中醫(yī)藥辨證調(diào)控骨髓造血微環(huán)境的機(jī)制研究

熊家青 徐基平 李逵 吳泳蓉 黃曉蒂 田莎 吳若霞 田雪飛

〔摘要〕 由于多種原因所導(dǎo)致的骨髓造血功能低下是臨床上常見的問題，目前西醫(yī)尚缺乏有效的治療方法，而中醫(yī)藥在提升骨髓造血功能方面展現(xiàn)出了獨(dú)特優(yōu)勢。本文通過檢索本領(lǐng)域相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行總結(jié)歸納，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥多從腎、脾、氣、血、毒等方面來辨證論治骨髓造血功能低下，具體作用機(jī)制可能與其調(diào)控骨髓造血微環(huán)境中的細(xì)胞因子或細(xì)胞結(jié)構(gòu)有關(guān)。

〔關(guān)鍵詞〕 中醫(yī)藥;骨髓造血;造血微環(huán)境;機(jī)制

〔中圖分類號(hào)〕R273 ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.11.024

〔Abstract〕 The low hematopoietic function of bone marrow caused by various reasons is a common problem in clinical practice， but currently western medicine is still lack of effective treatment. Traditional Chinese medicine in the improvement of bone marrow hematopoietic function has shown a unique advantage. By searching the relevant literature in this field， this paper summarized and found that traditional Chinese medicine mainly treats the hematopoietic dysfunction of bone marrow based on syndrome differentiation from kidney， spleen， Qi， blood and toxin， etc. The specific mechanism of action may be related to the regulation of cytokines or cell composition in the hematopoietic microenvironment of bone marrow.

〔Keywords〕 traditional Chinese medicine; bone marrow hematopoiesis; mechanism

各種原因引起的骨髓造血功能低下是臨床各科醫(yī)生常面臨的難題，嚴(yán)重影響患者的患者的生存周期及預(yù)后。目前，西醫(yī)認(rèn)為骨髓造血功能低下可能與各種原因造成的骨髓造血微環(huán)境改變有關(guān)[1]，但具體機(jī)制不明，尚缺乏有效的治療方式。中醫(yī)學(xué)并沒有骨髓造血功能低下的記載，歸屬于“虛勞”“血證”“亡血”“髓枯”等范疇，結(jié)合中醫(yī)學(xué)“腎主骨生髓”“脾為氣血生化之源”等理論，現(xiàn)代醫(yī)家多從腎、脾、氣、血等方面進(jìn)行論治，并且取得了較好的臨床療效，其機(jī)制可能與其調(diào)控造血干細(xì)胞賴以增殖、分化、成熟的“土壤”—造血微環(huán)境有關(guān)，而骨髓造血微環(huán)境主要由基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和造血生長因子組成[2]。本文主要總結(jié)了近年來中醫(yī)藥辨證對(duì)骨髓造血功能低下的認(rèn)識(shí)，以及對(duì)骨髓造血微環(huán)境中各個(gè)成分的調(diào)節(jié)機(jī)制。

1 從腎論治為主

放療及化療后所導(dǎo)致的骨髓抑制在臨床上很常見，但中醫(yī)學(xué)并沒有骨髓抑制的病名，結(jié)合其臨床表現(xiàn)，往往歸為“虛勞”“血證”等范疇。基于“腎精化血”“腎生髓，髓養(yǎng)血”理論，諸多醫(yī)家認(rèn)為骨髓抑制的基本病機(jī)為“腎虛髓損，精血虧虛”，因此，在治療上往往采用補(bǔ)腎的方法來治療，張群秀等[3]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎升血法能明顯改善化療后骨髓抑制，這可能與其上調(diào)骨髓細(xì)胞造血生長因子GM-CSF、EPO、TPO mRNA表達(dá)有關(guān)。滋陰補(bǔ)腎的復(fù)方皂礬丸對(duì)造血功能紊亂及化療后引起的骨髓造血功能損傷等有良好的保護(hù)作用[4]，在直腸癌患者化療過程中可有效保護(hù)患者的骨髓造血功能，減輕患者化療后骨髓抑制[5]。

再生障礙性貧血屬中醫(yī)學(xué)“虛勞”“亡血”“血虛”“血枯”“髓枯”等范疇。大多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，再生障礙性貧血的病機(jī)為腎虛為本，因此，治療也往往從腎論治，在慢性再生障礙性貧血的治療過程中，趙洪杰等[6]發(fā)現(xiàn)以補(bǔ)腎填精、益髓生血為法的補(bǔ)髓生血顆粒對(duì)慢性再生障礙性貧血有明顯的治療作用，其具體機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)患者細(xì)胞黏附分子CD11a的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)患者骨髓造血微環(huán)境的損傷，增強(qiáng)骨髓造血能力;也可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子TNF-α與IFN-γmRNA表達(dá)水平[7]，并下調(diào)P-JNK mRNA及蛋白表達(dá)水平，來抑制造血干細(xì)胞過凋亡效應(yīng)，延長細(xì)胞生存時(shí)間[8]，從而提高骨髓造血能力。具有補(bǔ)腎益髓、養(yǎng)血活血之效的滋髓生血湯，在治療慢性再生障礙性貧血過程中能有效增加患者骨髓MVD，調(diào)控骨髓中VEGF、FGF-1表達(dá)水平，改善造血微環(huán)境[9]。補(bǔ)腎化痰活血中藥能通過提高再生障礙性貧血小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞黏附分子CD106、CD31、CD44表達(dá)水平，從而增強(qiáng)造血細(xì)胞黏附定位于發(fā)育的骨髓微環(huán)境，改善骨髓造血功能[10]。

骨髓增生異常綜合征（MDS）屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”“血證”“髓毒勞”等范疇，其本質(zhì)為正虛邪實(shí)，其發(fā)病的根本病機(jī)在腎陽虛衰，治療當(dāng)以溫腎益髓、補(bǔ)益氣血。溫腎益髓的復(fù)方參鹿顆粒[11]，可有效改善較低危MDS患者的無效造血，其與降低S100 A8、S100 0A9、S100 A8/A9水平，抑制p-p38表達(dá)，減少細(xì)胞因子分泌有關(guān)。

2 從脾論治為主

脾為后天之本、氣血生化之源，結(jié)合脾主統(tǒng)血的生理功能，各大醫(yī)家在造血功能低下的治療過程中非常重視脾氣的培補(bǔ)。唐容川在《血證論》中也提出五臟以脾為運(yùn)，治血以脾為主的觀點(diǎn)[12]。健脾補(bǔ)血方由六君子湯和四物湯化裁而來。馮立志等[13]發(fā)現(xiàn)健脾補(bǔ)血方對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)小鼠的外周血細(xì)胞、血漿中造血因子濃度及骨髓細(xì)胞中造血干細(xì)胞表面分子的表達(dá)均有一定的調(diào)節(jié)作用，并且能上調(diào)外周血單個(gè)核細(xì)胞和胸腺中CD3和CD8a的表達(dá)，從而改善環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的骨髓抑制。養(yǎng)血健脾濃煎劑由當(dāng)歸補(bǔ)血湯、四物湯、二至丸等經(jīng)典方劑化裁而來，王書韻[14]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)血健脾濃煎劑在臨床上能明顯改善TP方案化療后惡性腫瘤患者出現(xiàn)的骨髓抑制癥狀，減輕化療的所帶來的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。

3 從脾腎論治為主

化療后最常見的副作用就是骨髓抑制，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為化療藥物作為細(xì)胞毒性藥物治療腫瘤，屬于中醫(yī)“以毒攻毒”的“攻法”范疇，在“以毒攻毒”治療腫瘤的同時(shí)，最易傷及脾腎等臟腑，衍生變癥?！澳I藏精，主骨生髓，為先天之本”，腎虧則精血生化無根;脾為后天之本，脾虛則氣血生化乏源。化療后脾腎兩虛使先天精髓充盈虧虛，后天氣血生化乏源，而發(fā)病，因此脾腎兩虛是化療后骨髓抑制的根本[15-16]，應(yīng)治以健脾補(bǔ)腎為法。具有健脾補(bǔ)腎的生血方對(duì)脾腎兩虛型晚期胃癌化療后骨髓抑制臨床療效確切，安全性較高[17]。而具有補(bǔ)腎健脾、填精補(bǔ)髓之效的生血丸能提高骨髓抑制小鼠外周血細(xì)胞和骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù);可促進(jìn)骨髓抑制小鼠骨髓細(xì)胞從G0/G1期進(jìn)入增殖周期;并能有效調(diào)節(jié)骨髓造血微環(huán)境中TPO、EPO和G-CSF的表達(dá)，從而促進(jìn)骨髓抑制小鼠的造血功能[18]。具有補(bǔ)腎升血、健脾益氣的作用的三黃三仙湯能促進(jìn)白細(xì)胞減少癥模型小鼠骨髓造血功能的恢復(fù)，并保護(hù)造血微環(huán)境[19]。具有補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血、兼活血祛瘀之效的補(bǔ)虛化瘀方可提高聯(lián)合化療荷瘤小鼠CFU-F計(jì)數(shù)、骨髓VCAM-1及NF-κB表達(dá)，改善模型小鼠骨髓微血管損傷[20]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，再生障礙性貧血為六淫、七情、勞倦等因素導(dǎo)致氣血、臟腑受損造成，脾腎二臟損傷為此病主要致病原因[21]，具有溫腎健脾、填精益髓、補(bǔ)氣養(yǎng)血之功的補(bǔ)腎活髓顆粒聯(lián)合西藥能明顯改善慢性再生障礙性貧血患者的血紅蛋白和血小板，其具體機(jī)制可能與其通過激活慢性再生障礙性貧血患者的mTOR信號(hào)通路來促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的增殖，提高骨髓造血細(xì)胞的數(shù)量，并恢復(fù)骨髓造血功能有關(guān)[22]。

4 從氣論治為主

骨髓造血功能低下的患者往往氣虛明顯，因此，諸多醫(yī)家都從補(bǔ)氣入手進(jìn)行治療，并取得了較好的臨床療效。參麥注射液源于《千金要方》中的生脈散，具有益氣、固脫、扶正之功效[23]。對(duì)于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，應(yīng)用參麥注射液聯(lián)合化療能顯著改善造血功能，提高機(jī)體免疫功能和臨床療效，減輕化療對(duì)機(jī)體的損傷和不良反應(yīng)[24]。具有益氣扶正的參芪扶正注射液能改善惡性腫瘤化療患者的造血功能和免疫功能[25]。補(bǔ)氣中藥黃精的有效成分黃精多糖在一定濃度范圍內(nèi)可促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞生長，并具有阻止長春新堿對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞增殖的抑制作用[26]。

人參是常用的補(bǔ)氣中藥，現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)其有效成分能明顯改善骨髓的造血功能，其中人參皂苷Rh2可以促進(jìn)小鼠外周血干細(xì)胞移植后血細(xì)胞及骨髓單核細(xì)胞數(shù)目恢復(fù)和造血干/祖細(xì)胞集落形成，從而促進(jìn)小鼠移植后造血重建，其機(jī)制可能是通過JAK-STAT通路的激活從而上調(diào)EPOR，JAK-2、STAT-3 mRNA及蛋白表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)的[27]，同時(shí)人參總皂苷通過上調(diào)RUNX2蛋白表達(dá)誘導(dǎo)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，同時(shí)增強(qiáng)成骨分化的MSCs支持造血[28]。人參皂苷Rg1拮抗D-gal對(duì)BMSC的致衰作用可能與抑制氧化應(yīng)激損傷、抑制炎性反應(yīng)、下調(diào)衰老相關(guān)蛋白有關(guān)[29]。在重型再生障礙性貧血治療中，主要成分為人參總皂苷的升血靈膠囊聯(lián)合ALG/ATG及CSA進(jìn)行治療，可提高HGB、WBC和PLT水平，改善造血微環(huán)境[30]。

5 從血論治為主

從血論治也常用于骨髓造血功能低下的治法，有補(bǔ)血活血之效的當(dāng)歸是臨床上常用的補(bǔ)血藥，其有效成分當(dāng)歸多糖能夠促使再生障礙性貧血小鼠骨髓造血功能的恢復(fù)，改變線粒體的自噬[31]，可能與其通過上調(diào)線粒體膜電位、改善線粒體膜穩(wěn)定性、糾正再生障礙性貧血模型小鼠骨髓造血干細(xì)胞的過度凋亡[32]有關(guān)。同時(shí)，當(dāng)歸多糖能減輕5-FU所致骨髓基質(zhì)細(xì)胞增殖抑制，其機(jī)制可能是通過直接拮抗氧化應(yīng)激或間接激活Wnt/β-catenin信號(hào)下調(diào)FoxO1，從而減少5-FU誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，恢復(fù)細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞衰老[33]。也有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖通過促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞增殖，增強(qiáng)細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖并影響其功能活動(dòng)[34]。

具有補(bǔ)血滋陰潤燥之效的阿膠，其活性組分能夠明顯地增加環(huán)磷酰胺所致貧血小鼠骨髓單核細(xì)胞數(shù)、增加骨髓細(xì)胞中CFU-GM、BFU-E、CFU-E和CD34含量，增加骨髓細(xì)胞中S期細(xì)胞比率[35]，從而改善骨髓造血。

活血化瘀藥川芎的主要成分川芎嗪可通過調(diào)節(jié)Fas細(xì)胞凋亡等信號(hào)來參與骨髓衰竭小鼠骨髓修復(fù)[36]。并且能促進(jìn)損傷后骨髓微循環(huán)和造血功能重建[37-40]。同樣，活血化瘀類中藥的三七有效成分三七總皂苷呈劑量依賴性調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群的平衡，抑制INF-Y和TNF-α釋放，提高造血相關(guān)因子水平，從而改善再生障礙性貧血小鼠的造血功能[41]。

四物湯作為補(bǔ)血的主方，陳志偉等[42]發(fā)現(xiàn)四物湯能促進(jìn)外周血、骨髓有核細(xì)胞、骨髓造血祖細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)的目的。四物湯也能明顯上調(diào)血虛小鼠EPO、G-CSF和IL-6等造血因子的表達(dá)[43-44]。

6 從氣血論治為主

放療、化療所致骨髓抑制屬中醫(yī)學(xué)血虛證范疇，基本病機(jī)為臟腑虧虛、氣血兩虛，故益氣養(yǎng)血為其治療常法。益氣養(yǎng)血法能促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增殖，其機(jī)制與促進(jìn)造血生長因子的合成和分泌，使其進(jìn)入細(xì)胞增殖周期有關(guān)[45]。圣愈湯由四物湯加人參、黃芪化裁而來，是益氣養(yǎng)血的代表方，研究表明圣愈湯能明顯促進(jìn)骨髓抑制小鼠造血功能，其機(jī)制可能是通過調(diào)控骨髓細(xì)胞的細(xì)胞周期并促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡;改善骨髓造血微環(huán)境、促進(jìn)造血生長因子的表達(dá)[46]。

當(dāng)歸補(bǔ)血湯是益氣養(yǎng)血的經(jīng)典名方，能明顯改善骨髓的造血能力，調(diào)控造血因子的表達(dá)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯載藥血清及含載藥血清的條件培養(yǎng)基可促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖及c-kit的表達(dá)[47]并可促進(jìn)肌源性干細(xì)胞向造血細(xì)胞方向分化[48]。而當(dāng)歸補(bǔ)血湯水提物可以通過調(diào)控T細(xì)胞的免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)，恢復(fù)骨髓造血微環(huán)境中T細(xì)胞免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)平衡和造血干細(xì)胞的增殖和分化，有效修復(fù)免疫介導(dǎo)的造血干細(xì)胞和骨髓細(xì)胞損傷，恢復(fù)造血微環(huán)境平衡[49]。當(dāng)歸補(bǔ)血湯也可能是通過改善基質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)、增強(qiáng)骨髓細(xì)胞之間的黏附[50]或誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞分化為造血細(xì)胞，幫助骨髓造血功能的重建[51]，來改善骨髓造血微環(huán)境。當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)骨髓抑制小鼠巨核細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞的生長有促進(jìn)作用，且能抑制巨核細(xì)胞的凋亡，改善造血微環(huán)境[52]。具有益氣滋陰、補(bǔ)血活血的參紅補(bǔ)血顆粒能改善血虛證模型小鼠的造血功能，可能與增加造血功能相關(guān)的細(xì)胞因子的含量，及調(diào)整模型小鼠的造血微環(huán)境狀態(tài)有關(guān)[53]。

7 從毒論治為主

出血、發(fā)熱是急性髓性白血?。ˋML）起病時(shí)的主要臨床表現(xiàn)，是血熱毒盛之證，治療應(yīng)以“清熱解毒散瘀”為主。且化療藥物也屬于中醫(yī)學(xué)“藥毒”范疇，因此，對(duì)于骨髓造血功能低下的治療中藥注意從毒入手。升麻鱉甲湯源自《金匱要略》，是治療陰陽毒的經(jīng)典方，具有清熱解毒散瘀之效，升麻鱉甲湯可有效輔助治療AML，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，其作用機(jī)制可能與糾正患者T細(xì)胞亞群紊亂有關(guān)[54]。AML完全緩解后的基本病機(jī)是“正氣虛弱、余毒伏陰”，因此，提出“扶正透毒祛毒”的緩解后治療方法[55]，發(fā)現(xiàn)加味青蒿鱉甲湯是具有透邪功能的青蒿鱉甲湯（吳塘《溫病條辨》）與扶正、祛毒中藥組成的復(fù)方，能促進(jìn)急性T淋巴細(xì)胞白血病完全緩解患者的CD34+細(xì)胞源DC的成熟[56]。MDS屬于中醫(yī)學(xué)“髓毒勞”范疇，其主要病機(jī)要素為“毒”“虛”。多年來以含砷制劑雄黃為主的補(bǔ)腎解毒方案治療取得了較好的臨床療效。以雄黃為主的方案能改善骨髓增生異常綜合征伴多系病態(tài)造血（MDS-MLD）外周血象[57]。而益氣扶正、解毒祛瘀之消巖湯能夠促進(jìn)骨髓細(xì)胞向增殖周期轉(zhuǎn)化，上調(diào)Bcl-2mRNA表達(dá)，改善造血微環(huán)境，從而緩解Lewis肺癌骨髓抑制對(duì)小鼠造血功能的影響[58]。

8 小結(jié)

各種原因?qū)е碌墓撬柙煅δ艿拖略谂R床上越來越常見，總的來講不管是藥物因素引起的還是由于血液的惡性腫瘤引起的骨髓造血功能低下，都將會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列血液方面的問題，如感染、出血、發(fā)熱、疲乏無力、面色蒼白等，屬于中醫(yī)學(xué)“血證”“虛勞”“髓毒勞”等范疇。從中醫(yī)學(xué)角度來講，腎藏精，為先天之本，疾病的發(fā)生多與先天不足有關(guān)，而脾為后天之本，氣血生化之源，造血功能的低下與后天化生不足也關(guān)系密切，因此在治療方面，各大醫(yī)家往往圍繞“脾”“腎”兩臟進(jìn)行辨證論治。而氣血是人體最基本的兩大類物質(zhì)，維持著人體的生命活動(dòng)。氣對(duì)人體有推動(dòng)、調(diào)控、溫煦、涼潤、防御、固攝及中介的作用，而血對(duì)人體有濡養(yǎng)及化神的作用。氣血的紊亂是疾病發(fā)生的根本，同時(shí)骨髓的造血功能低下，也必將影響氣血的正常運(yùn)行及生理功能，會(huì)導(dǎo)致人體免疫力下降，從而導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。因此，在治療方面各大醫(yī)家往往從脾、腎、氣、血等方面論治，并且取得較好的臨床療效，但是也有醫(yī)家發(fā)現(xiàn)不管是化療后所出現(xiàn)的骨髓抑制，還是血液惡性腫瘤所導(dǎo)致的骨髓造血功能低下，均與“毒”有關(guān)，因此，各大醫(yī)家從攻補(bǔ)兼施的角度論治，也取得較好的臨床療效，并且通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了中醫(yī)藥的具體機(jī)制，可能與其調(diào)控骨髓造血微環(huán)境有關(guān)。

不管何種原因引起的骨髓造血功能低下，究其根本原因還是與正邪的交爭密切相關(guān)。而在疾病的初期往往正盛邪實(shí)，正邪的交爭必定會(huì)引起氣血的逆亂，因此在治療上往往會(huì)攻補(bǔ)兼施，從氣血論治。而久病之人往往正氣虧耗，氣血不足，五臟六腑之精氣耗散，且加之藥毒侵襲，正氣更虛，此時(shí)治療往往以補(bǔ)為主，補(bǔ)則往往從先后天之本入手，因此治療上往往著重調(diào)理脾腎，脾腎先后天之本得補(bǔ)，則抗邪有力，氣血方能濡養(yǎng)全身。

此外，中醫(yī)外治法在骨髓功能的調(diào)控方面也取得了較好的療效，如諶海燕等[59]發(fā)現(xiàn)艾灸隔俞穴可以恢復(fù)重型再生障礙性貧血模型小鼠骨髓造血功能，提高胸腺指數(shù)，下調(diào)IFN-γ、 IL-17A表達(dá)，從而改善機(jī)體免疫功能。針灸能夠上調(diào)numb-notch信號(hào)途徑顯著差異基因numb1、numb2的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)Notch2， jag1的表達(dá)，抑制過度激活的Notch信號(hào)途徑，增強(qiáng)骨髓造血功能，減輕CTX化療引起的骨髓抑制，改善造血功能[60]。

綜上所述，中醫(yī)藥均能明顯改善骨髓造血功能，并且能有效緩解毒副作用，提高患者的生活質(zhì)量，值得在臨床上推廣使用。

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