位點(diǎn)，SARS-CoV-2的S蛋白C末端結(jié)合域（CTD）利用其外部子域識(shí)別ACE2受體中N末端結(jié)合域（NTD）的子域?qū)崿F(xiàn)與ACE2受體結(jié)合[14]。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病毒接觸到宿主細(xì)胞時(shí)，其表面S蛋白的2個(gè)亞基（S1和S2）處于亞穩(wěn)態(tài)，然后S1蛋白包含的RBD的正電荷與ACE2受體的負(fù)電荷結(jié)合，形成融合蛋白并發(fā)生構(gòu)象變化，RBD主要通過(guò)極性殘基被ACE2的肽酶結(jié)構(gòu)域（PD）識(shí)別，每個(gè)PD可以容納一個(gè)RBD。此過(guò)程促進(jìn)病毒膜和宿主細(xì)胞膜之間的融合，有利于核衣殼含有病毒的遺傳物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)[15-16]。

實(shí)時(shí)表面等離子體共振（SPR）分析顯示，ACE2與SARS-CoV-2-CTD結(jié)合區(qū)之間的原子相互作用比SARS-CoV-RBD高約4倍[15]。最近文獻(xiàn)報(bào)道，在S蛋白所介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞的過(guò)程中，ACE2和跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane serine proteinase 2， TMPRSS2）共表達(dá)是SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞的關(guān)鍵因素，TMPRSS2是棘突蛋白S的關(guān)鍵激活因子，TMPRSS2抑制劑就可阻斷SARS-CoV-2對(duì)肺細(xì)胞的感染[17]。除了ACE2受體和TMPRSS2外，F(xiàn)urin、GRP78、CD147和溶酶體蛋白酶也參與了病毒的導(dǎo)入。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2棘突蛋白可與宿主細(xì)胞上的受體CD147結(jié)合，從而介導(dǎo)病毒入侵[18]。ZHANG等[19]合成針對(duì)SARS-CoV-2棘突蛋白的多肽粘合劑，該多肽粘合劑通過(guò)與受體結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而阻止病毒與ACE2相互作用。

2.2 ?冠狀病毒S蛋白切割與膜融合

膜融合通常發(fā)生在胞內(nèi)體（endosomes），融合蛋白的構(gòu)象轉(zhuǎn)變往往使埋藏的疏水融合肽從核心結(jié)構(gòu)中暴露出來(lái)。融合肽插入宿主細(xì)胞質(zhì)膜的外葉并啟動(dòng)膜融合過(guò)程。一般情況下，病毒在成功附著到宿主細(xì)胞表面后，通過(guò)組織蛋白酶（如TMPRRS2等）進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)，這一過(guò)程依賴(lài)于Furin酶對(duì)S蛋白進(jìn)行的切割[17，20]。SARS-CoV棘突蛋白S的切割發(fā)生在蛋白S2結(jié)構(gòu)域的兩個(gè)不同位置，一個(gè)為 S1/S2 切割位點(diǎn)，另一個(gè)存在于S2近氨基端，稱(chēng)為S2'蛋白酶切割位點(diǎn)。第一次切割有助于RBD和融合結(jié)構(gòu)域的分離，第二次切割恰好暴露了位于S2'切割位點(diǎn)附近的內(nèi)部融合肽。接著，S2中的兩個(gè)七肽重復(fù)序列連接在一起，形成一個(gè)六螺旋束結(jié)構(gòu)。借助這種螺旋束結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的膜融合，病毒基因組被釋放到宿主胞漿中[21-22]。有文獻(xiàn)報(bào)道，SARS-CoV-2與SARS-CoV的S2'切割位點(diǎn)及緊隨其后的內(nèi)部融合多肽（IFP）序列完全相同[20]。SARS-CoV-2的內(nèi)部融合肽也與SARS-CoV相同，具有P1和P2堿性殘基，表明這兩種冠狀病毒具有共同的病毒融合和進(jìn)入宿主細(xì)胞的機(jī)制[22]。

然而，與SARS-CoV的S蛋白切割位點(diǎn)不同的是，SARS-CoV-2病毒的S1/S2切割位點(diǎn)上還存在一個(gè)保守的Furin酶識(shí)別位點(diǎn)。Furin蛋白酶決定病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的效率及其致病性。Furin蛋白酶識(shí)別位的存在也可能是SARS-CoV-2傳染性較高的另一個(gè)原因[23]。

2.3 ?冠狀病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制過(guò)程

病毒經(jīng)ACE2介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，在其RNA依賴(lài)性RdRp聚合酶作用下，從3'開(kāi)始復(fù)制。復(fù)制過(guò)程既可以產(chǎn)生連續(xù)性負(fù)鏈全基因組，也可以產(chǎn)生負(fù)鏈亞基因組RNAs（-sgRNAs），在這些負(fù)鏈RNA基礎(chǔ)上進(jìn)一步合成正鏈全基因組RNAs 或sgRNAs。后者既可作為子代病毒基因組被組裝到病毒顆粒中，也可作為mRNAs模板合成病毒復(fù)制所需的調(diào)控蛋白及結(jié)構(gòu)蛋白[24-25]。見(jiàn)圖1。

病毒基因組復(fù)制主要由病毒復(fù)制酶（如NSP3、NSP4、NSP6等）介導(dǎo)，同時(shí)還牽涉到多種其他酶類(lèi)（如酪氨酸蛋白激酶、二氫乳清酸脫氫酶等）及宿主因素的參與。

SARS-CoV-2的主蛋白酶Mpro（或3CLpro）和RdRp聚合酶是兩個(gè)最重要的病毒靶點(diǎn)，新型冠狀病毒的復(fù)制復(fù)合物主要由病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白（non-structural protein， NSP）的多亞基轉(zhuǎn)錄復(fù)合物組成，核心成分主要是RNA依賴(lài)的RNA聚合酶催化亞基（NSP12），而NSP12的功能發(fā)揮也需要NSP7和NSP8兩個(gè)輔因子參與，它們的加入將促進(jìn)NSP12與RNA模版的結(jié)合，同時(shí)也成為了核苷酸類(lèi)似物例如瑞德西韋（Remdesivir）的作用靶標(biāo)[25]。

NSP屬于冠狀病毒非結(jié)構(gòu)蛋白，也是病毒復(fù)制的關(guān)鍵酶（RNA聚合酶催化亞基），由多蛋白前體ppla和pplab切割而成，可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞膜重排形成雙膜小泡（DMV），后者為病毒復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合物提供錨定場(chǎng)所。NSP3是最大的復(fù)制酶亞單位之一，被認(rèn)為是通過(guò)插入宿主細(xì)胞膜并與NSP4、NSP6等相互作用，易發(fā)生點(diǎn)突變[8]，其中的木瓜蛋白酶（PLpro）[26]是參與SARS-CoV復(fù)制所必須的過(guò)程，因此被認(rèn)為是開(kāi)發(fā)抗病毒藥物的良好靶點(diǎn)。

3 SARS-CoV-2與SARS-CoV所致細(xì)胞因子風(fēng)暴的差異性

促炎因子與抗炎因子之間的平衡是維持機(jī)體正常免疫功能和抵抗疾病的關(guān)鍵，也是抗COVID-19藥物研發(fā)的切入點(diǎn)之一。一般認(rèn)為，非特異性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)引起的肺組織損傷是急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的核心病理改變，而局部細(xì)胞因子過(guò)度釋放是導(dǎo)致這種病理改變和臨床表現(xiàn)的決定性因素。SARS-CoV-2感染人體后，CD4+T淋巴細(xì)胞被激活，并產(chǎn)生粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等細(xì)胞因子，進(jìn)而誘導(dǎo)CD14+、CD16+炎性單核細(xì)胞過(guò)度激活，高度表達(dá)白介素-6（IL-6），加劇炎癥反應(yīng)，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴[27]。早期研究表明，COVID-19患者血清中促炎細(xì)胞因子（IL-2、IL-6）水平與肺損傷及病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[28]。細(xì)胞因子風(fēng)暴也是導(dǎo)致COVID-19患者肺外組織器官損害和功能衰竭（如肝酶、肌酐升高等）的關(guān)鍵因素[29]。

SARS-CoV-2患者存在IL-1B、IFN-γ、IP-10和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的高表達(dá)。這些炎性因子可能激活輔助性T細(xì)胞1型（Th1）細(xì)胞反應(yīng)[30]。Th1激活是特異性免疫激活的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。SARS-CoV-2與SARS-CoV感染患者的不同之處在于前者還存在Th2型細(xì)胞分泌的抗炎癥因子（如IL-4和IL-10）水平升高。因此，SARS-CoV-2誘導(dǎo)細(xì)胞因子反應(yīng)與SARS-CoV不同，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、及時(shí)控制細(xì)胞因子風(fēng)暴，是提高新冠肺炎患者治療成功率、降低死亡率的關(guān)鍵步驟。此外，SARS-CoV-2導(dǎo)致的宿主重要病理改變還包括較之其他冠狀病毒感染更為嚴(yán)重的T淋巴細(xì)胞下降、凝血系統(tǒng)障礙和內(nèi)皮細(xì)胞損傷等。

4 防治COVID-19藥物的啟示

SARS-CoV-2與其同屬SARS-CoV相比，既有共性、也有其特殊性?？梢愿鶕?jù)冠狀病毒的共同生物學(xué)特性和與宿主相互作用的共同規(guī)律尋找藥物干預(yù)靶點(diǎn)，或者從已有抗病毒藥物中尋找防治COVID-19的藥物。我們對(duì)SARS-CoV-2病毒與宿主細(xì)胞相互作用不同階段的關(guān)鍵靶標(biāo)進(jìn)行了總結(jié)，詳見(jiàn)表1。

4.1 ?針對(duì)SARS-CoV-2識(shí)別/結(jié)合宿主細(xì)胞受體環(huán)節(jié)的藥物研發(fā)

阻斷病毒與宿主細(xì)胞的結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞，一方面可以保護(hù)宿主免受病毒的感染;另一方面對(duì)已經(jīng)被感染的個(gè)體，則能通過(guò)阻斷病毒從一個(gè)細(xì)胞進(jìn)入另一個(gè)細(xì)胞的過(guò)程，可以達(dá)到快速清除體內(nèi)病毒的效果。

ACE2為SARS-CoV-2進(jìn)入人體細(xì)胞的關(guān)鍵靶標(biāo)。目前，依賴(lài)于ACE2靶點(diǎn)阻斷SARS-CoV-2治療COVID-19的藥物研發(fā)可以選擇如下幾種策略：（1）篩選特異性化合物通過(guò)可溶性受體結(jié)合域（RBD）對(duì)ACE2受體進(jìn)行結(jié)合阻滯。（2）通過(guò)ACE2的單鏈抗體或小分子核酸進(jìn)行ACE2受體阻滯。（3）通過(guò)ACE2的嵌合人工抗體對(duì)SARS-CoV-2進(jìn)行中和。（4）篩選特異性化合物調(diào)節(jié)ACE2受體功能（圖2）。已知SARS-CoV-2與人ACE2受體結(jié)合親和力的6個(gè)相應(yīng)氨基酸為L(zhǎng)455、F486、Q493、S494、N501和Y505。這些發(fā)現(xiàn)為基于ACE2靶向SARS-CoV-2識(shí)別的特異分子藥物篩選提供了重要的基礎(chǔ)。

除ACE2外，宿主CD147受體、TMPRSS-2、GRP78、Furin酶等均參與了SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞的過(guò)程，且在結(jié)構(gòu)或功能上具有SARS-CoV-2靶向特異性，如Furin酶就可以針對(duì)SARS-CoV-2棘突蛋白S1/S2切割位點(diǎn)上特殊的Furin識(shí)別位點(diǎn)。針對(duì)SARS-CoV-2棘突蛋白的多肽黏合劑通過(guò)與受體結(jié)構(gòu)域結(jié)合調(diào)控ACE2功能，也可阻止病毒與ACE2的相互作用。文獻(xiàn)報(bào)道，很多中藥活性成分如白藜蘆醇（resveratrol）、槲皮苷（quercetin）、木犀草素（luteolin）、柚皮素（naringenin）、姜黃素（curcumin）、沒(méi)食子酸（gallic acid）能抑制ACE2受體介導(dǎo)的SARS-CoV-2黏附作用[31]。因此，針對(duì)上述靶點(diǎn)從現(xiàn)有候選化合物或中藥中篩選特異性高、作用強(qiáng)的藥物，是應(yīng)優(yōu)先考慮的策略。如利用核酸適配體可望篩選出特異性針對(duì)ACE2、CD147受體、TMPRSS-2、GRP78、Furin酶等靶點(diǎn)的抗SARS-CoV-2的藥物。

4.2 ?針對(duì)SARS-CoV-2在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制、組裝環(huán)節(jié)的藥物研發(fā)

針對(duì)SARS-CoV-2復(fù)制環(huán)節(jié)的藥物主要是蛋白酶抑制劑（如RNA聚合酶抑制劑、主蛋白酶Mpro/3CLpro抑制劑），包括核酸類(lèi)似物、單克隆抗體、氯喹及其衍生物等（表2）。但冠狀病毒是病毒中種類(lèi)最多，變異最快的病原體之一，因此，有待研發(fā)SARS-CoV-2針對(duì)性更強(qiáng)的抗病毒藥物，特別是針對(duì)RbRp、Mpro、3CLpro的強(qiáng)效特異抑制劑。

4.3 ?針對(duì)SARS-CoV-2誘導(dǎo)宿主炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子風(fēng)暴環(huán)節(jié)的藥物研發(fā)

炎癥應(yīng)激、細(xì)胞因子風(fēng)暴是COVID-19的嚴(yán)重病理改變。參與的炎癥因子包括IL-6、GM-CSF、MCP-1、IFN-r、IL-10、IL-4等。其中IL-6是最主要的致炎因子，IL-10和IL-4是主要的抗炎因子，應(yīng)成為藥物研發(fā)的主要關(guān)注靶標(biāo)。

IL-6在細(xì)胞因子釋放綜合征中起重要作用，IL-6受體阻滯劑Kevzara、托珠單抗（Tocilizumab）和GM-CSF抑制劑均能有效阻斷IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，有望成為治療COVID-19的有效藥物[46]。

4.4 ?利用中藥資源研發(fā)治療COVID-19的特異性藥物

中醫(yī)藥在抗新冠病毒感染方面具有較獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》[47]建議：COVID-19屬于中醫(yī)學(xué)“疫”病范疇，病因?yàn)楦惺堋耙哽濉敝畾?，治療方案中醫(yī)學(xué)觀察期推薦中成藥如藿香正氣膠囊、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊，臨床治療期推薦以清肺排毒湯作為通用處方。文獻(xiàn)報(bào)道，中藥活性成分黃芩苷、槲皮苷具有抑制主蛋白酶（3CLpro）的作用[35]。

基于前面對(duì)SARS-CoV-2和SARS-CoV生物學(xué)特性的比較分析，在未來(lái)防治COVID-19新藥研發(fā)方面，也許可采用如下思路：（1）選擇具有明確抗病毒作用的經(jīng)方或藥材，如清肺排毒湯、麻杏石甘湯、小柴胡湯、玉屏風(fēng)散、大青龍湯、蓮花清溫顆粒、銀花清感膠囊等經(jīng)方，或甘草、金銀花、黃芩、連翹、杏仁、陳皮、魚(yú)腥草、麻黃、板藍(lán)根、黃芪、柴胡、廣藿香、黃連等藥材，結(jié)合微流控質(zhì)譜聯(lián)用高通量篩選技術(shù)，明確抗病毒有效成分類(lèi)別或有效成分組合，并建庫(kù)。（2）采用核酸適配體技術(shù)，分別篩選建立針對(duì)病毒感染各環(huán)節(jié)關(guān)鍵靶標(biāo)的核酸適配體庫(kù)和針對(duì)抗病毒中藥有效成分（特別是有效基團(tuán)）的核酸適配體庫(kù);利用GFP/mRFP雙熒光標(biāo)記技術(shù)，結(jié)合大數(shù)據(jù)、云計(jì)算，對(duì)關(guān)鍵靶標(biāo)與有效成分（特別是重要基團(tuán)）、成分組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析及驗(yàn)證。（3）采用合成生物學(xué)技術(shù)，對(duì)從中藥中獲得的抗病毒作用肯定、作用靶點(diǎn)明確、分子結(jié)構(gòu)特異但含量低微的有效成分，進(jìn)行生源合成途徑解析，并探索生物合成（包括構(gòu)建以植物細(xì)胞和工程菌為底盤(pán)的生物合成體系）的可能性。通過(guò)上述現(xiàn)代技術(shù)手段結(jié)合中醫(yī)藥學(xué)經(jīng)典，研發(fā)出具有中醫(yī)藥特色的防治COVID-19的創(chuàng)新性藥物。并為未來(lái)可能出現(xiàn)的新的病原尤其是病毒類(lèi)疾病的中藥研發(fā)，建立可借鑒的技術(shù)平臺(tái)，促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化。

此外，針對(duì)SARS-CoV-2的單克隆抗體（特別是中和單克隆抗體）也是治療感染性疾病的一種新手段。目前，已有多個(gè)針對(duì)SARS-CoV-2的中和性單克隆抗體正在研究中，部分已開(kāi)始Ⅰ期臨床試驗(yàn)。包括：針對(duì)SARS-CoV-2棘突蛋白S的中和性單克隆抗體、可競(jìng)爭(zhēng)性抑制S蛋白與CD147受體結(jié)合的人源化抗體美珀珠單抗以及托珠單抗[18，27]。

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