生物靶向制劑治療哮喘的現(xiàn)狀及進(jìn)展分析

鄧嘉寧

（廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530031）

哮喘是一種以可逆性氣流受限、氣道高反應(yīng)以及氣道慢性炎性反應(yīng)為主要臨床特點(diǎn)的支氣管炎癥性疾病[1]，全世界患者總數(shù)達(dá)到3億左右，而且其患病率不斷上升。據(jù)文獻(xiàn)報道，與哮喘患者急性發(fā)作有關(guān)的原因包括呼吸道感染、接觸屋塵及花粉等[2]。目前多建議根據(jù)患者病情實(shí)際嚴(yán)重程度，進(jìn)行階梯式個性化治療，增加對病情的控制效果。有部分患者，即使嚴(yán)格遵守GINA推薦方案治療，但仍出現(xiàn)哮喘緩解效果差異，反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致病情加重。生物靶向治療是近年來研究的重點(diǎn)領(lǐng)域，針對哮喘相關(guān)靶點(diǎn)開展治療，比如RAGE[3]等，有利于加強(qiáng)哮喘控制效果。本文通過對哮喘概述以及不同靶向制劑進(jìn)行闡述，為將來研究哮喘的生物靶向制劑提供可靠信息。

1 哮喘概述

哮喘在臨床上發(fā)病率較高，對人類健康能夠造成嚴(yán)重威脅。哮喘病理特征主要見于氣道慢性炎性反應(yīng)、支氣管痙攣及氣道重塑等。我國患病率達(dá)到5%左右，且國內(nèi)因哮喘急性發(fā)作死亡的患者數(shù)量約20萬。目前多認(rèn)為哮喘患病率存在地域性差異，比如發(fā)達(dá)國家哮喘患病率更高，城市哮喘患病率更高，可能與環(huán)境等方面有關(guān)。如在哮喘發(fā)病早期未能引起足夠重視，及時干預(yù)，則很可能由輕癥哮喘發(fā)展至重癥哮喘，對患者工作生活等諸多方面造成嚴(yán)重負(fù)面影響。

哮喘常見臨床表現(xiàn)為呼吸障礙、胸悶及喘息等，多伴發(fā)咳嗽，可反復(fù)發(fā)作。目前尚不清楚具體發(fā)病機(jī)制，但以往多認(rèn)為與Th2免疫反應(yīng)程度上升有關(guān)，但現(xiàn)在認(rèn)為除Th2免疫反應(yīng)細(xì)胞以外，還與Th17型免疫反應(yīng)等其他因素有關(guān)。

哮喘主要治療方案包括，階梯治療方案、變應(yīng)原免疫療法等[4]。其中，階梯治療方案是根據(jù)患者的年齡、病情嚴(yán)重程度施行不同的治療方案，使得用藥方案更加貼合不同等級患者病情需求。我國于2012年提出變應(yīng)原免疫療法規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，而GINA于2018年強(qiáng)調(diào)對變應(yīng)原療法進(jìn)行質(zhì)量控制，并針對該方案圈定了治療條件，比如特定提取物，以及相應(yīng)的治療方案等，同年對5歲及以下哮喘患兒接受糖皮質(zhì)激素吸入性治療的每日最低藥物劑量進(jìn)行更新，比如霧化布地奈德，1歲及以上患兒每日最低使用500μg。

2 抗白介素5抗體

哮喘是嗜酸性粒細(xì)胞以及肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的氣道炎癥反應(yīng)，病程一般較長，病情惡化及肺功能下降與氣道內(nèi)出現(xiàn)大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤有關(guān)。國內(nèi)哮喘患者中約10%有重度哮喘，治療難度較大。白介素5（IL-5）對成熟嗜酸性粒細(xì)胞具有激活作用，能夠延長體內(nèi)出現(xiàn)因過敏導(dǎo)致的局部炎性反應(yīng)發(fā)生部位的嗜酸性粒細(xì)胞存活時間，且通過觀察IL-5能夠推測嗜酸性粒細(xì)胞是否從骨髓移至肺部。而嗜酸性粒細(xì)胞水平的提高，意味著哮喘氣道炎性反應(yīng)的加重[5]。

IL-5受體包括兩條鏈，其中，抗IL-5受體位于α亞基，能夠傳導(dǎo)細(xì)胞信號者是β鏈。Benralizumab屬于抗IL-5抗體，具有高度親和力以及無補(bǔ)體結(jié)合特點(diǎn)，是一種人源化單克隆抗體，能夠?qū)L-5受體α亞急鏈條產(chǎn)生阻斷作用，消耗人體嗜酸性粒細(xì)胞。免疫球蛋白Fc段存在低親和力的受體IIIα，該受體與Benralizumab之間有高親和力，對自然殺傷細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生激活作用，且經(jīng)由抗體參與的細(xì)胞毒作用導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞死亡，從而降低哮喘發(fā)病風(fēng)險。2016年的一項(xiàng)關(guān)于Benralizumab的研究表明[6]，嗜酸性粒細(xì)胞哮喘重度患者在治療中加入Benralizumab，能夠從一定程度上改善肺功能，緩解哮喘癥狀，提升患者生活質(zhì)量。

3 抗前列腺素D2受體

多種炎性細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集、浸潤是哮喘的常見病理學(xué)特征之一，前列腺素D2（PGD2）是這些炎性細(xì)胞分泌的化學(xué)介質(zhì)之一。人體在遭受變應(yīng)原刺激后，能夠產(chǎn)生PGD2，但體內(nèi)PGD2過多，則意味著哮喘的發(fā)作。PGD2受體分布于Th2淋巴細(xì)胞以及嗜酸性粒細(xì)胞中，表達(dá)后能夠加重炎性反應(yīng)。PGD2受體在支氣管平滑肌上也有所分布，與PGD2結(jié)合后，能夠引起氣道反應(yīng)性增高。而哮喘患者體內(nèi)PGD2受體水平較高[7]，故PGD2受體可作為哮喘治療新靶點(diǎn)開展藥物研究。

Fevipiprant是一種PGD2受體抑制劑，屬于口服藥劑，能夠改善肺功能、減輕嗜酸性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)，應(yīng)用前景良好。該藥物于2015年下半年在美國已經(jīng)開展臨床3期試驗(yàn)，2017年國內(nèi)開始臨床試驗(yàn)，并于2018年向我國國家知識產(chǎn)權(quán)局遞交了關(guān)于該藥物及前藥合成方法的發(fā)明專利申請[8-9]。Fevipiprant目前仍需要長時間大量臨床試驗(yàn)探究其有效性及安全性，而該藥物在使用方面需要對病例進(jìn)行篩查，這與該藥物主要針對嗜酸性粒細(xì)胞哮喘有關(guān)。

4 抗白介素13抗體

白介素13（IL-13）通常借助活化CD4+陽性Th2細(xì)胞合成，屬于多效性細(xì)胞因子，其編碼基因位于人體5號染色體，其作用于IL-4高度相似，參與腫瘤及哮喘[10]等人體多種疾病發(fā)展過程。IL-13對嗜酸性粒細(xì)胞以及單核細(xì)胞發(fā)揮激活及募集作用，且經(jīng)由STAT6等通路促進(jìn)氣道MUC5AC表達(dá)、組織纖維化及結(jié)構(gòu)重構(gòu)。IL-13基因具有多態(tài)性，與兒童哮喘之間存在一定的關(guān)聯(lián)[11]?？笽L-13抗體能夠阻斷IL-13、IL-4與受體之間的連接，發(fā)揮治療性作用，在輕癥IL-13哮喘患者治療過程中其作用效果與糖皮質(zhì)激素相似。

5 白介素23/T細(xì)胞17通路

IL-23屬于IL-12家族，與家族其他成員共用受體及信號通路等，而且在T細(xì)胞反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮一定的作用。IL-23能夠誘導(dǎo)Th17合成IL-17，對氣道中性粒細(xì)胞產(chǎn)生募集作用[12]，且能夠提升Th2反應(yīng)程度，參與嗜酸性粒細(xì)胞哮喘炎性反應(yīng)，而Th17參與氣道重塑過程[13]。目前，針對IL-23/Th17通路已經(jīng)開發(fā)出一些靶向治療性藥物，用于治療銀屑病[14]及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[15]等，比如Ustekinumab、Briakinumab，Secukinumab以及Ixekizumab等[16]，但對于哮喘仍需要繼續(xù)研究。

6 其 他

哮喘靶向治療還包括抗IgE治療[17]、抗GATA-3[18]、抗TSLP治療[19]等，能夠緩解氣道高反應(yīng)，減輕體內(nèi)炎性因子。隨著研究的逐漸深入，針對哮喘病機(jī)進(jìn)行的靶向治療，已有部分藥物應(yīng)用于臨床，提供更多靶向精準(zhǔn)治療方案的選擇[20]。