急性非致殘性輕型卒中抗血小板治療研究進(jìn)展

狄紫姣 張江

摘要 腦血管病是中國(guó)居民死亡及致殘的首要原因，其按照發(fā)病時(shí)癥狀輕重程度可分為非致殘性和致殘性。非致殘性腦血管病具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、早期病情不穩(wěn)定且早期及時(shí)治療益處大的特點(diǎn)。近幾年，非致殘性腦血管病日益受到廣泛關(guān)注。本文就目前急性非致殘性輕型卒中抗血小板治療方面的研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞 非致殘性;腦血管病;輕型卒中

中圖分類(lèi)號(hào)? R743.3? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2020）18-016-05

急性非致殘性腦缺血事件（輕度中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作）在腦血管病事件中所占比例較大，約為82%[1]。與大多數(shù)人們想象的不同，其預(yù)后往往較差。比如，短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）后90天內(nèi)的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)大約是10.5%，約半數(shù)中風(fēng)發(fā)生于TIA后2天內(nèi)[2]，90天內(nèi)再次入院的風(fēng)險(xiǎn)為18%[3]，6個(gè)月時(shí)中風(fēng)及TIA復(fù)發(fā)或死亡率為30%[4]。目前的防治方案主要是抗血小板治療。

1 雙重抗血小板治療急性非致殘性輕型卒中

阿司匹林作為唯一一個(gè)被用于治療急性期腦卒中的抗血小板藥物，研究結(jié)果顯示獲益并不明顯。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用能顯著增強(qiáng)抗栓作用，減少血小板聚集[5]，在臨床試驗(yàn)中這種聯(lián)合應(yīng)用也能降低急性冠脈綜合征患者缺血性事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[6]。也有小規(guī)模試點(diǎn)試驗(yàn)表明，在輕度中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作患者中，與單用阿司匹林相比，聯(lián)合氯吡格雷治療是有益的，可降低卒中風(fēng)險(xiǎn)[7]。為驗(yàn)證阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療3個(gè)月可降低急性高危TIA患者及輕型缺血性卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的假設(shè)，2010年北京天壇醫(yī)院王擁軍團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了CHANCE試驗(yàn)并于2013年公布研究結(jié)果：共納入中國(guó)114個(gè)中心的5170例輕型卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作后24小時(shí)內(nèi)接受治療的患者，隨機(jī)給予阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合療法（氯吡格雷初始劑量300mg，隨后75mg/d，共90天;阿司匹林75mg/d，共21天）或安慰劑阿司匹林（阿司匹林75mg/d，共90天）治療。結(jié)果顯示氯吡格雷-阿司匹林組患者發(fā)生中風(fēng)的比例是8.2%，阿司匹林組是11.7%;兩者發(fā)生中度或重度出血比例均為0.3%，無(wú)明顯差異[8]。1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)氯吡格雷加阿司匹林組10.6%發(fā)生中風(fēng)，而阿司匹林組為14.0%，因此，雙抗聯(lián)合療法對(duì)患者的益處可持續(xù)1年[9]。2014年，雙抗治療被中國(guó)神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會(huì)納入癥狀出現(xiàn)24小時(shí)內(nèi)的輕型卒中（NIHSS≤3分）和高風(fēng)險(xiǎn)TIA（ABCD2評(píng)分≥4分）患者二級(jí)預(yù)防的指南（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。并且，沈陽(yáng)軍醫(yī)總醫(yī)院也通過(guò)入組690例患者并進(jìn)行前瞻性研究驗(yàn)證了72小時(shí)內(nèi)給予雙抗治療的療效[10]。但是氯吡格雷抗血小板的作用針對(duì)不同患者是高度可變的，不同個(gè)體的療效差異被稱(chēng)為“氯吡格雷抵抗”。因此，明確最大獲益人群至關(guān)重要。

據(jù)研究，CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷療效關(guān)系密切。與非攜帶者相比， CYP2C19功能降低等位基因的攜帶者氯吡格雷活性明顯降低，主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)也增加[11]。在亞洲約50%的人群攜帶至少一種CYP2C19功能缺失等位基因，但CYP2C19基因異常對(duì)腦卒中患者使用氯吡格雷療效的影響研究很少，為此，CHANCE研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，雙抗療法降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的作用僅存在于不攜帶CYP2C19功能缺失等位基因（LoFA），對(duì)攜帶者而言，單一或雙抗治療無(wú)明顯區(qū)別[12]。而最新POINT試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)氯吡格雷代謝狀態(tài)與兩種治療方法之間主要缺血性或出血性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的差異，這可能與POINT試驗(yàn)樣本量小、兩研究種族差異、氯吡格雷劑量不同相關(guān)[13]?？赡苁褂酶娴幕蚍中蜁?huì)有利于全面評(píng)估藥物效應(yīng)。

在以冠心病為背景的研究中發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗的頻率隨腎功能的減退而增加，已證明慢性腎臟病是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，氯吡格雷反應(yīng)性低與3到5期慢性腎臟病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后心肌梗死、缺血性中風(fēng)和1年內(nèi)死亡相關(guān)[14]。針對(duì)腎功能異?；颊撸珻HANCE研究顯示，與單抗相比，雙抗治療可減少腎功能正常和輕度慢性腎臟病患者卒中的發(fā)生（分別為8.6%對(duì)11.2%，7.5%對(duì)10.1%），但對(duì)中度慢性腎臟病患者沒(méi)有觀察到額外的益處[15]。當(dāng)CYP2C19功能喪失伴腎小球?yàn)V過(guò)率<75 mL/min/1.73 m2時(shí)，新發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。

全世界的缺血性卒中患者至少有10%的病因是動(dòng)脈粥樣硬化，診斷時(shí)需要在癥狀的責(zé)任血管區(qū)域存在≥50%的狹窄，或既往有TIA病史。最新薈萃分析發(fā)現(xiàn)高齡、糖尿病、高血壓、血脂代謝異常者可能與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）風(fēng)險(xiǎn)增高關(guān)系密切[17]。CHANCE研究表明，在給予雙重抗血小板治療后，ICAS患者90天卒中復(fù)發(fā)率仍高達(dá)12.5%[18]。這可能與潛在的炎癥有關(guān)，其中，高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）越來(lái)越被認(rèn)為是與復(fù)發(fā)性血管事件的發(fā)生密切相關(guān)的生物標(biāo)志物。在有無(wú)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄分層分析，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療僅在ICAS和hsCRP或脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2不升高的患者中顯著降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。對(duì)于ICAS和hsCRP水平均未升高的患者而言，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比單用阿司匹林可降低73%的復(fù)發(fā)性卒中事件，且出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異。

據(jù)估計(jì)，2010年超重和肥胖導(dǎo)致人群壽命減少3.9%，甚至有超過(guò)340萬(wàn)人因體重控制欠佳而死亡。Marie Ng等人通過(guò)分析1980到2013年全球的體重?cái)?shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖比例大幅上升，而我國(guó)作為發(fā)展中國(guó)家之一，肥胖率可能會(huì)繼續(xù)升高[21]。隨著體重增加，卒中后復(fù)發(fā)性血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。因此，在體重方面分層分析，在體重為65kg和65～75kg的患者中，雙重抗血小板在減少中風(fēng)復(fù)發(fā)方面療效優(yōu)于單抗治療。然而，在體重為75kg的患者中，單抗與雙抗在卒中復(fù)發(fā)率方面沒(méi)有顯著差異[22]。但是，僅體質(zhì)量指數(shù)（BMI）這一項(xiàng)指標(biāo)可能無(wú)法充分反映患者潛在的病理生理改變，例如血糖異常。最新的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)高糖化白蛋白（GA）水平（>15.5 %）但低/正常體重（BMI<25kg/m2）的患者也受益，超重/肥胖（BMI≥25kg）和高GA水平患者則不能獲益[23]。

除了雙重抗血小板治療外，抗血壓治療也是預(yù)防輕型卒中復(fù)發(fā)的一項(xiàng)重要干預(yù)措施。1998-2014年的中國(guó)縱向健康長(zhǎng)壽調(diào)查顯示，16年間我國(guó)老年人高血壓患病率由43.1%上升到56.5%，這與年齡大、文化及經(jīng)濟(jì)水平低有明顯關(guān)系[24]。我國(guó)高血壓患者人數(shù)眾多，為了研究血壓水平是否對(duì)抗血小板治療輕型卒中或TIA患者療效產(chǎn)生影響，CHANCE團(tuán)隊(duì)通過(guò)在亞組分析血壓水平發(fā)現(xiàn)，入院后SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg的患者在雙抗治療中獲益更多。與單用阿司匹林相比，DBP≥90mmHg的患者，雙抗可顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而在收縮壓（SBP）<140mmHg及舒張壓（DBP）<90mmHg的患者中，雙抗與單用阿司匹林未見(jiàn)顯著性差異[25]。平均動(dòng)脈壓與抗血小板治療之間存在顯著的交互作用，對(duì)于輕度中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作后平均動(dòng)脈壓較高的患者，雙重抗血小板治療可能更有效地減少合并血管事件[26]。

不同腦梗死類(lèi)型的卒中復(fù)發(fā)率也有差異。一項(xiàng)納入全球1342位輕型卒中和TIA患者的研究表明，依據(jù)TOAST分型進(jìn)行分類(lèi)后，多發(fā)急性腦梗死患者（MAI）比單發(fā)急性腦梗死（SAI）和無(wú)急性腦梗死（NAI）患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)更高[27]。與單獨(dú)使用阿司匹林相比，阿司匹林和氯吡格雷雙重治療更加有效減少微栓子信號(hào)數(shù)量，從而降低動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞引起的腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。以此為背景，CHANCE研究發(fā)現(xiàn)，不同梗死類(lèi)型中多發(fā)急性梗死的患者雙抗療效最為顯著，但即使應(yīng)用雙抗治療，多發(fā)急性梗死出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍和單一急性梗死同樣高[28]。且最新研究發(fā)現(xiàn)單一急性梗死為腔隙性腦梗死的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較多發(fā)急性腦梗死低，而非腔隙性單一急性梗死與多發(fā)急性梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似。除了梗死的數(shù)量，輕型卒中患者復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險(xiǎn)分層中也應(yīng)考慮到梗死的大小和位置[29]。

由于CHANCE試驗(yàn)研究地點(diǎn)僅限于中國(guó)，為評(píng)估阿司匹林和氯吡格雷的雙重療法能否使更大人群獲益，2013年加利福尼亞大學(xué)設(shè)計(jì)了POINT試驗(yàn)并于2018年發(fā)布結(jié)果：研究共納入269個(gè)國(guó)際站點(diǎn)的4881位患者，分別給予氯吡格雷負(fù)荷劑量600mg，隨后75mg/d聯(lián)合阿司匹林50mg到325mg/d治療90天或單用相同劑量的阿司匹林90天。結(jié)果表明，聯(lián)合治療組5.0%發(fā)生嚴(yán)重缺血性事件，單抗治療組為6.5%，兩組大出血事件發(fā)生率分別為0.9%和0.4%。因此，POINT試驗(yàn)認(rèn)為在輕度缺血性中風(fēng)及高危TIA患者中，聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林的患者在90天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)較低，但在90天內(nèi)發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)更高，從0.2%增加到0.9%[30]。POINT試驗(yàn)出血風(fēng)險(xiǎn)較CHANCE試驗(yàn)更高，可能與CHANCE試驗(yàn)中氯吡格雷的負(fù)荷劑量為300mg，而POINT試驗(yàn)為600mg有關(guān)。所以限制氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的使用21天可以最大限度地提高患者的獲益，降低患高風(fēng)險(xiǎn)TIA或輕微中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

2 三重抗血小板治療急性缺血性腦卒中

Chamila M. Geeganage， PhD等人發(fā)現(xiàn)是抗血小板藥物的數(shù)量，而不是藥物的種類(lèi)，在降低卒中風(fēng)險(xiǎn)方面起重要作用[31]，如果在急性期二級(jí)預(yù)防方面，雙抗優(yōu)于單藥治療，那么在絕對(duì)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，能有效減少?gòu)?fù)發(fā)，且出血風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)太大的前提下，短期內(nèi)使用三種抗血小板藥物的強(qiáng)化治療可能預(yù)防效果會(huì)更好。Philip M Bath等人設(shè)計(jì)了TARDIS試驗(yàn)：研究比較了三抗（阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達(dá)莫）和單抗（氯吡格雷）或雙抗（阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫）治療對(duì)90天內(nèi)的卒中和TIA復(fù)發(fā)率及嚴(yán)重程度的影響。其中三抗治療時(shí)間為30天，30天后兩組抗血小板治療方案相同。在納入3096例患者后被叫停。其原因?yàn)閺?qiáng)化治療與指導(dǎo)治療之間卒中或TIA復(fù)發(fā)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度無(wú)明顯差異，且出血并發(fā)癥發(fā)生率較高。因此，2019年6月由中國(guó)卒中學(xué)會(huì)發(fā)布的《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》建議，不推薦三抗用于急性非心源性卒中、TIA患者治療（Ⅲ類(lèi)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

考慮TARDIS試驗(yàn)中11%的患者NIHSS評(píng)分大于6分，10%的患者隨機(jī)化前已經(jīng)進(jìn)行了溶栓治療，可能結(jié)果產(chǎn)生影響。且TARDIS亞組分析中，輕型卒中患者獲益性更高（P=0.09）。是否將入組標(biāo)準(zhǔn)限于輕型卒中，行三抗治療比單抗/雙抗治療有意義，仍需進(jìn)一步試驗(yàn)及討論。

3 新型抗血小板藥物治療急性缺血性腦卒中

替格瑞洛是一種新型口服的可逆性結(jié)合P2Y12抑制劑，與直接阻斷P2Y12上的ADP結(jié)合位點(diǎn)的噻吩吡啶活性代謝物不同，替格瑞洛與受體上的一個(gè)不同位點(diǎn)結(jié)合并阻止ADP以非競(jìng)爭(zhēng)方式激活P2Y12通路，而不顯著抑制ADP的結(jié)合。替格瑞洛起效迅速，約30分鐘內(nèi)達(dá)到的平均抑制水平與600mg負(fù)荷劑量氯吡格雷數(shù)小時(shí)后達(dá)到的水平相似。Pierre Amarenco等進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)—SOCRATES試驗(yàn)，結(jié)果顯示替格瑞洛在預(yù)防急性缺血性中風(fēng)或TIA（與同側(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄相關(guān)）患者90天內(nèi)的卒中、心肌梗死或死亡方面優(yōu)于阿司匹林，且兩種抗血小板藥出血特點(diǎn)相似，很少有顱內(nèi)出血發(fā)生[32]。為驗(yàn)證這一結(jié)果，北京天壇醫(yī)院設(shè)計(jì)了PRINCE試驗(yàn)并于2019年發(fā)布Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)比氯吡格雷/阿司匹林組，替格瑞洛/阿司匹林組大動(dòng)脈硬化患者90天卒中復(fù)發(fā)率較低，而出血事件發(fā)生率無(wú)差異。另外，替格瑞洛和阿司匹林雙抗治療，高血小板反應(yīng)性比例更低，尤其是對(duì)于那些攜帶CYP2C19功能喪失等位基因的患者。最終結(jié)果有待在III期試驗(yàn)中進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估[33]。Johnston等為了進(jìn)一步驗(yàn)證替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的療效，進(jìn)行了THALES試驗(yàn)，并于今年7月份發(fā)布結(jié)果顯示共納入TIA及NIHSS≤5分的急性缺血性卒中患者11016例，分別給予替格瑞洛加阿司匹林或單獨(dú)阿司匹林治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用阿司匹林相比，阿司匹林加替格瑞洛30天內(nèi)中風(fēng)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，但嚴(yán)重出血事件發(fā)生率增加[34]。

綜上所述，急性非致殘性輕型卒中抗血小板治療的具體方案是單抗、雙抗還是三抗，仍需根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化，有必要開(kāi)展更大規(guī)模的多中心高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

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[2020-09-10收稿]