類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫治療藥物的作用機(jī)制和應(yīng)用進(jìn)展

楊小蘭

（玉林市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣西 玉林 537000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的一種全身性自身免疫性疾病，全球患病率在0.5%-1%?；疾r，最初受累關(guān)節(jié)通常是手和足的小關(guān)節(jié)，尤其是近端指間、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)，會出現(xiàn)疼痛和腫脹等情況?；颊呷绻麤]有得到及時治療，會逐漸發(fā)展成為對稱性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，患者的四肢關(guān)節(jié)會受到嚴(yán)重破壞，最后出現(xiàn)殘疾及內(nèi)臟損害，患者的自理能力喪失，甚至危及生命。

1 傳統(tǒng)DMARDS

傳統(tǒng)DMARDs治療RA通過多種機(jī)制起效，各種機(jī)制之間互相聯(lián)系，作用復(fù)雜而廣泛，其中某些抗炎機(jī)制至今還不是非常明確。傳統(tǒng)DMARDs包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特、羥氯喹等，此類藥物需6-12周才起效。甲氨蝶呤（MTX）是RA治療的錨定藥物，并且是大多數(shù)聯(lián)合治療的基礎(chǔ)用藥。MTX在1986年即被批準(zhǔn)用于治療RA，可刺激細(xì)胞釋放腺苷而產(chǎn)生抗炎作用。

2 生物制劑

2.1 TNF抑制劑和以TNF為靶點的免疫治療

早在上個世紀(jì)TNF抑制劑的治療就已經(jīng)被應(yīng)用于臨床，應(yīng)用后RA的相關(guān)炎癥反應(yīng)得到了一定控制，在RA局部炎癥反應(yīng)和疾病的持續(xù)發(fā)展以及組織損傷中起到了十分重要的作用。在RA中TNF-R和TNF-α的水平在滑膜、血清以及滑液中具有著非常明顯的升高，尤其在活動期和病情比較嚴(yán)重的患者。在RA患者的血清中血沉和關(guān)節(jié)損傷程度以及貧血和TNF-α的水平之間呈現(xiàn)正相關(guān)，并且 RA患者的體重減輕在一定程度上還和TNF-α有一定關(guān)聯(lián)。目前，有5種TNF抑制劑已獲批用于治療RA，分別為英夫利西單抗、戈利木單抗、阿達(dá)木單抗、塞妥珠單抗和依那西普。對TNF治療RA的進(jìn)行系統(tǒng)的探討，將相關(guān)的臨床改善作為具體的評價指標(biāo)，這些藥物具有一定等效性，具體的治療效果和甲氨蝶呤比較，效果顯著。甲氨蝶呤聯(lián)合TNF抑制劑對患者治療，其效果優(yōu)于甲氨蝶呤。針對依那西普來說其屬于一種可溶性的受體融合蛋白，依那西普和其他TNF抑制劑相比患者在12個月后則更容易接受其他的治療。阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗以及戈利木單抗屬于全長單克隆抗體，不但可以對TNF有效解除，同時還具有著Fc效應(yīng)活性，可以面對ADCC進(jìn)行充分誘導(dǎo)，同時對補體通路進(jìn)行觸發(fā)，最終免疫細(xì)胞和CDC會出現(xiàn)凋亡的情況。戈利木單抗可以和人體生物活性的跨膜TNF-α和可溶性進(jìn)行結(jié)合。塞妥珠單抗是一種人源化聚乙二醇化的Fc-自由片段單克隆抗體，可與TNF-α特異性結(jié)合。

2.2 T細(xì)胞阻斷劑和T細(xì)胞為靶點的免疫治療以及JAK抑制劑治療

T細(xì)胞在眾多RA滑液的細(xì)胞中其數(shù)量約占有50%以上，一般都是記憶性的CD4細(xì)胞。T細(xì)胞可以對多種滑膜炎癥反應(yīng)進(jìn)行識別，通過患者的B細(xì)胞激活T復(fù)制細(xì)胞亞群和自身抗。針對阿巴西普來說，主要是由lgGl的Fc部分和CTLA4的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域組成的可溶性融合蛋白，可以和抗原提呈細(xì)胞上的CD86和CD80進(jìn)行結(jié)合。因為阿巴西普和CD86以及CD80相互結(jié)合，所以可以對T細(xì)胞通過CD 28接受活化第二信號進(jìn)行有效阻止。阿巴西普對TNF抑制劑聯(lián)合MTX或甲氨蝶呤單藥治療效果不佳的活動性RA患者和對沒有使用過MTX而且有不良預(yù)后的早期RA患者都十分有效。針對RA患者的體征和癥狀來說，阿巴西普對其的影響主要包含結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展和疾病活動以及身體功能。通過長期的隨訪阿巴西普的療效一般很多可以維持，停止應(yīng)用對RA患者的治療后其絕對無藥緩解率會更高一些。MTX聯(lián)合阿巴西普的有效率明顯比單獨使用MTX更高一些。

2.3 B細(xì)胞耗竭劑和以耗竭B細(xì)胞為目的的免疫治療

T細(xì)胞活化在RA患者中主要依賴于細(xì)胞的參與，B細(xì)胞在RA滑膜中凋亡紊亂，此情況下會導(dǎo)致產(chǎn)生很多種自身抗體，類風(fēng)濕因子和抗環(huán)狀瓜氨酸多肽以及自身抗體等可活化補體導(dǎo)致組織細(xì)胞出現(xiàn)損傷。細(xì)胞因子介導(dǎo)的基質(zhì)細(xì)胞和B細(xì)胞的抗原呈遞以及輔助細(xì)胞相互作用可對自身反應(yīng)性T細(xì)胞進(jìn)行激活。T細(xì)胞的活化因為B細(xì)胞耗竭減少可以對RA患者的達(dá)標(biāo)進(jìn)行有效促進(jìn)。針對利妥昔單抗來說，其屬于一種單克隆抗CD20抗體，其具體結(jié)構(gòu)主要包含人源性部分和鼠源性部分，通過補體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解和抗體依賴性細(xì)胞毒作用以及生長停滯還有抗體依賴性中的一種或是多種引起的B細(xì)胞耗竭。通過利妥昔單抗輸注的2周到4周后，外周血B細(xì)胞的計數(shù)會不斷出現(xiàn)下降的情況，其具體水平很難測出，低水平狀態(tài)會維持在6個月到12月左右。經(jīng)過TNF治療后反應(yīng)不足的RA患者中，MTX和利妥昔單抗聯(lián)合治療可對疾病的活性進(jìn)行有效改善，同時一定程度上還可以對放射損傷的臨床進(jìn)展進(jìn)行有效改善。

2.4 IL-12/IL-23靶向制劑和抗IL-12/IL-23的免疫治療

IL-23以及IL-12的生物效應(yīng)主要包含T細(xì)胞的分化和活化與促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞的活化。針對優(yōu)特克單抗來說其主要是一種人源IgGlK單抗，利用IL-23以及IL-12的P40亞基特異性結(jié)合可以對Th17細(xì)胞和Th1細(xì)胞的激活和下游IL-6、TNF-α以及IL-17等細(xì)胞因子的分泌p19和p40這兩個IL-23的亞基讓RNA證實在銀屑病皮損中的表達(dá)高于正常皮膚。MTX聯(lián)用或單用優(yōu)特克單抗，在18歲以上活動性銀屑病性關(guān)節(jié)炎的治療中使用。

2.5 IL-6R單克隆抗體和IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)治療

在RA中IL-6也是其中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，其具體的致病機(jī)制主要包含促進(jìn)炎癥相關(guān)的Th17細(xì)胞和B細(xì)胞的分化以及急性期蛋白的合成，同時還可以對破骨細(xì)胞的分化進(jìn)行誘導(dǎo)，導(dǎo)致最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷。托珠單抗是一種針對膜型和可溶性IL-6受體的人源化單克隆抗體。

2.6 JAK通路抑制劑

枸櫞酸托法替布是以細(xì)胞內(nèi)JAK-STAT信號通路為靶點，通過針對細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心部分影響多種細(xì)胞因子的信號傳遞，從而改善或治療對應(yīng)疾病。

枸櫞酸托法替布能抑制的細(xì)胞因子有IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21和IL-23，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者具有很好的治療效果。

在臨床中，RA藥物發(fā)揮著十分重要的作用，也得到了很大發(fā)展，隨著各種免疫抑制劑的增多，醫(yī)生對藥物安全性和療效的了解是十分重要的。現(xiàn)階段TNF抑制劑的相關(guān)證據(jù)比較充分，在RA的免疫抑制劑中具有著廣泛的應(yīng)用，托珠單抗和TNF抑制劑等現(xiàn)階段進(jìn)行使用時并沒有先后順序。希望有更多的對各種不同免疫抑制劑應(yīng)用于RA患者治療的安全性以及有效性進(jìn)行對比，以提供更多信息供臨床參考。