慢性心力衰竭起搏治療研究概況

陳社安 顧翔

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各類病因引起的器質(zhì)性心臟疾病的終末階段，其5年死亡率近似于惡性腫瘤[1-2]。藥物治療是CHF患者治療的基石，可以改善患者癥狀，降低死亡率。但對(duì)NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)心力衰竭(簡稱心衰)患者的癥狀改善有限，且與CHF相關(guān)的發(fā)病率和死亡率仍在增加[3]，CHF患者的長期生存率并不理想。越來越多的臨床研究表明，CHF的起搏治療可以在優(yōu)化藥物治療基礎(chǔ)上，有效逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)、提高生活質(zhì)量、降低死亡率。CHF起搏治療包括心臟再同步化治療(CRT)、His-浦肯野系統(tǒng)起搏、埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)、心肌收縮力調(diào)節(jié)器(CCM)、神經(jīng)刺激治療等治療方式。筆者綜述CHF起搏治療概況。

1 CRT

1.1傳統(tǒng)CRT CHF患者易合并有左右室及左室內(nèi)收縮不同步，心電圖表現(xiàn)為QRS波時(shí)限延長(>120 ms)，長期心室失同步性可致心室充盈減少、左室收縮力下降，長期可使患者死亡率提高。CRT可恢復(fù)左右室及左室內(nèi)收縮同步性,改善心衰患者癥狀，逆轉(zhuǎn)或減緩心室重構(gòu)，從而降低患者的住院率和死亡率。MUSTIC[4]和MIRACLE[5]研究納入左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<0.35合并寬QRS波行CRT治療的心衰患者，隨訪結(jié)果示CRT顯著改善了患者的心功能及運(yùn)動(dòng)耐量。此外，COMPANION[6]、RAFT[7]和CARE-HF[8]研究提示CRT對(duì)于NYHA功能Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)，LVEF <0.35且QRS波時(shí)限> 120 ms的CHF患者，可顯著降低全因死亡率及因心衰惡化住院的風(fēng)險(xiǎn)。指南推薦對(duì)于NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)、LVEF≤0.35、QRS波群時(shí)限> 130 ms的心衰患者首選CRT，然而，CRT也存在一定局限性，大約30%的患者CRT術(shù)后表現(xiàn)對(duì)CRT無反應(yīng)性。此外，一些患者可由于各種因素，如冠狀靜脈解剖異常、左室高起搏閾值和膈神經(jīng)刺激等，左室電極放置失敗而不能行CRT植入[9]，CRT對(duì)于CHF合并寬QRS波患者效果顯著，但QRS波時(shí)限<120 ms心衰患者并不能從CRT中獲益。ECHO-CRT試驗(yàn)[10]納入NYHA功能Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)，LVEF≤0.35，QRS波時(shí)限<130 ms的心衰患者，患者接受CRT植入并隨機(jī)分配開啟或關(guān)閉CRT功能，結(jié)果示CRT組死亡率較對(duì)照組沒有下降，反而上升。

1.2四級(jí)電極多位點(diǎn)CRT CRT可在藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善CHF伴寬QRS波患者的預(yù)后，改善和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，但臨床上約1/3患者對(duì)CRT表現(xiàn)為無反應(yīng)性[11]。如何進(jìn)一步提高CRT應(yīng)答率是研究的熱點(diǎn)。左室起搏電極位置是CRT效果的重要影響因素，CRT左室電極最佳植入部位為心室最晚激動(dòng)部位并遠(yuǎn)離心肌瘢痕區(qū)域。對(duì)于左室大范圍心肌瘢痕或除極延遲的病變患者，左室單點(diǎn)起搏難以實(shí)現(xiàn)電同步性及機(jī)械同步性，近年來左室四極導(dǎo)線及四級(jí)電極多位點(diǎn)起搏技術(shù)解決了上述難題。四極導(dǎo)線具有降低長期左室起搏閾值，最小化膈神經(jīng)刺激，提高左室導(dǎo)線的穩(wěn)定性和降低脫位風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)[12]。此外，左室四級(jí)導(dǎo)線電極可分別與右室導(dǎo)線電極、脈沖發(fā)生器之間形成電路回路，可形成十幾種不同的起搏向量，可實(shí)現(xiàn)多位點(diǎn)起搏和向量優(yōu)化，有效提高CRT反應(yīng)率。相比而言，左室多位點(diǎn)起搏能捕獲更大面積心肌，可改善左室收縮功能和機(jī)械異步性，從而提高心室內(nèi)同步效果。Zanon等[13]研究發(fā)現(xiàn),四級(jí)多位點(diǎn)CRT與傳統(tǒng)CRT相比,四級(jí)多位點(diǎn)CRT組術(shù)后平均QRS波時(shí)限更短。Pappone等[14]研究報(bào)道了44例患者進(jìn)行四極電極多位點(diǎn)CRT與傳統(tǒng)CRT的對(duì)比研究結(jié)果，術(shù)后隨訪3個(gè)月時(shí)多位點(diǎn)CRT反應(yīng)率較傳統(tǒng)CRT組顯著提高，心功能及LVEF改善更明顯。之后，Pappone等[15]報(bào)道了隨訪12個(gè)月的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)患者LVEF提高更明顯，四級(jí)多位點(diǎn)CRT組患者可持續(xù)受益。國內(nèi)也有研究證實(shí)了左室四極電極多位點(diǎn)CRT的療效。李世敬等[16]2017年報(bào)道了1例NYHA心功能Ⅳ級(jí)、LVEF≤0.35,QRS波時(shí)限=146 ms的心衰患者行左室四級(jí)電極多位點(diǎn)CRT,術(shù)后隨訪示患者癥狀及LVEF、心功能均較術(shù)前明顯改善。李慶寬等[17]報(bào)道了5例左室四級(jí)導(dǎo)線行CRT患者，隨訪6個(gè)月，結(jié)果示患者LVEF、生活質(zhì)量較術(shù)前顯著提高。四極電極多位點(diǎn)起搏應(yīng)用前景廣闊，但目前研究均為小樣本量臨床研究，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步臨床對(duì)比研究來證實(shí)。

1.3左室心內(nèi)膜CRT 傳統(tǒng)的CRT中持續(xù)左室心外膜起搏會(huì)增加惡性室性心律失常的發(fā)生，相比而言，左室心內(nèi)膜起搏心室激動(dòng)傳導(dǎo)更符合生理?xiàng)l件，同時(shí)也可降低致室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)。此外，左室心內(nèi)膜起搏具有不受冠狀靜脈血管限制，且有起搏部位選擇多等優(yōu)點(diǎn)。左室電極通過穿刺房間隔送至左室系統(tǒng)，主動(dòng)螺旋固定電極導(dǎo)線于左室心內(nèi)膜心肌。ALSYNC研究[18]納入138例傳統(tǒng)CRT植入失敗改為左室心內(nèi)膜CRT,隨訪結(jié)果示超過一半的心衰患者NYHA心功能得到改善，該研究為目前樣本最大、多中心研究，但由于左室電極導(dǎo)線血栓形成、二尖瓣關(guān)閉不全及血栓栓塞并發(fā)癥等危害，其遠(yuǎn)期安全性和有效性尚不可知。近年來無導(dǎo)線左室心內(nèi)膜CRT日益引起關(guān)注，該系統(tǒng)需與常規(guī)的右室起搏系統(tǒng)協(xié)同完成雙心室起搏，植入左室的無導(dǎo)線電極對(duì)右室起搏系統(tǒng)信號(hào)感知，平均感知3～5 ms內(nèi)觸發(fā)埋藏于皮下的脈沖發(fā)生器發(fā)射超聲波能量，左室電極將超聲波能量轉(zhuǎn)化為電能起搏左室。其顯著降低二尖瓣關(guān)閉不全、血栓栓塞等風(fēng)險(xiǎn)，有廣闊的應(yīng)用前景。WiSE-CRT研究[19]納入了17例CRT適應(yīng)證患者,13例成功植入左室電極，隨訪6個(gè)月時(shí)，9例患者LVEF較術(shù)前顯著提高。但由于手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥較多等安全原因，該研究被迫提前終止。SELECT-LV研究[20]共納入35例患者，其中34例成功置入左室電極及發(fā)射器，隨訪6個(gè)月，QRS波時(shí)限較術(shù)前明顯縮短，心功能及LVEF較術(shù)前明顯改善。與傳統(tǒng)CRT相比，無導(dǎo)線左室心內(nèi)膜CRT需要2個(gè)胸壁切口，增加起搏器術(shù)后感染機(jī)率；此外，左室電極存在血栓形成及栓塞風(fēng)險(xiǎn)，以及無法監(jiān)測(cè)無導(dǎo)線心內(nèi)膜電極閾值、阻抗等限制了其臨床應(yīng)用。

1.4單左室起搏(left univentricular pacing，LUVP)實(shí)現(xiàn)CRT 傳統(tǒng)CRT為了保證100%的雙室起搏(BVP)比例，設(shè)置固定且短的房室延遲以防止自身室上性激動(dòng)經(jīng)房室結(jié)下傳。BVP長期右室非生理性起搏會(huì)影響右室電-收縮同步性，進(jìn)而可導(dǎo)致左房室和右房室返流、心排出量減少、血流動(dòng)力學(xué)惡化等。LUVP鼓勵(lì)自身右室生理性下傳，單起搏左室并與右室自身激動(dòng)融合從而實(shí)現(xiàn)CRT，是一種更符合生理性起搏模式的CRT，具有血流動(dòng)力學(xué)更佳，且可減少電流消耗并延長電池壽命等優(yōu)勢(shì)。對(duì)于竇性心律、完全性左束支傳導(dǎo)阻滯、LVEF≤0.35的CRT適應(yīng)證心衰患者，LUVP為CRT提供了新策略。目前LUVP實(shí)現(xiàn)CRT包括AdaptiveCRT、右室感知觸發(fā)LUVP和雙腔起搏器頻率適應(yīng)性房室延遲LUVP等程序算法。BELIEVE研究納入74例CLBBB伴LVEF≤0.35心衰患者，1∶1隨機(jī)分為BVP組和LUVP組，隨訪12個(gè)月，BVP組及LUVP組患者LVEF及6 min步行距離均較術(shù)前明顯提高，且兩組療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]。DECREASE-HF研究報(bào)道了306例CRT植入患者(右束支傳導(dǎo)阻滯除外)，隨機(jī)分為LUVP或BVP組，術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月，兩組左室收縮未期直徑、LVEF等均有明顯改善,兩組療效無差異[22]。國內(nèi)王徐樂等[23]比較了LUVP與BVP治療CHF的療效，共入選36例CRT患者，隨機(jī)交叉分配為LUVP組和BVP組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者QRS波時(shí)限、左室舒張末期內(nèi)徑、LVEF均較術(shù)前明顯改善，兩組間療效無差異。蒲里津等[24]也證實(shí)了LUVP實(shí)現(xiàn)CRT療效不劣于BVP。當(dāng)房室傳導(dǎo)正常時(shí)，相比于BVP，LUVP在改善右室功能的同時(shí)，在改善左室功能方面與BVP治療效果相當(dāng)。但如何實(shí)時(shí)跟蹤動(dòng)態(tài)變化的生理性房室延遲并及時(shí)優(yōu)化,有效保證LUVP與從右側(cè)希-浦系統(tǒng)下傳的激動(dòng)融合，還有待未來進(jìn)一步研究。

2 His -浦肯野系統(tǒng)起搏

傳統(tǒng)右室起搏可引起心室電和機(jī)械不協(xié)調(diào)，長期會(huì)增加心房顫動(dòng)、心衰及死亡率的發(fā)生。與右室起搏相比，His -浦肯野系統(tǒng)起搏刺激通過正常傳導(dǎo)系統(tǒng)傳遞，保持了左右心室的生理性激動(dòng)順序，可實(shí)現(xiàn)同步有效心室收縮，是理想意義上心室的生理性起搏，同時(shí)也避免了與長期右室起搏相關(guān)的一些潛在危險(xiǎn)，是目前起搏領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。2000年Deshmukh等[25]首次將His束起搏應(yīng)用于14例擴(kuò)張型心肌病并慢性心房顫動(dòng)的患者，平均隨訪2年后，發(fā)現(xiàn)心衰患者LVEF較術(shù)前明顯改善。對(duì)于CRT無應(yīng)答患者，Shan等[26]對(duì)患者進(jìn)行His束起搏，隨訪示His束起搏明顯改善患者的臨床癥狀，心功能及LVEF也得到顯著提高。Huang等[27]研究納入52名CHF合并心房顫動(dòng)患者接受房室結(jié)消融后植入His束起搏，中位隨訪20個(gè)月，結(jié)果示His束起搏顯著改善患者LVEF，但QRS波時(shí)限較術(shù)前未見明顯縮短。之后Huang等[28]入選74例CHF伴左束支阻滯患者，其中56例成功永久His束起搏，3年隨訪結(jié)果提示患者QRS波時(shí)限明顯縮短，NYHA心功能分級(jí)及LVEF顯著提高。對(duì)于CRT無反應(yīng)、左室導(dǎo)線植入失敗及心室起搏依賴有CRT適應(yīng)證的患者，指南推薦His束起搏可作為理想的備用選擇[29]。然而His束起搏存在植入電極有一定技術(shù)難度，部分病例無法標(biāo)測(cè)到His束電位，起搏閾值較一般部位高，存在心房誤感知等缺陷[30]。左束支區(qū)域起搏是在His束起搏的基礎(chǔ)上的創(chuàng)新，左束支起搏具有操作便捷，感知好，閾值低且穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)了His束起搏的不足，安全性更高。左束支區(qū)域起搏可糾正心衰患者的左束支阻滯，QRS波時(shí)限縮短，保持了心室同步性，保護(hù)了心功能，從而改善預(yù)后。Chen等[31]將左束支起搏與傳統(tǒng)右室起搏對(duì)比，左束支起搏QRS波群更窄且兩組起搏閾值無明顯差異。Huang等[32]報(bào)道1例CHF合并完全性左束支阻滯患者實(shí)施左束支起搏，術(shù)中左束支被糾正，起搏閾值穩(wěn)定且較低，隨訪1年結(jié)果示患者心功能明顯改善，左室內(nèi)徑明顯縮小。錢志宏等[33]納入10例寬QRS波慢性持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心衰患者，術(shù)中實(shí)施左束支起搏，隨訪6個(gè)月提示患者心功能明顯改善，左室內(nèi)徑明顯縮小，LVEF顯著提高。但目前左束支起搏的定義及標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，其次左束支起搏有室間隔內(nèi)血腫、穿孔等潛在的風(fēng)險(xiǎn)。左束支起搏在心衰患者中遠(yuǎn)期療效如何有待未來大樣本的臨床研究來驗(yàn)證。

3 ICD

心臟性猝死(SCD)是心血管疾病患者的主要死亡原因。大多數(shù)SCD發(fā)生在CHF患者中，特別是輕-中度心衰患者，猝死占總死亡人數(shù)的一半以上。因此，預(yù)防SCD對(duì)CHF患者非常重要。MADIT-II試驗(yàn)結(jié)果顯示ICD可使急性心肌梗死合并心衰的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%[34]。此外，SCD-HeFT研究納入NYHAⅡ～Ⅲ級(jí)、LVEF≤0.35心衰患者，ICD組心衰患者病死率較未植入ICD組減少了23%[35]。指南推薦對(duì)于SCD風(fēng)險(xiǎn)的高危人群，尤其是急性心肌梗死后或缺血性心肌病、并符合CRT治療適應(yīng)證的患者，首選推薦CRT-D。但對(duì)于某些患者，例如靜脈解剖結(jié)構(gòu)異?；蜷]塞，ICD電極可能植入失敗。其次在需要拔除ICD電極時(shí)，手術(shù)存在相當(dāng)高的死亡率，并且需要花費(fèi)大量成本。全皮下ICD(subcutaneous ICD,S-ICD)是近三十年來興起的一項(xiàng)新技術(shù)。START研究比較了 S-ICD與經(jīng)靜脈植入的ICD，結(jié)果示在心律失常感知性方面兩組無差異性[36]。EFFORTLESS研究[37]匯總分析了IDE研究和EFFORTLESS注冊(cè)研究結(jié)果，隨訪一年示S-ICD除顫成功率達(dá)到97.4%，98.5%患者未出現(xiàn)因房性心動(dòng)過速而致異常放電，而S-ICD其并發(fā)癥、不恰當(dāng)放電的發(fā)生率與ICD相當(dāng)[38]。相比傳統(tǒng)ICD，S-ICD系統(tǒng)埋藏在皮下，不經(jīng)靜脈系統(tǒng)在心臟中放置導(dǎo)線，避免了電極導(dǎo)線相關(guān)并發(fā)癥，但S-ICD無起搏功能，不適用于有ICD適應(yīng)證但伴有緩慢性心律失常需起搏的患者。

4 CCM

CCM是在心室正常除極后的有效不應(yīng)期內(nèi)發(fā)放一定能量電刺激增加心肌收縮力，改善心衰患者臨床癥狀。CCM刺激不能直接起搏心臟，而能增加心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流、延長動(dòng)作電位平臺(tái)期,在不增加心肌氧耗和心律失常的前提下，增強(qiáng)心肌收縮力，長期不僅能改善心肌細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)鈣離子循環(huán)，還可有效逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)[39]。Pappone等[40]研究首次納入13例NYHA心功能Ⅲ級(jí)CHF患者，平均隨訪8.8個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CCM能明顯改善患者LVEF、6 min步行距離等指標(biāo)。近年研究提示CCM可應(yīng)用于窄QRS波群以及CRT無反應(yīng)的心衰患者,彌補(bǔ)了CRT治療的空白。Nagele等[41]對(duì)16例CRT無反應(yīng)的心衰患者行CCM治療，隨訪3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)患者LVEF和心功能均有所改善。CCM治療對(duì)于CHF合并窄QRS波群患者也有一定療效。Burkhoff等[42]將CCM治療應(yīng)用于窄QRS波群(QRS波時(shí)限≤120 ms)的心衰患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CCM可明顯患者改善運(yùn)動(dòng)耐量。Fix-CHF-5研究共入選428例NYHA心功能Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)、LVEF≤0.35、QRS波時(shí)限≤120 ms心衰患者，隨機(jī)分為單純藥物治療組及藥物治療基礎(chǔ)上植入CCM組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CCM組6 min步行距離和明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分較單純藥物治療組改善更明顯[43]。對(duì)不符合CRT適應(yīng)證的或CRT無反應(yīng)的心衰患者，CCM可明顯改善患者的癥狀及心功能，可作為理想的備用選擇。然而目前缺少大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，其遠(yuǎn)期療效尚不可知。

5 神經(jīng)刺激治療

5.1迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation，VNS) VNS裝置包括脈沖發(fā)射器、神經(jīng)刺激電極和心腔內(nèi)雙極感知電極。其刺激電極包裹在位于頸動(dòng)脈分叉處下方約2～3 cm的迷走神經(jīng)內(nèi)，右室雙極電極感知心腔內(nèi)心電活動(dòng),脈沖發(fā)射器在感知R波后延遲期內(nèi)發(fā)放神經(jīng)電刺激。當(dāng)心率下降到預(yù)定低限頻率時(shí),脈沖發(fā)射器中斷神經(jīng)刺激以免心率過慢。VNS通過增強(qiáng)副交感神經(jīng)/迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用，改善CHF患者自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)失衡狀態(tài)，長期可改善CHF癥狀及預(yù)后。De Ferrari等[44]入選32例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)、LVEF<0.35的患者,研究終點(diǎn)為應(yīng)用CardioFit裝置1年的安全性和有效性，隨訪發(fā)現(xiàn)，VNS可顯著改善患者的NYHA心功能、6 min步行距離、LVEF和左室收縮容積。ANTHEM-HF試驗(yàn)[45]對(duì)60例LVEF≤0.4的心衰患者給予最佳藥物治療和VNS治療，隨訪6個(gè)月，患者NYHA心功能分級(jí)和LVEF均較術(shù)前改善。最新INOVATE-HF研究[46]共入選707例患者，3∶2隨機(jī)分入VNS組和藥物對(duì)照組，平均隨訪16個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VNS組NYHA心功能分級(jí)和6 min步行距離較藥物對(duì)照組明顯改善，但兩組患者年死亡率無明顯差異。

5.2脊髓刺激(spinal cord stimulation，SCS) SCS是另一種治療CHF的方法，SCS裝置包括兩根電極導(dǎo)線和脈沖發(fā)射器。在局麻下將電極植入脊柱椎管內(nèi)硬脊膜外腔T1～T4水平，電極連接脈沖發(fā)射器。脈沖發(fā)射器發(fā)放電流刺激脊髓神經(jīng)治療疾病。SCS已廣泛用于頑固性神經(jīng)痛、難治性心絞痛等缺血性疼痛等治療。目前研究中SCS對(duì)CHF患者的治療作用仍存在爭(zhēng)議。2010年，Jesus等[47]用SCS治療4例NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的心衰患者，隨訪3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者LVEF無明顯變化，但6 min步行距離較術(shù)前有所改善。HEART研究[48]入選了22例LVEF在0.20～0.35、植入ICD的CHF患者，其中18例患者在胸椎T1 ～ T3水平植入SCS，平均隨訪16個(gè)月，期間未發(fā)生ICD和SCS相互干擾，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SCS組患者的NYHA心功能、LVEF較術(shù)前明顯改善。而2016年DEFEAT-HF研究[49]并未發(fā)現(xiàn)SCS在心衰患者中治療的有效性。該研究共納入66例LVEF≤0.35、QRS波時(shí)限<120 ms心衰患者,隨機(jī)分為SCS和對(duì)照組，隨訪6個(gè)月未發(fā)現(xiàn)兩組之間左室收縮末期容積指數(shù)、6 min步行距離、明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分等指標(biāo)間存在差異。神經(jīng)刺激治療在心衰患者中有良好的應(yīng)用前景,但其治療心衰的具體機(jī)制尚不明確；其次，如何選擇目標(biāo)人群可使獲益最大化等問題都有待未來研究來探索。

6 小結(jié)

在過去的30年中，CHF起搏治療取得了顯著進(jìn)展，其主要方向是改善心衰患者心功能、長期預(yù)后及預(yù)防SCD等。越來越多臨床研究表明CHF起搏治療聯(lián)合優(yōu)化藥物治療能有效逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)、提高生活質(zhì)量和降低死亡率。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及大型臨床研究的公布，相信未來有更多的心衰患者可從起搏治療中受益。