基于中醫(yī)陰陽(yáng)理論探討針灸對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)作用及意義

黎銘玉 周巍 周蘭 艾坤 劉梨 劉密

〔摘要〕 細(xì)胞自噬是近年來(lái)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，自噬既是人體諸多生理機(jī)能的參與者，又是多種疾病發(fā)展變化的風(fēng)險(xiǎn)因子。陰陽(yáng)理論是中醫(yī)最基本的理論學(xué)說(shuō)之一，其追求陰陽(yáng)平和的思想與自噬調(diào)控細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用不謀而合。針灸可通過(guò)調(diào)和陰陽(yáng)達(dá)到治愈疾病的目的，也能調(diào)控自噬的相關(guān)信號(hào)通路介導(dǎo)自噬的發(fā)生發(fā)展。本文嘗試以中醫(yī)陰陽(yáng)理論為基礎(chǔ)，探討針灸對(duì)自噬的調(diào)節(jié)作用，為更深入地了解針灸與自噬的關(guān)系提供理論依據(jù)。

〔關(guān)鍵詞〕 細(xì)胞自噬;針灸;陰陽(yáng)理論;內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)

〔中圖分類號(hào)〕R245 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.11.025

〔Abstract〕 Autophagy is a hot topic in biomedical field in recent years. Autophagy is not only a participant in many physiological functions of human， but also a risk factor for many diseases' development. The Yin-Yang theory is one of the basic theories of traditional Chinese medicine， and its pursuit of peace of Yin and Yang coincides with the role of autophagy in regulating the homeostasis of intracellular environment. Acupuncture can cure diseases by reconciling Yin and Yang， and it can also regulate the related signal pathway of autophagy to mediate the occurrence and development of autophagy. This paper attempted to explore the regulatory effect of acupuncture on autophagy based on the "Yin-Yang theory" of traditional Chinese medicine， so as to provide theoretical basis for better understanding of the relationship between acupuncture and autophagy.

〔Keywords〕 autophagy; acupuncture; Yin-Yang theory; internal environment homeostasis

自噬是廣泛存在于真核細(xì)胞生物中的生命現(xiàn)象，是一種與凋亡、壞死并列的細(xì)胞程序性死亡機(jī)制。細(xì)胞自噬在細(xì)胞廢物清除、結(jié)構(gòu)重建、細(xì)胞器更新和生長(zhǎng)發(fā)育中扮演極為重要的角色[1-2]，根據(jù)其包裹物及運(yùn)輸方式的不同，主要可分為大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬[3]。

陰陽(yáng)理論是中醫(yī)的基本理論學(xué)說(shuō)之一，陰陽(yáng)兩分而本為一體，其豐富的變化規(guī)律與生命的變化規(guī)律相對(duì)應(yīng)，陰陽(yáng)中蘊(yùn)含的對(duì)立制約、互根互用等理論可用來(lái)闡釋生命的生理病理發(fā)展。針灸療法作為中醫(yī)最古老的治病方法之一，其根本基于陰陽(yáng)。本文基于陰陽(yáng)理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)知識(shí)，描述針灸對(duì)自噬的相關(guān)調(diào)節(jié)作用。

1 自噬的含義和作用機(jī)制

細(xì)胞自噬是真核生物細(xì)胞系統(tǒng)的一部分，是指細(xì)胞在應(yīng)激條件下通過(guò)降解衰老、受損蛋白質(zhì)和可溶細(xì)胞物質(zhì)等，實(shí)現(xiàn)物質(zhì)能量的重吸收利用，以維持細(xì)胞的正常形態(tài)和功能，從而達(dá)到維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的目的[4]。依據(jù)其作用和自噬過(guò)程，其主要可分為4步：（1）自噬誘導(dǎo)：在饑餓、缺氧、感染等刺激下真核細(xì)胞中衰老、受損的蛋白質(zhì)或受損細(xì)胞器等誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)小膜囊形成具有雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬前體;（2）自噬小體形成：雙層膜結(jié)構(gòu)逐漸拉伸，將需要降解的成分完全包繞并形成自噬小體;（3）自噬小體與溶酶體或液泡的對(duì)接和融合：自噬體將包裹物送至溶酶體并與之形成自噬溶酶體;（4）自噬小體破裂：自噬體融合后最后會(huì)被溶酶體中的水解酶溶解，降解后的產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)重吸收利用[5]。

細(xì)胞自噬是一個(gè)受到嚴(yán)密調(diào)控的過(guò)程，主要受自噬相關(guān)基因（autophagy-related genes，ATG）和多種信號(hào)通路調(diào)控[6]。UNC-51樣激酶1（UNC-51 like kinase 1， ULK1）復(fù)合體是啟動(dòng)自噬的關(guān)鍵步驟之一：營(yíng)養(yǎng)充足的情況下，雷帕霉素靶分子（mammalian target of rapamycin， mTOR）可以通過(guò)磷酸化ULK1和ATG13來(lái)抑制細(xì)胞自噬，降低ULK1激酶活性[7];另一方面，ULK1復(fù)合物可磷酸化位于Beclin-1基因上的Ser14位點(diǎn)，通過(guò)激活I(lǐng)II型磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase classⅢ， PI3K3）復(fù)合物從而促進(jìn)細(xì)胞的自噬[8]。因此，ULK1復(fù)合體是連接上游營(yíng)養(yǎng)感受器mTOR、腺苷酸活化蛋白激酶與下游自噬體形成的關(guān)鍵因素，對(duì)控制胞內(nèi)自噬水平有重要作用。

自噬作為當(dāng)下生物研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一，現(xiàn)已有多個(gè)研究表明自噬在神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、腫瘤、炎癥、生殖系統(tǒng)疾病和自身免疫性疾病等多種疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要的功能和作用[9-11]，自噬能通過(guò)不斷地分解代謝保持細(xì)胞活性，維持細(xì)胞功能的正常運(yùn)行，遏制疾病的發(fā)展與惡化。此外，有相關(guān)研究表明[12-15]自噬作為一種應(yīng)激反應(yīng)，當(dāng)其出現(xiàn)過(guò)度自噬或自噬不足等情況，可能會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞自噬性死亡，加劇病情，如腫瘤間質(zhì)細(xì)胞中的自噬作用可回收受損的線粒體和蛋白質(zhì)，為鄰近的癌細(xì)胞提供必要的營(yíng)養(yǎng)和能量，從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[16-17]。在胰腺癌細(xì)胞中，自噬相關(guān)受體BRCA1臨近基因可將癌細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類抗原轉(zhuǎn)運(yùn)到癌細(xì)胞的自噬溶酶體和自噬體中降解，從而抑制免疫應(yīng)答激活，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[18]。

2 陰陽(yáng)與自噬的相關(guān)性

陰陽(yáng)是中醫(yī)哲學(xué)思想的集中體現(xiàn)[19]。早在《周易》中，就用陰爻與陽(yáng)爻的不同組合展示不同的卦象，以顯示天地萬(wàn)物的變化，這種規(guī)律被推演到中醫(yī)后，可將人類的疾病用陰陽(yáng)變換來(lái)表示，雖疾病數(shù)之可千萬(wàn)，但總體規(guī)律仍可以被掌握?！端貑?wèn)·生氣通天論》中提到：“夫自古通天者，生之本，本于陰陽(yáng)……故陽(yáng)強(qiáng)不能密，陰氣乃絕;陰平陽(yáng)秘，精神乃治;陰陽(yáng)離決，精氣乃絕”，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論第五》曰：“陰陽(yáng)者，天地之道也，萬(wàn)物之綱紀(jì)，變化之父母，生殺之本始，神明之府也，治病必求于本”，中醫(yī)擅用取類比象之法，提出陰陽(yáng)是生命之根本，陰陽(yáng)失調(diào)是疾病發(fā)病的關(guān)鍵所在，因此，治病當(dāng)審辨陰陽(yáng)、察其病因?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)離合論》曰：“外者為陽(yáng)，內(nèi)者為陰”，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“陰在內(nèi)，陽(yáng)之守也;陽(yáng)在外，陰之使也”，表明陰陽(yáng)也具有其特異性，陰陽(yáng)相互對(duì)立又互根互用，人體在天地中隨陰陽(yáng)變化不斷地進(jìn)行能量交換，以維持身體的陰陽(yáng)平衡。當(dāng)此種平衡被打破，則容易發(fā)病，如“陽(yáng)勝則熱”“陰勝則寒”等。

自噬通過(guò)清除細(xì)胞質(zhì)中的廢棄物質(zhì)以產(chǎn)生新的物質(zhì)能量并以此來(lái)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的過(guò)程，與中醫(yī)追求陰陽(yáng)平衡保持人體平和的目的一致。在病理（如缺血缺氧、毒物刺激等）或饑餓狀態(tài)下，自噬水平明顯升高，這有利于及時(shí)清除受損的細(xì)胞器，維持細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能，保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。自噬的工作是使機(jī)體維持“陰陽(yáng)平衡”的過(guò)程：一方面，本底水平的自噬降解衰老或受損的細(xì)胞器等代謝產(chǎn)物的過(guò)程是為“陰”，產(chǎn)生新的供能物質(zhì)為“陽(yáng)”，代謝物的及時(shí)清除和新能量的及時(shí)生成保證了機(jī)體的陰陽(yáng)自和[20]。另一方面，機(jī)體受外邪侵襲，自噬過(guò)度或不及，均會(huì)造成陰陽(yáng)失衡：自噬不足，自噬調(diào)節(jié)能力下降，細(xì)胞識(shí)別及降解廢棄物質(zhì)的能力減弱，使細(xì)胞產(chǎn)生的有形病理性產(chǎn)物（本質(zhì)為“陰”的物質(zhì)）過(guò)多沉積，最后導(dǎo)致“陽(yáng)虛陰盛”;自噬過(guò)度，細(xì)胞過(guò)度分解，破壞有效成分，細(xì)胞損傷不可逆[21]，使機(jī)體呈現(xiàn)“陰虛陽(yáng)亢”的假象。

3 針灸調(diào)節(jié)陰陽(yáng)的作用

3.1 ?針灸對(duì)陰陽(yáng)具有雙向調(diào)節(jié)作用

針灸是中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)的治療手法之一，具有雙向調(diào)節(jié)的作用[22]?！鹅`樞·根結(jié)篇》云：“用針之要，在于知調(diào)陰與陽(yáng)，調(diào)陰與陽(yáng)，精氣乃光，合形與氣，使神內(nèi)藏”，氣在中醫(yī)哲學(xué)中被認(rèn)為是構(gòu)成人體和維持人體活動(dòng)的根本，《莊子·則陽(yáng)》中提到：“陰陽(yáng)者，氣之大者也”，《春秋繁露·五行相生》提及：“天地之氣，合而為一，分為陰陽(yáng)”。人體之氣亦分陰陽(yáng)[23]，如陰氣在人體內(nèi)主寧?kù)o、涼潤(rùn)、抑制，陽(yáng)氣主推動(dòng)、溫煦、興奮等，針灸治療可通過(guò)刺激經(jīng)脈穴位，調(diào)節(jié)體內(nèi)經(jīng)氣的運(yùn)行，根據(jù)氣之盛衰施以相應(yīng)的補(bǔ)瀉手法，即為調(diào)節(jié)人體陰陽(yáng)平衡，使生命活動(dòng)趨于平和的過(guò)程。故《靈樞·經(jīng)脈》曰：“盛則瀉之，虛則補(bǔ)之，熱則疾之，寒則留之，陷下則灸之，不盛不虛，以經(jīng)取之?！毖a(bǔ)虛瀉實(shí)是針灸治療的基本原則之一，也是調(diào)節(jié)陰陽(yáng)的主要方法。

針灸補(bǔ)瀉可通過(guò)經(jīng)絡(luò)、手法、腧穴等不同的選擇變化來(lái)體現(xiàn)[24-26]，大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究也佐證了這些理論。李曉彤等[27]根據(jù)“分期論治理論”治療卵巢儲(chǔ)備功能減退，順從女性月經(jīng)與排卵的陰陽(yáng)消長(zhǎng)更替規(guī)律，利用針灸能調(diào)理沖任、補(bǔ)益腎精，推動(dòng)陰陽(yáng)藏瀉轉(zhuǎn)化正常。賴新生教授“通元針?lè)ā币彩且云胶怅庩?yáng)為主要目的，以“通督養(yǎng)神、引氣歸元”為原則，取督脈和任脈的穴位以調(diào)節(jié)人體元陰元陽(yáng)[28]。文培培[29]研究發(fā)現(xiàn)電針“神門”“三陰交”可改善促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素注射失眠模型大鼠的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，緩解大鼠焦慮情緒，調(diào)節(jié)臟腑，調(diào)和陰陽(yáng)。

《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“故善用針者，從陰引陽(yáng)，從陽(yáng)引陰，以右治左，以左治右，以我知彼，以表知里，以觀過(guò)與不及之理，見(jiàn)微得過(guò)，用之不殆?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)》中對(duì)針灸調(diào)節(jié)陰陽(yáng)的治法有諸多舉例，從氣血、經(jīng)絡(luò)、腧穴等多方入手，調(diào)整陰陽(yáng)，整體為治，以促進(jìn)氣血陰陽(yáng)平衡，恢復(fù)人體正常功能活動(dòng)。

3.2 ?針灸通過(guò)調(diào)節(jié)自噬而調(diào)整陰陽(yáng)

陰陽(yáng)變化是自然形成的，但陰陽(yáng)自和是受到條件限制的，無(wú)論是外界刺激還是陰陽(yáng)能力自身的虛弱所導(dǎo)致的陰平陽(yáng)秘失調(diào)，都會(huì)影響疾病轉(zhuǎn)歸[30]。自噬也是一種動(dòng)態(tài)發(fā)展的過(guò)程：自噬不足，不能及時(shí)降解并清除廢舊的代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致胞漿內(nèi)致炎因子（如腫瘤壞死因子-ɑ、白介素-1、白介素-8等）分泌相對(duì)過(guò)多（陰盛），可利用的能量物質(zhì)相對(duì)削弱甚至不足（陽(yáng)虛）;自噬過(guò)度，自噬體會(huì)干擾細(xì)胞正常功能的發(fā)揮，溶酶體過(guò)多溶解細(xì)胞成分，使局部組織受損加劇，均呈現(xiàn)一種細(xì)胞陰陽(yáng)失衡的狀態(tài)。針灸作為傳統(tǒng)的中醫(yī)療法，可通過(guò)刺激穴位和經(jīng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)部的自噬活動(dòng)，及時(shí)清除體內(nèi)“廢物”，維持細(xì)胞自噬和凋亡的生理功能，平衡自噬的“度”，從而維持機(jī)體“陰平陽(yáng)秘”的最佳狀態(tài)。

不同的疾病，針灸對(duì)其自噬的調(diào)節(jié)方向也有差異性，這表明針灸對(duì)自噬調(diào)節(jié)具有雙重性。研究發(fā)現(xiàn)[31-32]，針刺可促進(jìn)帕金森小鼠模型溶酶體膜的修復(fù)和ɑ-synuclein毒性蛋白的降解，調(diào)節(jié)帕金森小鼠模型的自噬-溶酶體通路，恢復(fù)溶酶體水平，改善其運(yùn)動(dòng)能力，提高模型小鼠的生存質(zhì)量。朱才豐等[33]發(fā)現(xiàn)艾灸督脈可下調(diào)阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬抗β淀粉樣蛋白1-42、微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubule associated protein light chain 3， LC3）、選擇性自噬受體p62和磷酸化核糖體40S小亞基S6蛋白激酶的表達(dá)水平，提高其海馬和大腦皮層的自噬水平，改善該小鼠的認(rèn)知能力和學(xué)習(xí)能力。杜琳等[34]發(fā)現(xiàn)針灸預(yù)處理可以對(duì)心肌缺血大鼠產(chǎn)生心臟保護(hù)效應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞LC3-II的水平，適度提高細(xì)胞自噬能力，減少細(xì)胞凋亡。另一方面，針灸通過(guò)抑制自噬來(lái)促進(jìn)機(jī)體生理功能的恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)[35-36]，電針預(yù)處理腦缺血/再灌注大鼠“百會(huì)穴”可降低大鼠微管相關(guān)蛋白LC3-II和Beclin-1基因的表達(dá)，抑制缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡，縮小梗死體積和含水量，改善神經(jīng)預(yù)后;另外，電針對(duì)自噬的啟動(dòng)、囊泡的形成、自噬小體的成熟以及自噬溶酶體的融合和降解都可能存在影響[37]。

針灸治療不僅調(diào)節(jié)自噬相關(guān)因子，還可以調(diào)節(jié)自噬相關(guān)信號(hào)通路[38-39]。依賴AMPK的ULK1磷酸化是誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的直接機(jī)制[40]，目前，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)針灸可影響AMPK/ULK1信號(hào)通路[41]，抑制AMPK磷酸化，激活mTORC1的功能而抑制自噬。PI3K/AKT信號(hào)通路是自噬非常重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路[42]，AKT作為PI3K信號(hào)通路下游主要效應(yīng)物，其激活后生成p-AKT而抑制自噬。何堅(jiān)等[43]發(fā)現(xiàn)電針治療可明顯上調(diào)缺血再灌注大鼠皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞PI3K的蛋白表達(dá)，張利達(dá)等[44]研究發(fā)現(xiàn)艾灸APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠督脈上的百會(huì)、大椎、風(fēng)府穴能降低PI3K、AKT、p-AKT、mTOR、p-mTOR蛋白表達(dá)，減少小鼠皮質(zhì)和海馬腦區(qū)老年斑的面積，延緩衰老。

4 小結(jié)與展望

《道德經(jīng)》曰：“道生一，一生二，二生三，三生萬(wàn)物，萬(wàn)物負(fù)陰而抱陽(yáng)，沖氣以為和”，世間萬(wàn)物變化皆在陰陽(yáng)之內(nèi)，自噬的發(fā)展過(guò)程變化從微觀的角度揭示了這種陰陽(yáng)變化，自噬調(diào)控胞內(nèi)物質(zhì)能量轉(zhuǎn)化可視為調(diào)節(jié)陰陽(yáng)消長(zhǎng)的過(guò)程，而廢棄物質(zhì)與新能量的轉(zhuǎn)化則體現(xiàn)了陰陽(yáng)在一定條件下可相互轉(zhuǎn)化。針灸對(duì)自噬的調(diào)控作用能幫助維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，維護(hù)體內(nèi)陰陽(yáng)平衡。然而，自噬作為一把“雙刃劍”，既能調(diào)控細(xì)胞的程序性死亡，也能促進(jìn)細(xì)胞的存活，對(duì)于如何利用針灸去精準(zhǔn)控制自噬能力的強(qiáng)弱，盡量避免“過(guò)度自噬”與“自噬不足”帶來(lái)的不良影響，量化針灸在不同疾病治療中的刺激量，針對(duì)自噬的不同階段而產(chǎn)生相應(yīng)的“靶向”作用效果，最大程度發(fā)揮自噬在疾病中預(yù)防和治療的作用，以及更深入地闡述針灸調(diào)控自噬的分子機(jī)制方面，仍有待進(jìn)一步研究。

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