對(duì)甲苯磺酸在雜環(huán)合成中的應(yīng)用研究進(jìn)展

吳毅斌，何 瀟

（1.紹興文理學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，浙江紹興312000；2.浙江省嵊州市環(huán)境保護(hù)監(jiān)測(cè)站，浙江嵊州312400）

對(duì)甲苯磺酸（分子結(jié)構(gòu)式：p-CH3C6H4SO3H,也寫作TsOH）,是一個(gè)不具有氧化性的有機(jī)強(qiáng)酸，在一些情況下可以代替無機(jī)強(qiáng)酸[1]，通常情況下為白色針狀或粉末狀結(jié)晶，可溶于水、醇、醚和其他極性溶劑，可作為酸催化劑應(yīng)用于酯化反應(yīng)、酯交換反應(yīng)等過程中[2]，極易潮解，易使棉織物、木材、紙張等碳水化合物脫水而碳化，難溶于苯、甲苯和二甲苯等苯系溶劑。對(duì)甲苯磺酸作為催化劑的應(yīng)用范圍很廣，可用于縮醛、脫水、烷基化、脫烷基、貝克曼重排、聚合、解聚反應(yīng)，所得的產(chǎn)物純度較高，顏色較淺[3]。

雜環(huán)化合物廣泛存在于自然界，例如核酸、某些維生素、抗生素、激素、色素和生物堿等。許多天然或者人工合成的雜環(huán)化合物都具有潛在的藥理活性。近年來，利用對(duì)甲苯磺酸（p-TSA）催化合成雜環(huán)化合物取得了良好的效果，如合成藥物、殺蟲劑、除草劑[4]、染料、塑料等。本文擬綜述對(duì)甲苯磺酸催化的各類雜環(huán)化合物的合成研究。

1 單雜環(huán)的合成

1.1 五元單雜環(huán)化合物的合成

咪唑是一類廣泛存在于天然產(chǎn)物和有機(jī)體中的重要雜環(huán)化合物，含有咪唑結(jié)構(gòu)修飾的化合物具有多種藥理活性，在生化過程中起著重要作用[5]。據(jù)Mohamed Afzal Pasha等[6]報(bào)道，利用p-TSA在回流條件下，將安息香、苯胺、乙酸銨和醛四組分在乙醇中縮合催化，簡(jiǎn)單有效地合成1,2,4,5-四芳基-咪唑，產(chǎn)量高，程序溫和，耗時(shí)少。Mohamed 等還探究了不同的醛與反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響。

1.2 六元單雜環(huán)化合物的合成

5，5-二甲基-2，4-二異丙基-1，3-二氧噁烷(青葉噁烷)屬環(huán)縮醛類化合物，有清香味，是理想的調(diào)香基質(zhì)。它可單獨(dú)作為香料使用，又可同其他香料混合，可廣泛用于空氣清新劑、高級(jí)化妝品、牙膏等[7]。最近，周德星[8]以對(duì)甲苯磺酸為催化劑，異丁醛和2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇(TMPD)為原料催化合成青葉噁烷,并進(jìn)一步考查催化劑用量、醛與醇摩爾比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度對(duì)合成青葉噁烷反應(yīng)的影響。合成青葉噁烷適宜的條件為:n(異丁醛)∶n(TMPD)=2∶1，催化劑0.2 g，反應(yīng)時(shí)間2.5 h，反應(yīng)溫度115℃～120℃。在此條件下,TMPD 的轉(zhuǎn)化率達(dá)到94.4%,青葉噁烷的選擇性為99.8%。該催化劑與其他催化劑相比，價(jià)格便宜，催化性能高，工藝條件簡(jiǎn)單，容易操作。

2 稠雜環(huán)的合成

2.1 雙雜環(huán)的合成

2.1.1 喹啉環(huán)及其衍生物的合成

因?yàn)榇蠖鄶?shù)具有生物活性的化合物來自雜環(huán)結(jié)構(gòu)，雜環(huán)化合物已成為合成和研究藥物化學(xué)領(lǐng)域的主要化合物之一。稠合雜環(huán)系統(tǒng)是藥物化學(xué)中的重要支架，并且出現(xiàn)在幾種具有重要藥理學(xué)特性的天然和合成化合物中。喹啉是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物和藥理活性。喹啉衍生物的合成有多種方法，其中多氟化喹啉雜環(huán)可利用多組分一鍋法制取。Larisa P等[9]利用p-TSA 誘導(dǎo)多氟化2-氨基苯乙酮與三氟苯甲醛縮合反應(yīng)，并對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)，研究發(fā)現(xiàn)，4-氟苯甲醛轉(zhuǎn)變?yōu)楦顫姷?,4,5-三氟苯甲醛會(huì)影響反應(yīng)的選擇性。

2.1.2 吲哚環(huán)及其衍生物的合成

吲哚及其衍生物廣泛存在于自然界，主要存在于天然花油中。吲哚類化合物可用于醫(yī)藥、精油、香精等制備，具有廣泛的作用。構(gòu)建碳-羥基鍵并生成具有高原子含量的有價(jià)值的羰基化合物最簡(jiǎn)便的方法之一是催化炔烴進(jìn)行水合，Politanskaya L等[10]在此基礎(chǔ)上再利用對(duì)甲苯磺酸催化多氟化2-炔基苯胺生成2-氨基芳基酮和吲哚。由于多氟化吲哚核是大量生物活性化合物中的結(jié)構(gòu)組分，此制備的苯并多氟化吲哚以及它們的藥物在其生物活性方面具有潛在的應(yīng)用。

2.2 三雜環(huán)的合成

2.2.1吖啶環(huán)及其衍生物的合成

吖啶及其衍生物是重要的化合物，含有1,4-二氫吡啶母核的吖啶-1,8-二酮因其潛在的藥理活性而備受關(guān)注。吖啶及其加氫衍生物具有抗瘧疾、抗癌癥和抗菌等活性。Maheswari C S 等[11]通過芳香醛和磺胺與環(huán)1,3-二羰基的一鍋多組分反應(yīng)，通過使用對(duì)甲苯磺酸作為廉價(jià)且有效的催化劑，合成了一系列對(duì)稱和不對(duì)稱的1,8-二氧代-八氫吖啶二苯磺酰胺衍生物。

2.2.2 呋喃并喹啉環(huán)及其衍生物的合成

呋喃喹啉在自然界中無處不在，并且顯著地表現(xiàn)出多種生物和藥理特性，如抗真菌細(xì)菌、抗病毒、抗瘧、抗癌、殺蟲、抗腫瘤、抗利尿、抗心律失常、TLR-8激動(dòng)劑和鎮(zhèn)靜作用等。Nagi Reddy Modugu 等[12]用4-氨基-3-甲基-5-苯乙烯基異惡唑，芳基乙二醛一水合物和4-羥基-1-甲基-2-喹啉酮的三組分一鍋法，使用p-TSA 作為水溶液中的催化劑，反應(yīng)合成新的異惡唑基氨基呋喃并[3,2-c]喹啉酮衍生物，方法綠色且操作簡(jiǎn)單。該方案產(chǎn)率高，操作簡(jiǎn)便，清潔反應(yīng)特性好，與各種底物的相容性優(yōu)良，且易于純化。Modugu 等[12]還探究了不同催化劑以及不同芳基乙二醛一水合物對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，反應(yīng)合成了一系列異噁唑氨基呋喃并[3,2-c]喹啉酮衍生物，優(yōu)化了反應(yīng)的條件。

2.2.3 其他三雜環(huán)的合成

Amol Maruti Jadhav等[13]為合成N-甲基-3-硝基-芳基-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-胺衍生物，開發(fā)了一種簡(jiǎn)單、高效、環(huán)保且經(jīng)濟(jì)的方法。在80℃條件下，在催化量的對(duì)甲苯磺酸（p-TSA）的乙醇存在下，使用2-氨基苯并咪唑，醛和（E）-N-甲基-1-（甲硫基）-2-硝基乙胺得到產(chǎn)物。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是使用廉價(jià)且易得的催化劑，反應(yīng)時(shí)間短，功能范圍廣，通過簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)和后處理程序，產(chǎn)品耐受性和產(chǎn)量高。

2016年，Ahmed K等[14]利用p-TSA催化的一鍋法合成產(chǎn)物并對(duì)一些5H-茚并[1,2-b]喹啉-9,11（6H，10H）-二酮衍生物作為抗驚厥藥物進(jìn)行了對(duì)接研究。

3 螺雜環(huán)的合成

最近，Krishnan Revathy等[15]報(bào)道了利用對(duì)甲苯磺酸催化鄰氨基苯甲酰胺和酮，一鍋法制取螺喹唑啉酮及其衍生物。喹唑啉酮在生物學(xué)上是很多活性化合物和有機(jī)合成的中間體，具有潛在的生物學(xué)和藥學(xué)特性，如抗炎藥、抗高血壓、抗癌、抗腫瘤、抗驚厥和抗菌活性。由于它們?cè)诟鱾€(gè)領(lǐng)域的作用十分重要，所以二取代二氫喹唑啉-4（1H）-酮的環(huán)境友好、高產(chǎn)清潔的合成方法的開發(fā)需求較大。實(shí)驗(yàn)將20 mol%的p-TSA 加入到10 mL乙醇中的1∶1 的鄰氨基苯甲酰胺（1 mmol）和不同的酮（1 mmol）的混合物中，并使其回流適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，得到產(chǎn)率不同的螺喹唑啉酮，再過濾除去p-TSA，得到純化合物。

4 結(jié)束語

總之，與一般的無機(jī)酸相比，對(duì)甲苯磺酸（p-TSA）具有易得、無腐蝕性等優(yōu)點(diǎn)，另外，由于對(duì)甲苯磺酸的水溶性好，而一般有機(jī)物在水中的溶解度比較小，這樣通過簡(jiǎn)單的洗滌或者萃取即可除去反應(yīng)體系中的催化劑，使得反應(yīng)的后處理更加方便，而且，大多數(shù)p-TSA 催化反應(yīng)可以在水等極性溶劑中進(jìn)行，使得該合成方法更加符合綠色化學(xué)的要求。所以，對(duì)甲苯磺酸催化的雜環(huán)化合物的合成是現(xiàn)代更安全、更環(huán)保的綠色化學(xué)方法。由于雜環(huán)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)展以綠色化學(xué)為主線的雜環(huán)化合物的合成方法，構(gòu)筑更多新的、具有更高生物活性的新型雜環(huán)化合物，同時(shí)推動(dòng)雜環(huán)化合物綠色合成技術(shù)的工業(yè)化應(yīng)用，將使對(duì)甲苯磺酸催化的雜環(huán)化合物的合成得到更大的發(fā)展。