伴高血栓和高出血風(fēng)險的非瓣膜性心房顫動患者如何選擇抗凝策略？

王冬梅

心房顫動(AF)在一般人群的發(fā)病率為1.0%～2%，心臟病患者為4.0 %，而嚴(yán)重心臟病患者為40 %[1]。AF的發(fā)病率約占心律失?？倲?shù)的15%，是繼室性早搏后的第2位常見的心律失常。大量研究表明AF患者增加血栓栓塞事件的風(fēng)險，在AF的栓塞事件中，缺血性卒中占80%，外周血栓栓塞占20%。AF增加缺血性卒中風(fēng)險約為5%/年，5年的發(fā)生率高達(dá)20%。所有缺血性卒中患者中的15%為AF所致，在年齡≥80歲的缺血性卒中患者中，25%為AF所致[2]。在AF患者中，非瓣膜性AF(NVAF)占70%，NVAF發(fā)生卒中風(fēng)險是非AF患者的5倍[3]。AF所致缺血性卒中的風(fēng)險隨著年齡增加而增加，50～59歲為1.5%，80～89歲為23.5%，卒中發(fā)生后一年的死亡率可達(dá)30%[4]。GARFIELD-AF注冊研究顯示，新發(fā)AF患者死亡率為 4.3%/年，缺血性卒中和大出血并發(fā)癥分別為1.3%/年和0.8%/年，缺血性卒中是導(dǎo)致死亡的主要原因之一， CHA2DS2-VASc 評分≥ 3 分是死亡的預(yù)測因素[5]。AF患者經(jīng)抗凝治療可降低64%的缺血性卒中風(fēng)險及26%的全因死亡率[6]?？鼓委熾m然是降低早期死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素，但是，抗凝治療的最大風(fēng)險是致命性出血，顱內(nèi)出血的死亡率為25%[7]。因此，權(quán)衡抗凝治療的獲益及風(fēng)險是重中之重。

1 NVAF抗凝使用的藥物及出血的風(fēng)險

2019 AHA/ACC/HRS AF患者管理指南建議[8]：AF患者CHA2DS2-VASC評分≥2分的男性和≥3分的女性推薦進(jìn)行抗凝治療(I，A)。除了中度至重度二尖瓣狹窄或植入機(jī)械心臟瓣膜者，非維生素K口服抗凝藥(NOACs)優(yōu)先于華法林(Ⅰ，A)。對于接受過冠狀動脈支架置入術(shù)、有風(fēng)險的AF患者，雙聯(lián)治療(氯吡格雷+利伐沙班15 mg/d或達(dá)比加群150 mg，每天2次 )是合理的，與三聯(lián)治療相比可有效降低出血風(fēng)險(Ⅱa，B-非隨機(jī)對照研究)。CHA2DS2-VASc評分男性≥2分、女性≥3分，肌酐清除率<15 ml/min或透析的AF患者，使用華法林(INR 2.0 ～3.0)或阿哌沙班進(jìn)行口服抗凝治療是合理的(Ⅱb，B-非隨機(jī)對照研究)。AF伴中、重度慢性腎臟病(CKD)，高CHA2DS2-VASc評分，根據(jù)肌酐的血濃度不同選擇不同類型的NOACs,當(dāng)肌酐≥1.5 mg/dL (阿派沙班)，CrCl 15 ～30 mL/min(達(dá)比加群)，CrCl<50 mL/min (利伐沙班)，或CrCl 15 ～50 mL/min (依度沙班)，并減少NOACs的用藥劑量(Ⅱb，B-NR)。

目前，無論是指南還是臨床研究均已證實(shí)了AF患者抗凝治療的必要性和重要性，特別是CHA2DS2-VASc 評分≥ 3分的AF患者。然而，具有高血栓風(fēng)險的AF患者中，很多同時也合并著高出血的風(fēng)險。現(xiàn)有的口服抗凝藥包括：維生素K抑制劑華法林(warfarin)，Ⅱ因子抑制劑達(dá)比加群(dabigatran)，Xa因子抑制劑利伐沙班(rivaroxaban)及阿派沙班(apixaban)，新進(jìn)又增加了Xa因子抑制劑依度沙班(edoxaban)。抗凝藥物的選擇是擺在醫(yī)師面前的首要問題。Adeboyeje等[9]報道一項回顧性研究，44 057例NVAF患者，平均年齡 70 歲，女性41%，隨訪36 636.2 人次/年。服用華法林 (n=23 431)、達(dá)比加群 (n=8 539)、阿派沙班 (n=3 689)和利伐沙班 (n=8 398)進(jìn)行抗凝治療。平均CHA2DS2-VASc 評分為3.3分，HAS-BLED 評分為2.1分。結(jié)果顯示發(fā)生的大出血事件為年2 337次/36 636.2人，其中華法林為 6.0%/年，達(dá)比加群為2.8%/年，阿派沙班為3.3%/年，利伐沙班為5.0%/年。達(dá)比加群及阿派沙班的大出血事件比華法林及利伐沙班更低(HR=0.67及HR=0.52；HR=0.67及HR=0.52)，利伐沙班與華法林的大出血事件相當(dāng)(HR=1.00)，達(dá)比加群比阿派沙班有更高的消化道出血風(fēng)險 (HR=1.43)。一項阿派沙班對比其它口服抗凝藥的研究，入選47 634 例NVAF患者，CHA2DS2-VASc 評分≥2分占73.9%，HAS-BLED 評分≥2分占53.9%。結(jié)果顯示，華法林比阿派沙班缺血性卒中和大出血事件均明顯增加(HR=1.44和HR=1.99)。利伐沙班和達(dá)比加群對比阿派沙班，缺血卒中事件相似(HR=1.08和HR=1.27)，大出血明顯增加(HR=1.77和HR=1.33)。華法林和利伐沙班對比阿派沙班，全因事件的住院率明顯增加[10]。因此，對高血栓和高出血風(fēng)險AF患者的抗凝治療，阿派沙班比華法林、達(dá)比加群及利伐沙班更有效、更安全。

2 抗凝藥物的劑量與效益和風(fēng)險

當(dāng)今抗凝藥物應(yīng)用的劑量基本是標(biāo)準(zhǔn)劑量，達(dá)比加群150 mg,每天2次，利伐沙班20 mg,每天1次，阿派沙班5 mg,每天2次，華法林用量要到達(dá)INR2～3。然而，標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗凝藥在應(yīng)用中可發(fā)生不同程度的大出血事件，特別是高HAS-BLED 評分的患者。是否能降低抗凝藥物的劑量？其獲益及風(fēng)險比如何？近期的一些研究回答了這一問題。來自一項韓國的研究觀察了低劑量NOACs對NVAF的獲益風(fēng)險關(guān)系，入選患者56 504例，口服華法林 10 409 (18.4%) 例；達(dá)比加群12 593 (22.3%)例，其中低劑量占75.1%(110 mg,每天2次)；利伐沙班21 000 (37.2%)例，其中低劑量占59.7%(10或15 mg,每天1次)；阿派沙班12 502 (22.1%)例，其中低劑量占62.7%(2.5 mg,每天2次)。平均CHA2DS2-VASc評分≥3.5分，HAS-BLED 評分≥2.5分，平均隨訪15個月。結(jié)果顯示，在高血栓和高出血風(fēng)險的AF患者中，NOACs比華法林發(fā)生更低的缺血性血栓事件和死亡率，達(dá)比加群和阿派沙班比華法林發(fā)生更低的大出血事件。但在年齡<75歲不伴CKD患者中，低劑量阿派沙班不比華法林獲益[11]。近期一項臺灣的研究也顯示了低劑量的NOACs 與華法林對比，能減少缺血性卒中、全身血栓、死亡及顱內(nèi)出血的風(fēng)險[12]。因此，在東亞人群中，低劑量的NOACs對NVAF患者同樣獲益，并且大出血風(fēng)險降低，對于高HAS-BLED 評分患者可以嘗試應(yīng)用。

3 抗血小板和抗凝聯(lián)合治療的效益和風(fēng)險

急性冠狀動脈綜合征(ACS)伴AF患者，既需要抗血小板治療，又需要抗凝治療。既往研究已證實(shí)，抗血小板和抗凝藥聯(lián)合用藥明顯增加大出血的發(fā)生率。2018年發(fā)表的荷蘭一項注冊研究，觀察了大樣本量的抗凝藥和抗血小板藥聯(lián)合應(yīng)用對大出血的影響，272 315例AF患者，中位數(shù)年齡75 (67～83)歲，隨訪 1 373 131人/年。結(jié)果顯示，發(fā)生31 459 例發(fā)生大出血(2.35%/年)。單用維生素K口服抗凝藥(VKA)出血風(fēng)險(HR)為1.13 ，VKA+單抗血小板藥HR為1.82 ，NOACs+單抗血小板藥HR為1.28 ，VKA+雙抗血小板藥HR為3.73，NOACs+雙抗血小板藥HR為2.28，三聯(lián)治療的大出血率為10.2%/年。年齡>90歲患者大出血率為22.8%/年。CHA2DS2-VASc 評分> 6分患者大出血率為17.6%/年。有出血病史患者的大出血率17.5%/年[13]。指南也指出ACS伴AF具有高血栓風(fēng)險的患者，雙聯(lián)與三聯(lián)治療相比可有效降低出血風(fēng)險?？鼓幬锱c抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用，NOACs比華法林發(fā)生大出血的風(fēng)險更低，因此，應(yīng)首選NOACs與抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用。

4 藥物或食物對抗凝藥物作用的影響

既往研究已證實(shí)了多種藥物和食物對華法林血藥濃度的影響，如：阿司匹林、紅霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀類、丹參等能升高INR數(shù)值，而維生素K、利福平、瀉藥、苯妥英鈉、苯巴比妥、螺內(nèi)酯等能降低INR數(shù)值。然而，藥物對NOACs影響的研究并不多見。近期臺灣的一項研究觀察其它藥物對NOACs的影響，入選91 330例NVAF患者，年齡(74.7±10.8)歲，CHA2DS2-VASc評分為(3.9±1.8)分，HAS-BLED 評分為(3.3±1.3)分。結(jié)果顯示NOACs聯(lián)合其它藥物大出血發(fā)生率增加的有：NOAC+胺碘酮為13.94‰/年，NOAC+氟康唑?yàn)?38.46‰/年，NOAC+利福平為 36.9‰/年，NOAC+苯妥英鈉為 52.3‰/年。而NOACs合用阿托伐他汀、地高辛、紅霉素及克拉霉素，大出血的風(fēng)險反而降低。維拉帕米、地爾硫艸卓、決奈達(dá)隆及酮康唑?qū)Υ蟪鲅獩]有影響[14]。因此，對于高出血風(fēng)險的AF患者抗凝治療中，應(yīng)注意聯(lián)合用藥的問題。

5 其他因素對抗凝治療導(dǎo)致大出血的影響

對于抗凝治療導(dǎo)致出血的其它影響因素目前亦有報道，一項研究觀察了5 008 例AF患者，平均CHA2DS2-VASc 評分 3.1分，HAS-BLED評分2.8分。結(jié)果顯示，高齡、摔倒史、華法林、高CHA2DS2-VASc 和HAS-BLED評分均是腦出血的高危因素，特別是摔倒是致命性腦出血的獨(dú)立危險因素(OR22.3，P<0.001)[15]。另一篇報告了1 120例高血栓和高出血風(fēng)險(平均CHA2DS2-VASc評分為4分及HAS-BLED 評分為2分)的AF患者，隨訪6.5 年。所有患者均服華法林，INR標(biāo)準(zhǔn) 2.0～3.0，TTR為 100 % 。結(jié)果顯示年齡、飲酒、有出血病史、血紅蛋白及肌酐廓清率(eGFR)是大出血的高危因素[16]。腎功能對抗凝藥物的影響是顯而易見的，隨著腎功能衰竭的加重，大出血發(fā)生率明顯增加。Hijazi等[17]報道了6 190例AF患者，肌酐廓清率≥80 mL/Min占32.6%，50～80 mL/Min占47.6%，<50 mL/Min占19.86%。1∶1∶1雙盲入選達(dá)比加群 (110或150 mg,每天2次) 或華法林 (INR 2.0～3.0) 組，隨訪2年。結(jié)果顯示，隨著GFR降低，卒中、系統(tǒng)性血栓、大出血及全因死亡率均增加。缺血性卒中、系統(tǒng)性血栓在達(dá)比加群 150 mg最低，達(dá)比加群 110 mg組與華法林組相似，并與GFR值無明顯相關(guān)性(P均>0.1 )。大出血發(fā)生率與GFR明顯相關(guān) (P<0.05)， eGFR≥80 mL/min時大出血率為1.98%，eGFR 50～80 mL/min時大出血率為3.30%，eGFR<50 mL/min時大出血率為5.48%。另一篇薈萃分析報道了不同腎功能狀況對NOACs的影響，94 897例患者，54 667 (58%) 伴腎功不全。在eGFR50～80 mL/min 和<50 mL/min的患者中, NOACs 比華法林明顯減少出血性卒中(P均<0.000 01)。在eGFR50～80 mL/min 的患者中，NOACs 比華法林明顯減少大出血發(fā)生率(P=0.007)。在eGFR<50 mL/min的患者中，NOACs 比華法林無明顯減少大出血發(fā)生率(P=0.18)。但在eGFR<50 mL/min的患者中, 阿派沙班比其它NOACs明顯減少大出血的發(fā)生率[18]。因此，eGFR<50 mL/min的AF患者，用抗凝藥需慎重考慮，在NOACs中，阿派沙班應(yīng)首選。

總之，目前的治療理念是重視療效的凈獲益，要在高缺血和高出血風(fēng)險患者的治療中找到最優(yōu)化的平衡方案，既要遵循指南，但又得進(jìn)行個體化分析，才能使患者獲得最大的凈收益。