2019年V1版本《NCCN結直腸癌臨床實踐指南》更新解讀

趙 姍，呂英謙

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院腫瘤二科，河北 石家莊050000)

美國綜合國立癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 于 2019年3月15日在線發(fā)表了《NCCN結腸癌臨床實踐指南》和《NCCN直腸癌臨床實踐指南》2019年V1版本，每年的第1版為主要更新。結腸癌指南與2018年V4版本比較，直腸癌指南與2018年V3版比較，兩者總體更新原則一致，筆者從診斷、輔助治療和新輔助治療以及轉移性結直腸癌的治療策略等方面分別進行解讀。

從疾病的診斷方面修訂了微轉移的定義，在原先KRAS/NRAS WT患者的治療適應證中增加了BRAF WT，突出了“BRAF”作為指導治療的指標，即在所有標記“KRAS、NRAS野生型”作為標記的地方，需同時標記為“BRAF野生型”，增加了Lynch綜合征的診斷。

《指南》在病理評估原則中對“前哨淋巴結和通過免疫組織化學(immunohistochemistry,IHC)檢查微轉移”章節(jié)作了部分修改和補充，提出需進行更詳盡的組織學和(或)IHC檢查的方法檢查淋巴結(前哨或常規(guī))，以此有助于發(fā)現(xiàn)是否存在轉移性疾病。IHC是指對腫瘤組織中的一些蛋白質進行染色，通過IHC或多HE水平發(fā)現(xiàn)單個細胞和(或)<0.2 mm的腫瘤細胞團塊被認為是孤立的腫瘤細胞(pN0)。AJCC癌癥分期手冊第8版修正了微轉移的定義，即將直徑≥0.2 mm的腫瘤細胞團塊或有10～20個腫瘤細胞定義為微轉移，并建議將這些微轉移視為標準的陽性淋巴結(pN+)。提出目前應用前哨淋巴結以及僅用IHC檢測孤立腫瘤細胞的方法仍屬研究性質，其結果用于臨床決策時應特別謹慎。一些研究顯示，經(jīng)HE確診的Ⅱ期(N0)結腸癌中，若IHC發(fā)現(xiàn)有角蛋白陽性的細胞則提示預后較差；但也有其他一些研究并未觀察到這種生存差異。在這些研究中，存在孤立的腫瘤細胞則被視為微轉移。2010年發(fā)表在JCO的一篇薈萃分析中，共納入8項研究，共計1 359例結直腸癌患者，評估微轉移和孤立性腫瘤細胞對預后的價值，分析結果提示微轉移(≥0.2 mm)是一個重要的不良預后因素之一。另外一項國際前瞻性多中心合作小組研究旨在評估12-LN質量和淋巴結超聲-分期對患者無病生存期(disease-free survival,DFS)的影響，結果顯示pN0i-(病理檢測為淋巴結陰性且IHC檢測確認細胞角蛋白陰性)和pN0i+(分子分期標準或IHC檢測為<0.2 cm的單個腫瘤細胞或小腫瘤細胞簇)患者的DFS分別為92.9個月和71.8個月，pN0i-和pN0i+患者的復發(fā)率分別為2.6%和16.7%，差異有統(tǒng)計學意義，說明存在孤立性腫瘤細胞的Ⅰ期或者Ⅱ期結腸癌患者DFS更短[1]。

所有轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者應對RAS(KARS和NRAS)和BRAF突變進行腫瘤組織基因分型。一項納入共計4 562例BRAF V600E突變狀態(tài)已知和MLH1啟動子甲基化狀態(tài)已知的CRC腫瘤患者的研究提示，MMR突變陰性、MLH1甲基化或表達缺失患者BRAF V600E突變率為65%，MMR突變陰性、MLH1 C區(qū)突變患者MLH1啟動子甲基化率為47.07%。說明BRAF V600E突變和MLH1啟動子C區(qū)甲基化是MMR基因突變陰性的強預測因子[2]?；诖?，《指南》中突出了BRAF作為指導治療指標的重要性。MLH1、MSH2、MSH6和PMS2是由已知在Lynch綜合征中存在突變的4種錯配修復的MMR基因所表達，通過IHC對腫瘤組織中的一些蛋白質進行染色，依據(jù)IHC染色結果進行判斷， IHC檢測結果正常即所有4種MMR蛋白正常表達。 當4種DNA MMR蛋白中1個或多個蛋白表達缺失即為異?；蜿栃訧HC，即正常IHC為存在蛋白質染色(陽性)，異常結果指蛋白質染色缺失(陰性)。若IHC發(fā)現(xiàn)MLH1異常的病例，應繼續(xù)對腫瘤組織進行BRAF V600E突變檢測。在MLH1缺失的情況下如果存在BRAF V600E突變，絕大多數(shù)的病例將排除林奇綜合征的診斷。BRAF V600E突變率與散發(fā)性癌癥一致。然而，約有1%BRAF V600E突變(伴MLH1缺失)癌癥是林奇綜合征，故在BRAF V600E突變的情況下，對于有強家族史的病例，應該進行胚系突變篩查以除外林奇綜合征[2]。

治療方面，結直腸癌的輔助治療策略較前有所改變。由于結腸癌異質性高，患者預后差異較大。多個研究團隊針對Ⅱ期結腸癌患者輔助化療生存獲益進行了相關研究。進行O′Connor團隊通過納入24 847例Ⅱ期結腸癌患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，75%患者有一個或多個不良預后因素，對于無論是否存在高危因素的患者，接受5-Fu輔助化療均未獲得生存獲益[3]。而高危Ⅱ期結腸癌患者中，沒有相關資料顯示危險特征與化療的選擇有關。而另外2項臨床試驗均得出陽性結論，QUASAR研究和ACCENT研究結果對于Ⅱ期結腸癌患者的輔助治療均獲得支持性證據(jù)[4-5]。

發(fā)表在JCO的一項臨床研究對于dMMR的狀態(tài)與5-Fu輔助化療的關系進行了觀察分析，結果表明Ⅱ期dMMR腸癌患者5-Fu單藥輔助化療會帶來不利影響。綜合多項臨床研究結果，2018年ASCO報道Ⅱ期結腸癌dMMR患者5-Fu輔助化療并未帶來生存獲益。因此，《指南》推薦Ⅱ期結腸癌患者進行5-Fu化療前進行MMR檢測，中國指南同樣推薦有條件者進行MMR檢測，如為dMMR或者MSI-H，并不推薦氟尿嘧啶類藥物單藥輔助化療；同樣，多項綜述及相關研究認為，Ⅱ期結腸癌術后予以5-Fu類單藥輔助治療時要行MMR基因檢測，dMMR者不會從氟尿嘧啶治療中獲益，pMMR患者才考慮輔助化療，dMMR者也可從FOLFOX化療中獲益。Ⅱ期dMMR腸癌預后較好，且dMMR的Ⅱ期腸癌患者不能從5-Fu/LV或卡培他濱單藥輔助化療中獲益[6]?；谏鲜鲅芯?，《指南》中對于T4、N0、M0(MSI-H或dMMR)的Ⅱ期結腸癌患者僅建議術后觀察；只有MSS的T4、N0、M0才建議術后輔助化療[7-9]。

關注到發(fā)表在2019年ASCO GI中的一項臨床試驗，2009—2018年共納入388例接受了新輔助治療并且行TME手術的Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌患者，一組接受CRT(長程同期放化療)治療，另一組接受了SC-TNT(短程放療-TNT)治療，主要研究終點是pCR，結果表明，與CRT組相比，SC-TNT組pCR率更高(為25%)，說明在局部進展期的直腸癌患者中，SC-TNT的治療效果與目前長程同期放化療療效相近[10]。對比SC-TNT和CRT的總生存期(overall survival，OS)和不良反應，可以從Polish-Trial Ⅱ臨床研究結果得出結論，SC-TNT對比CRT而言，放療時間更短，急性毒性更小，且3年OS率提高8%，效果值得期待[11]。2019年《指南》中針對T3、任意N分期的直腸癌患者新增以下方案作為治療選擇，即在短程放療后序貫12～16周化療(FOLFOX(優(yōu)選)，CAPEOX(優(yōu)選)，5-Fu/LV或卡培他濱，并且修改注腳t，新增“不推薦短程RT用于低位腫瘤或者距離肛外緣<5 cm的腫瘤”。

轉移性結直腸癌的治療策略是2019年《指南》更新的重點部分，新增了多種聯(lián)合治療方案，其中包括3藥聯(lián)合抗EGFR單抗的方案、針對BRAF V600E突變陽性患者的后續(xù)全身治療方案、NTRK抑制劑以及維持治療后原方案的再引入。2018 ESMO大會壁報討論中，來自德國的AIO研究組的VOLFI研究旨在比較mFOLFIRI+Pmab一線治療RAS野生型初始治療不可切除mCRC的Ⅱ期隨機對照研究，主要研究終點為客觀緩解率(objective response rate，ORR)。研究共納入96例患者，其中mFOLFIRI+Pmab(帕尼單抗)組63例，依據(jù)基線對轉移瘤可切狀態(tài)的評估，分層為隊列1共65例，組織學確認和明確的不可手術或無法切除；隊列2共31例，初始不可切，有機會獲得二期切除，即根治性意圖的二次切除機會。結果顯示，在FOLFOXIRI方案基礎上聯(lián)合帕尼單抗能顯著增加ORR，提高二次切除率[12]?；谝陨涎芯?，針對不可切除的同時性肝轉移或肺轉移患者，《指南》刪除了有關帕尼單抗和西妥昔單抗的腳注說明，即BRAF V600E突變患者極不可能對帕尼單抗或西妥昔單抗產(chǎn)生應答反應(在不可切除的異時性轉移或轉移性疾病中也刪除了該腳注，即COL-11，COL-D6或12)。新增的治療方案包括：FOLFIRI+-帕尼單抗或西妥昔單抗(其中FOLFIRI聯(lián)合方案作為2B類證據(jù))(僅適用于KRAS/NRAS/BRAF基因野生型的左半結腸腫瘤)。2015年發(fā)表在《Eur J Cancer》中的一項針對西妥昔單抗或帕妥珠單抗隨機化研究的薈萃分析結果提示，BRAF V600E突變患者接受EGFR抑制劑治療對比單純化療并不能延長OS，故EGFR僅用于RAS WT的mCRC治療[13]。為評估Dabrafenib(D)+帕尼單抗(P)，trametinib(T)+P、D+T+帕尼單抗治療的療效，一項針對BRAF V600E突變的CRC患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果表明，D+T+帕尼單抗治療BRAF V600E突變患者獲得令人鼓舞的結果[14]。另一項正在進行的BEACON CRC 3期臨床研究評估康奈非尼(Encorafenib)+比美替尼(Binimetinib)+西妥昔單抗治療BRAF V600E突變患者耐受性好，且療效改善持續(xù)[15]。2016年ASCO 對BRAF 突變的CRC三藥聯(lián)合的研究同樣獲得了關注，達拉非尼(dabrafenib，BRAF抑制劑)、帕尼單抗(EGFR抑制劑)和trametinib(MEK抑制劑)方案中35例患者中9例(26%)至少達到部分緩解(partial response，PR)；康奈非尼(encorafenib，BRAF抑制劑、 西妥昔單抗(EGFR抑制劑)、alpelisib(PI3K抑制劑)臨床試驗更新數(shù)據(jù)來看，28例患者中9例(32%)至少達到PR；Vemurafenib(BRAF抑制劑)+西妥昔單抗+伊立替康聯(lián)合用藥的數(shù)據(jù)中其中17例轉移性CRC患者中6例(35%)至少達到PR[16]，在EGFR/BRAF雙抑制劑的基礎上增加第3種藥物的療效值得期待。 2017年ASCO-GI會議上，來自MD Anderson癌癥中心的Scott Kopetz教授開展了一項針對BRAF突變mCRC患者的SWOG S1406研究，該項研究將攜帶BRAF突變并且RAS野生型mCRC患者99例隨機分成2組，對照組50例接受伊立替康和西妥昔單抗治療，試驗組49例在對照組治療的基礎上加用BRAF抑制劑——維莫非尼(Vemurafenib)治療。試驗入組了曾經(jīng)接受過一線和二線化療、但未接受抗EGFR治療的患者，并將是否曾接受伊立替康治療作為分層因素，主要終點為無進展生存期(progression-free survival，PFS)。結果顯示，與對照組比較，試驗組PFS延長了2.4個月(4.4個月vs2.0個月)；并且在未曾接受過伊立替康的患者中，試驗組與對照組的PFS差距更大(6.1個月vs1.9個月)?；谏鲜鲅芯?，2019年《指南》新增了2個針對BRAF V600E突變陽性晚期患者的后續(xù)全身治療方案：即達拉菲尼+曲美替尼+(西妥昔單抗或帕尼單抗)；康奈非尼(Encorafenib)+比美替尼(Binimetinib)+(西妥昔單抗或帕尼單抗)。

新版《指南》推薦對晚期結直腸癌行NTRK基因檢測，一項納入NTRK融合基因陽性患者的研究結果顯示，拉羅替尼(Larotrectinib)具有持續(xù)抗腫瘤活性的療效[17]?；谏鲜鲅芯浚略隼_替尼作為NTRK基因融合陽性的轉移性結直腸癌患者一種治療選擇。

當患者因進展以外的原因停止治療后發(fā)生進展時應該如何選擇治療方案呢？OPTIMOX1研究顯示[18]，奧沙利鉑再誘導比例高的患者OS長，尤其適用于初始治療療效達完全緩解/PR，無奧沙利鉑治療間期≥6個月，再誘導緩解率高，PFS/OS更長。2019年ASCO中來自意大利的Cremolini教授領導的TRIBE2研究最終分析顯示，F(xiàn)OLFOXIRI/Bev一線治療+FOLFOXIRI/Bev二線再引入治療可顯著改善晚期結直腸癌患者的OS和PFS[19]。因此，當患者因累積毒性、選擇性中斷治療以及抗拒治療等進展以外的原因而停止治療后發(fā)生進展時，可按原方案再挑戰(zhàn)治療也是一種選擇。