糖皮質激素性骨質疏松癥診治進展

高穎 趙東寶

糖皮質激素(GCs)是一種臨床廣泛應用的抗炎藥物，據估計全世界有1%～2%的人口正長期接受GCs治療[1]，然而其對骨骼的不利影響也逐漸被認識。過量的GCs直接或間接作用于多種骨細胞，導致患者的骨質迅速流失、骨折風險增加，稱為糖皮質激素性骨質疏松癥(GIOP)，是繼發(fā)性骨質疏松癥最常見的病因。近年來，GIOP的基礎和臨床研究均取得了實質性進展，但其臨床防治仍未得到充分重視?，F(xiàn)對近年來GIOP領域的最新進展及其對臨床診治實踐的影響作一綜述。

一、流行病學

GCs對骨骼影響的研究多聚焦于骨密度(BMD)，認為BMD的下降在GCs使用初期最為迅速。Amiche等[2]利用臨床試驗對照組數(shù)據對口服GCs相關的骨折風險進行了貝葉斯薈萃分析，發(fā)現(xiàn)GCs治療6個月內的患者椎骨骨折年發(fā)生率為5.1%，而GCs治療≥6個月的患者椎骨骨折年發(fā)生率僅為3.2%。該研究證實了既往發(fā)現(xiàn)的GIOP特征，并進一步對其作出了補充，即骨折風險在GCs使用初期更高。

同樣，既往研究發(fā)現(xiàn)，BMD與GCs使用劑量密切相關，GCs劑量越大，骨量丟失越多，而停用GCs后骨量可部分恢復。Balasubramanian等[3]的研究補充了骨折風險與GCs使用劑量之間的關系，其利用大型行政數(shù)據庫研究了新發(fā)類風濕關節(jié)炎患者全身使用GCs后的骨折風險，發(fā)現(xiàn)劑量<15 mg/d的患者骨折發(fā)生率為5.0～9.0/1 000人年，而劑量≥15 mg/d的患者為11.0～22.6/1 000人年，當累積劑量≥5 400 mg時為10.7～16.7/1 000人年，證實無論每日大劑量還是累積大劑量均可增加骨折風險。該研究還發(fā)現(xiàn)在GCs治療終止后的60～182天，骨折風險比持續(xù)使用GCs的患者低29%，到12個月時與未使用GCs者相似，提示停用GCs后骨折風險可在1年后下降至正常水平[3]。GCs局部用藥的劑量與口服用藥之間難以換算，但很早就有研究指出吸入高劑量GCs可增加骨折風險[4]，提示局部使用GCs所引起的GIOP也值得關注。然而丹麥一項大型病例對照研究發(fā)現(xiàn)，除吸入形式外，其他形式的GCs局部用藥導致的骨折風險未見明顯增加[5]。

二、評估方法

1.骨密度和骨質量

GIOP的BMD變化可采用雙能X線吸收檢測法(DXA)和定量CT(QCT)進行檢測。二者均能為評估骨折風險提供客觀的測量依據，區(qū)別在于QCT主要用于骨小梁密度的測定，而DXA測量的BMD包含骨皮質和骨小梁。因GIOP骨折的發(fā)生常早于BMD的下降，通常歐洲將T-值為-1.5作為診斷GIOP的臨界值，而美國傾向于采用-1.0區(qū)分骨量正常與否。GIOP對骨松質影響更大，因此有學者提出通過側位DXA只檢測椎體而排除脊柱后突的皮質骨，可能對GIOP的評估更加準確和敏感[6]。但是無論前后位DXA還是側位DXA，均易受椎體壓縮性骨折、骨贅形成、側彎和主動脈鈣化等因素的干擾，此時應考慮以全髖BMD作為參考。

然而，BMD只能反映60%～80%的骨強度，骨幾何學、礦化、微損傷和微結構對骨強度和骨折風險也有巨大影響，因此瑞士學者研發(fā)了基于DXA的骨小梁評分(TBS)，以間接評估骨松質的微結構。2019年國際臨床密度學學會發(fā)表官方共識，認可了TBS與原發(fā)性骨質疏松骨折風險之間的相關性，并指出TBS可能在促骨形成藥物而非抗骨吸收藥物的療效監(jiān)測中具有一定作用[7]。同年Helena等[8]進行了一項橫斷面調查研究，在GIOP患者中比較BMD和TBS診斷脆性骨折的能力，結果發(fā)現(xiàn)TBS診斷椎體骨折的敏感性明顯高于BMD(76%比38%)；雖然TBS特異性較弱，但BMD與TBS的聯(lián)合應用可使其診斷椎體骨折的特異性升高至89%。該研究顯示TBS聯(lián)合BMD在GIOP中也有較好的應用前景。

2.骨折風險評估工具

盡管骨密度和骨強度的下降是骨質疏松的本質，但其臨床意義遠沒有骨折風險重要。尤其在GIOP中，骨折的發(fā)生率與BMD的下降程度并不平行。近10年來，骨折風險評估工具如FRAX、QFracture、Garvan等均主要針對原發(fā)性骨質疏松癥，在GIOP中的應用還有很多缺點：FRAX缺少對跌倒風險的評估；Qfracture雖然納入包括跌倒史在內的更多臨床風險因素，但未參考BMD水平；Garvan的參考變量中未包含GCs的使用[9]。但考慮到FRAX可適用于66個國家，覆蓋全球80%的人口[10]，因此，多數(shù)學術團體的GIOP指南仍采用FRAX對骨折風險進行評估，其中包括國家骨質疏松癥指南小組(NOGG)、美國風濕病學會(ACR)及國際骨質疏松基金會和歐洲鈣化組織協(xié)會(IOF-ECTS)。

但值得注意的是，F(xiàn)RAX也有一定局限性：未考慮GCs的使用劑量和時長，容易低估GIOP潛在骨折風險；采用全髖BMD進行計算，可能會低估脊柱骨折風險；不適用于40歲以下的患者，還需要參考BMD、脊柱正側位X線片和脆性骨折病史等。因此，很多學者致力于開發(fā)和探索基于FRAX的校正工具，以正確評估GIOP患者的骨折風險。2004年Kanis等[11]利用來自英國通用研究實踐數(shù)據庫的數(shù)據，根據GCs劑量對FRAX工具作出調整，即口服GCs>7.5 mg/d，常見骨質疏松癥(OP)骨折風險增加15%，髖骨骨折風險增加20%；口服GCs<2.5 mg/d，常見OP骨折風險減少20%，髖骨骨折風險減少30%。近年來該調整方案獲得了NOGG、IOF-ECTS 和ACR的認可，并寫入了GIOP防治指南，是其骨折風險評估的一個重要進展。還有一些研究嘗試利用基因譜分析、TBS和骨轉換標志物等對FRAX進行修正，以提高其預測的準確性[12]。

三、干預措施

所有預計需≥3個月任何劑量GCs治療的患者都應進行GIOP的預防和治療，但目前臨床醫(yī)生對此重視不足。國外研究顯示，在接受長期GCs治療的患者中，只有6%～8%接受了BMD檢測，12%～22%接受了抗骨質疏松治療[13]。而國內大型流行病學調查研究結果顯示，服用GCs的風濕病患者骨量減少和骨質疏松的發(fā)生率超過80%，而約有1/3的患者從未接受過任何規(guī)范的防治措施[14-15]。

1.一般措施

盡管證據等級較低，但良好的生活方式可以減輕GCs對骨骼的不利作用。應提倡患者進行適量的負重運動，以增加骨膜下骨沉積，提高皮質骨面積和強度，同時適量的戶外運動還可以接受陽光照射；建議通過均衡飲食，攝入足夠的鈣、適量的蛋白質以提供良好的營養(yǎng)，并將BMI維持在20.0～24.9 kg/m2；避免吸煙和酗酒，二者均是骨質疏松的重要危險因素；長期服用GCs可能導致患者肌肉萎縮、平衡能力下降，進而使其跌倒風險增加，而反復跌倒是骨折的獨立危險因素，因此從環(huán)境因素和自身因素方面防止跌倒非常重要[16]。

臨床醫(yī)生應盡量將GCs的劑量控制在最低水平，但治療原發(fā)疾病也很重要，疾病活動所帶來的高水平炎癥反應也對骨骼有嚴重的不利影響[6]。因此要求臨床醫(yī)生對減撤GCs的時機、方式作出選擇和權衡，如及時加用一些促GCs減量的藥物，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等；或改為其他給藥途徑(如局部給藥)；獲得緩解后盡可能使用非甾體抗炎藥進行維持。

對于補充鈣劑和維生素D對GIOP的影響，目前的臨床試驗表現(xiàn)出矛盾的結果。但考慮到大多數(shù)抗骨質疏松藥物的臨床試驗中都包含了鈣劑和維生素D補充劑，因此多數(shù)指南將其作為治療的重要輔助手段予以推薦。考慮到GIOP患者尿鈣水平較高，2017年ACR推薦每日攝入鈣元素1 000～1 200 mg和維生素D 600～800 IU(包括食物來源)[16]，較前有所減少。與普通維生素D比較，活性維生素D更適用于代謝功能不全者，且具有免疫調節(jié)和抗跌倒作用。多項臨床研究表明，活性維生素D對于使用中高劑量GCs的患者在維持骨量方面明顯優(yōu)于普通維生素D[17-18]。

2.藥物干預

(1)抗骨吸收藥物：①雙膦酸鹽：雙膦酸鹽通過與骨骼中羥磷灰石結晶結合，抑制結晶吸收、聚集和骨形成，同時促進破骨細胞凋亡，從而治療骨質疏松，是治療GIOP最常用的藥物。20余年前Saag等進行了阿侖膦酸與安慰劑對照的隨機對照試驗(RCT)，Cohen等和Reid等進行了利塞膦酸與安慰劑的RCT，10余年前Reid等又進行了唑來膦酸與利塞膦酸的頭對頭研究，證實了經雙膦酸鹽類藥物治療后GIOP患者的BMD(主要研究終點)均有明顯提高，但其對骨折風險(次要研究終點)的降低并無顯著統(tǒng)計學差異[19]。近年來的系統(tǒng)研究證實，雙膦酸鹽可明顯提高GIOP患者腰椎及股骨近端BMD，24個月后椎體骨折發(fā)生率下降6.1%(RR=0.1)[20]。阿侖膦酸(70 mg每周1次口服)、利塞膦酸鈉(35 mg每周1次口服)和唑來膦酸(5 mg每年1次靜脈滴注)均被批準用于GIOP。

②狄諾塞麥：狄諾塞麥是特異性核因子-κB受體活化體配體(RANKL)完全人源化單克隆抗體，能夠抑制RANKL與其受體RANK的結合，影響破骨細胞的形成、功能和存活，從而降低骨吸收、增加骨量、改善皮質骨或松質骨的強度。2018年Saag等[21]進行了一項比較狄諾塞麥和利塞膦酸在GIOP中療效的RCT，結果顯示，24個月后狄諾塞麥組腰椎、全髖、股骨頸BMD較利塞膦酸組分別增加3.0%、1.5%、1.1%，明顯優(yōu)于利塞膦酸，而在骨折發(fā)生率上也不劣于利塞膦酸。2018年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準狄諾塞麥(120 mg每4周1次皮下注射)用于GIOP。考慮到RANKL在免疫系統(tǒng)中也發(fā)揮一定的作用，而目前尚無免疫抑制患者使用的安全性數(shù)據，因此在這類患者中需謹慎使用。

(2)促骨形成藥物：特立帕肽屬于甲狀旁腺素類似物(PTHa)，是當前促骨形成的代表性藥物。間斷使用小劑量PTHa能刺激成骨細胞活性，促進骨形成，增加BMD，改善骨質量，降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風險。2007年Saag等[22]比較特立帕肽和阿侖膦酸的RCT結果顯示，經過18、24、36個月的治療后，特立帕肽組患者脊柱和全髖BMD明顯增加。令人驚喜的是，盡管骨折不是主要終點，但18個月后特立帕肽組患者新發(fā)椎體骨折的發(fā)生率明顯降低(0.6%比6.1%，P=0.004)，36個月后特立帕肽組患者新發(fā)椎骨骨折的發(fā)生率也明顯降低(1.7%比7.7%，P=0.007)，兩組非椎骨骨折的發(fā)生率相似[22]。此項研究是目前唯一一個在骨折發(fā)生率上具有統(tǒng)計學意義的RCT。該研究的亞組分析結果顯示，36個月后特立帕肽組患者TBS明顯增加，而阿侖膦酸組則無明顯變化，這可能與GIOP的發(fā)病機制以骨形成缺陷為主相關[22]。一般認為可使用特立帕肽(20 mg每天1次皮下注射)治療1.5～2.0年，停藥后應序貫使用抗骨吸收藥物以維持或增加BMD。

(3)激素調節(jié)藥物：雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調節(jié)劑，在子宮和乳腺組織發(fā)揮拮抗雌激素的作用，而在骨質代謝方面則具有擬雌激素作用，因此，雷洛昔芬與鈣制劑合用能預防骨丟失，保持BMD，主要用于絕經后女性骨質疏松的防治。一項RCT結果顯示，與對照組比較，使用雷洛昔芬的GIOP患者椎體骨折發(fā)生率下降4.5%[23]，雖然差異無統(tǒng)計學意義，但在其他抗骨質疏松藥物存在禁忌證時，也可以考慮使用雷洛昔芬防治GIOP。

(4)降鈣素：鮭降鈣素是一種鈣調節(jié)激素，能明顯緩解骨痛，對OP及其骨折引起的骨痛有效。系統(tǒng)回顧研究結果提示，與單純補鈣和維生素D比較，加用降鈣素可使腰椎BMD提高2.8%[24]，但在降低骨折風險上無明顯差異。鑒于鼻噴劑型鮭降鈣素具有潛在增加腫瘤風險的可能，鮭降鈣素連續(xù)使用時間一般不超過3個月。

四、總結

綜上所述，GIOP是一個嚴重被低估的公共衛(wèi)生問題，其評估方法和干預措施亟需深入探討。在評估方法上，現(xiàn)有的BMD、FRAX等還存在很大缺陷，如何結合TBS、基因組分析等新的評估方法進行修正以及如何開發(fā)適合我國人群的骨折風險評估工具是重要的研究課題。近年來GIOP的干預措施獲得了豐富的成果，然而需注意的是，多數(shù)臨床試驗尚不能將骨折發(fā)生率的降低作為主要研究終點，這對將來GIOP臨床試驗的設計提出了更高的要求。