基于系統(tǒng)藥理學探討辣椒素潛在作用靶點的研究

張莉華　肖尚月　陳少軍

摘要 [目的]系統(tǒng)性探討辣椒素的潛在靶點及其作用。[方法]以系統(tǒng)藥理學方法為手段，首先用不同的計算機靶點預(yù)測方法預(yù)測辣椒素的潛在靶點，接著用GeneMANIA進行基因富集分析，然后借助DAVID數(shù)據(jù)庫對預(yù)測靶蛋白進行基因本體GO富集分析和疾病富集分析，并利用Cytoscape 3.4 軟件構(gòu)建辣椒素潛在的作用網(wǎng)絡(luò)。[結(jié)果]辣椒素可作用于25個潛在靶蛋白;它們的相互作用主要是通過預(yù)測、蛋白共表達、物理相關(guān)性、共享蛋白域和共定位等表現(xiàn)出來;GO分析有11個條目;疾病富集發(fā)現(xiàn)辣椒素與腫瘤、藥物超敏、代謝病和炎癥等多種疾病密切相關(guān);構(gòu)建了構(gòu)建“辣椒素-靶點-疾病”網(wǎng)絡(luò)。[結(jié)論]辣椒素是通過多靶點作用于多種疾病的，該研究為其食用安全性和功能性評價提供了理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 辣椒素;系統(tǒng)藥理學;靶蛋白

中圖分類號 R96文獻標識碼 A

文章編號 0517-6611（2020）22-0161-05

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2020.22.042

Potential Targets of Capsaicin Based on System Pharmacology

ZHANG Li-hua1，XIAO Shang-yue1，CHEN Shao-jun2 （1.Faculty of Food Science，Zhejiang Pharmaceutical College，Ningbo，Zhejiang 315500;2.Department of Traditional Chinese Medicine，Zhejiang Pharmaceutical College，Ningbo，Zhejiang 315500）

Abstract [Objective]To investigate the potential targets and their functions of capsaicin.[Method] In this study，firstly，the potential targets of capsaicin were predicted by different computer target prediction methods.Then，for all predicted targets，gene enrichment was analyzed by GeneMANIA，and then the gene ontology （GO） enrichment and disease enrichment were analyzed by DAVID database.At last，the potential action network of capsaicin was constructed by Cytoscape 3.4.[Result]It was found that capsaicin can act on 25 potential target proteins.Their interactions of target proteins were mainly manifested by prediction，co-expression，physical interactions，shared protein domains and co-localization.GO analysis had 11 items.Disease enrichment showed that capsaicin is closely related to various diseases such as tumors，drug hypersensitivity，metabolic diseases and inflammation.[Conclsion]Capsaicin is a multi-targeted agent on a variety of complex diseases，this study provided a theoretical basis for its food safety and functional evaluation.

Key words Capsaicin;System pharmacology;Target protein

基金項目 浙江省自然科學基金項目（LY18H280010）;浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃 （2019KY636）;寧波市科技項目（2019C50061）;浙江醫(yī)藥高等?？茖W校資助課題（2019008）。

作者簡介 張莉華 （1976—），女，吉林公主嶺人，副教授，碩士，從事功能食品開發(fā)應(yīng)用研究。*通信作者，副教授，博士，從事藥物生物信息學研究。

收稿日期 2020-04-14

辣椒素是辣椒主要的辛辣成分。它的生理活性廣泛，具有抗癌、消炎鎮(zhèn)痛以及保護心血管和消化系統(tǒng)等藥理作用，同時也有致炎、去神經(jīng)、致組織壞死，潰瘍和致癌等副作用[1-2]。辣椒素通過特異性的辣椒素受體（也稱瞬間感受器電位香草酸受體transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）發(fā)揮著多種生物學功能[2]。除了公認靶蛋白TRPV1之外，辣椒素還可能作用其他多種靶蛋白發(fā)揮多種生物學功能[2]。系統(tǒng)性探討辣椒素的潛在靶蛋白和作用有助于了解不良反應(yīng)的發(fā)生，也有利于辣椒食用安全性和功能性的研究。

“藥食同源”理論源于中醫(yī)藥理念，是我國勞動人民在食物和藥物發(fā)現(xiàn)過程中總結(jié)的智慧結(jié)晶，體現(xiàn)了食物在保健和治療方面的功能[3]。目前國際上方興未艾的功能食品研究與開發(fā)就是這一理念的延伸和應(yīng)用。而系統(tǒng)藥理學是從系統(tǒng)水平研究藥物與機體相互作用及其規(guī)律和作用機制的一門新興學科[4]。系統(tǒng)藥理學為復(fù)雜作用機制的研究提供了新的思路和視角，為辣椒素的食用安全性和功能性的系統(tǒng)性研究提供了科學手段。

天然活性產(chǎn)物與細胞內(nèi)靶標相互作用，是其發(fā)揮作用的基礎(chǔ)[13]。采用不同的方法學預(yù)測出辣椒素能作用的靶蛋白有25個。除了特異性受體TRPV1，很多潛在靶蛋白的作用是有文獻報道支持的。如細胞色素家族，辣椒素能抑制多種細胞色素P450同工酶，如CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2D6的活性[14]。這支持預(yù)測方法SEA和Sepresa的預(yù)測結(jié)果。又如雌激素受體ER，辣椒素和其類似物可以通過ERα通路激活ER的轉(zhuǎn)錄活性[15]。如最新報告辣椒素通過TRPV1上調(diào)HDAC2并且損害了小鼠大腦中神經(jīng)元的發(fā)育[16]。這些都說明辣椒素能作用于多個不同的靶蛋白。

疾病富集分析發(fā)現(xiàn)辣椒素通過不同的靶點可以作用多種疾病。辣椒素對治療多種癌癥（如肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等）有益，這與許多研究報道相一致[17]。辣椒素還與藥物性肝損傷（drug-induced liver injury）、藥物過敏（drug hypersensitivity）等密切相關(guān)。在CCL4誘導肝損傷模型中，食用辣椒素可以抑制肝纖維化標記物的上調(diào)，說明辣椒素對膽汁淤積性肝纖維化有一定保護作用[18]。辣椒素可阻斷TGF-β1/Smad信號通路來抑制二甲基亞硝酸胺誘導的大鼠肝纖維化[19]。辣椒素還與代謝疾病相關(guān)，如2型糖尿病、高膽固醇血癥等[20]。食用辣椒和辣椒素可以減輕體重，對治療肥胖病有較好的作用[21]。辣椒素可通過mPGES-1/p38-MAPKMK2-COX-2途徑緩解神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病[22]。在大鼠視網(wǎng)膜缺血再灌注模型中，辣椒素可以抑制星狀膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞中CXCL10/CXCR3和NF-κB通路，促進內(nèi)源性生長抑素釋放來發(fā)揮神經(jīng)保護作用[23]。這些都說明辣椒素可通過多靶點，TRPV1-依賴性途徑或TRPV1-非依賴性途徑作用于多種疾病[2]。

該研究通過靶點預(yù)測、基因富集分析和網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建等方法對辣椒素的潛在作用靶點進行探討。對“辣椒素-靶點-疾病”網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，辣椒素可作用于多個靶點，并可以作用于多種疾病，展示其多靶點和多個環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)的特點，為辣椒食用安全性和功能性系統(tǒng)性評價提供了理論依據(jù)。

參考文獻

[1] 鄭龍輝，陸紅佳，劉雄.辣椒素生理功能研究進展[J].食品科學，2011，32（3）：262-265.

[2] PATOWARY P，PATHAK M P，ZAMAN K，et al.Research progress of capsaicin responses to various pharmacological challenges[J].Biomed pharmacother，2017，96：1501-1512.

[3] 單峰，黃璐琦，郭娟，等.藥食同源的歷史和發(fā)展概況[J].生命科學，2015，27（8）：1061-1069.

[4] HUANG C，ZHENG C L，LI Y，et al.Systems pharmacology in drug discovery and therapeutic insight for herbal medicines[J].Brief Bioinform，2014，15（5）：710-733.

[5] KEISER M J，ROTH B L，ARMBRUSTER B N，et al.Relating protein pharmacology by ligand chemistry[J].Nat Biotechnol，2007，25（2）：197-206.

[6] YANG L，LUO H，CHEN J，et al.SePreSA：A server for the prediction of populations susceptible to serious adverse drug reactions implementing the methodology of a chemical-protein interactome[J].Nucleic Acids Res，2009，37：406-412.

[7] FRANZ M，RODRIGUEZ H，LOPES C，et al.GeneMANIA update 2018[J].Nucleic Acids Res，2018，46：W60-W64.

[8] 孫厚芳，顏次慧，吳磊，等.基于生物信息學分析的肝細胞癌預(yù)后相關(guān)基因的篩選[J].中國腫瘤生物治療雜志，2019，26（4）：431-439.

[9] HUANG D W，SHERMAN B T，LEMPICK R A.Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinformatics resources[J].Nat Protoc，2009，4（1）：44-57.

[10] 王永華，楊凌.基于系統(tǒng)藥理學的現(xiàn)代中藥研究體系[J].世界中醫(yī)藥，2013，8（7）：801-808.

[11] 丁燕，孫浩，徐飛飛，等.基于雌激素靶標的藥食同源中藥抗骨質(zhì)疏松活性網(wǎng)絡(luò)藥理學初探[J].中國食品學報，2017，17（12）：182-192.

[12] 張莉華，崔明超，陳少軍.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學的葛根抗腫瘤潛在機制探討[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2018，30（4）：547-553.

[13] 周怡青，肖友利.活性天然產(chǎn)物靶標蛋白的鑒定[J].化學學報，2018，76（3）：177-189.

[14] SHAMSI S，TRAN H，TAN R S J，et al.Curcumin，piperine，and capsaicin：A comparative study of spice-mediated inhibition of human cytochrome P450 isozyme activities[J].Drug Metab Dispos，2017，45（1）：49-55.

[15] LI J，MA D，LIN Y，et al.An exploration of the estrogen receptor transcription activity of capsaicin analogues via an integrated approach based on in silico prediction and in vitro assays[J].Toxicol Lett，2014，227（3）：179-188.

[16] WANG S E，KO S Y，KIM Y S，et al.Capsaicin upregulates HDAC2 via TRPV1 and impairs neuronal maturation in mice[J].Exp Mol Med，2018，50（3）：1-8.

[17] CLARK R，LEE S H.Anticancer properties of capsaicin against human cancer[J].Anticancer Res，2016，36（3）：837-843.

[18] BITENCOURT S，STRADIOT L，VERHULST S，et al.Inhibitory effect of dietary capsaicin on liver fibrosis in mice[J].Mol Nutr Food Res，2015，59（6）：1107-1116.

[19] CHOI J H，JIN S W，CHOI C Y，et al.Capsaicin inhibits dimethylnitrosamine-induced hepatic fibrosis by inhibiting the TGF-β/smad pathway via peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation[J].J Agric Food Chem，2017，65（2）：317-326.

[20] PANCHAL S K，BLISS E，BROWN L.Capsaicin in metabolic syndrome[J].Nutrients，2018，10（5）：1-21.

[21] ZHENG J，ZHENG S，F(xiàn)ENG Q Y，et al.Dietary capsaicin and its anti-obesity potency：From mechanism to clinical implications[J].Biosci Rep，2017，37（3）：1-21.

[22] BHATIA H S，ROELOFS N，MUOZ E，et al.Alleviation of microglial activation induced by p38 MAPK/MK2/PGE2 axis by capsaicin：Potential involvement of other than TRPV1 mechanism/s[J].Sci Rep，2017，7（1）：1-14.

[23] WANG J，TIAN W K，WANG S W，et al.Anti-inflammatory and retinal protective effects of capsaicin on ischaemia-induced injuries through the release of endogenous somatostatin[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2017，44（7）：803-814.