腫瘤標(biāo)志物在惡性孤立性肺結(jié)節(jié)預(yù)測模型中的意義

徐雷 張立波 陳功

孤立性肺結(jié)節(jié)(SPN)是指直徑在3 cm以內(nèi)、單發(fā)圓形或類圓形、邊界清楚的肺實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)，無淋巴結(jié)腫大、肺門增大、胸腔積液等伴隨癥狀[1]。SPN可能是炎性假瘤、結(jié)核性肉芽腫及機(jī)化性肺炎等良性病變，也可能是惡性病變肺癌的早期表現(xiàn)[2-3]。及早識別惡性SPN，并予以手術(shù)切除，將提高肺癌患者的生存率，同時(shí)也可避免良性SPN患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療費(fèi)用支出。本研究通過分析SPN患者臨床資料，建立惡性SPN預(yù)測模型，探討腫瘤標(biāo)志物在惡性SPN預(yù)測模型中的價(jià)值，為臨床診斷提供參考依據(jù)。

對象與方法

1.對象：收集2016年1月～2019年12月湖北省十堰市人民醫(yī)院收治的經(jīng)病理診斷為SPN的患者160例，其中男81例，女79例，年齡34～74歲，平均年齡(51.4±12.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識(2018年版)》[4]中關(guān)于SPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)SPN直徑為0.4～3.0 cm；(3)臨床及影像學(xué)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前接受放、化療等治療；(2)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)伴肺門增大、縱隔淋巴結(jié)腫大、肺不張、肺內(nèi)浸潤影及胸腔積液。根據(jù)病理診斷將患者分為惡性結(jié)節(jié)組(惡性組)122例和良性結(jié)節(jié)組(良性組)38例。惡性組男59例，女63例，年齡41～74歲，平均年齡(59.7±10.8)歲；良性組男22例，女16例，年齡34～65歲，平均年齡(51.5±11.2)歲。本研究經(jīng)十堰市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)臨床資料收集：包括性別、年齡、腫瘤既往史與家族史、吸煙史(連續(xù)吸煙1年以上)、有無首診癥狀(如胸痛、咳嗽、咳痰、呼吸困難、咯血、淺表淋巴結(jié)腫大等)。腫瘤既往史及家族史、吸煙史、首診癥狀若有則記為“1”，若無則記為“0”。

(2)血清腫瘤標(biāo)志物檢測：患者于術(shù)前留取靜脈血檢測血清癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19抗原片段(Cyfra21-1)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。以上4項(xiàng)指標(biāo)的正常參考值上限分別為5.0 ng/ml、3.3 ng/ml、1.5 ng/ml和16.3 ng/ml，其中任何1項(xiàng)指標(biāo)超過上限即為腫瘤標(biāo)志物陽性，記為“1”，均未超過則記為“0”。

(3)結(jié)節(jié)影像學(xué)特征評估：由兩位影像專業(yè)的副主任醫(yī)師根據(jù)患者CT檢查結(jié)果隨機(jī)、獨(dú)立評價(jià)結(jié)節(jié)的特征，若結(jié)果描述有差異，則請影像專業(yè)的第三人予以評估，結(jié)節(jié)特征包括結(jié)節(jié)最大直徑、位置、邊界模糊、毛刺征、空泡征、鈣化、分葉征、血管集束征、胸膜凹陷征、支氣管截?cái)嗾骱湍ゲＡЫY(jié)節(jié)。最大直徑以mm為單位(以實(shí)際數(shù)值帶入公式)，其余特征若有則記為“1”，若無則記為“0”。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床病理特征分析：惡性組患者中腺癌114例，鱗癌6例，淋巴上皮瘤樣癌1例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例；良性組患者中結(jié)核球14例，機(jī)化性肺炎6例，炎性假瘤7例，肺錯構(gòu)瘤7例，不典型腺瘤樣增生2例，硬化性血管瘤2例。

2.兩組患者臨床資料比較：兩組患者年齡、腫瘤家族史、吸煙史、血清腫瘤標(biāo)志物陽性、結(jié)節(jié)最大直徑、邊界模糊、毛刺征、結(jié)節(jié)鈣化、分葉征、血管集束征、胸膜凹陷征、支氣管截?cái)嗾骱湍ゲＡЫY(jié)節(jié)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而性別、腫瘤既往史、首診癥狀、結(jié)節(jié)位置和空泡征等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較[例，(%)]

3.SPN良惡性影響因素的多因素分析結(jié)果：將兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床特征進(jìn)行多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤家族史、血清腫瘤標(biāo)志物陽性、結(jié)節(jié)最大直徑、結(jié)節(jié)邊界模糊、毛刺征、鈣化、分葉征、胸膜凹陷征、血管集束征和磨玻璃結(jié)節(jié)等是SPN良惡性的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 SPN良惡性影響因素的多因素分析結(jié)果

4.預(yù)測模型對惡性SPN的預(yù)測價(jià)值：根據(jù)logistic多因素回歸分析結(jié)果建立SPN良惡性預(yù)測模型，SPN惡性預(yù)測值(Y)=eX/(1+eX)，X=-8.634+(0.059×年齡)+(1.189×腫瘤家族史)+(2.107×血清腫瘤標(biāo)志物)+(0.713×結(jié)節(jié)最大直徑)+(0.378×邊界模糊)+(1.045×毛刺征)+(-1.793×鈣化)+(0.862×分葉征)+(1.135×胸膜牽拉征)+(1.961×血管集束征)+(1.345×磨玻璃結(jié)節(jié))，e為自然對數(shù)。將患者的全部資料代入本模型公式、北大模型和Mayo模型，以病理檢查結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，以計(jì)算出的惡性概率為臨界值，繪制ROC曲線，計(jì)算出本模型的AUC為0.789、北大模型為0.715、Mayo模型為0.677，三者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。當(dāng)本模型選擇截點(diǎn)值T=0.432時(shí)，其敏感度及特異度最高，分別為81.4%和73.7%。見圖1。

圖1 3種模型的ROC曲線

討 論

目前SPN的檢出率逐年增加，可達(dá)8%～51%[5]。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢雖然能明確結(jié)節(jié)的性質(zhì)[6]，但該操作具有創(chuàng)傷性，且部分結(jié)節(jié)的位置難以完成穿刺。對SPN臨床特征進(jìn)行分析、建立良惡性預(yù)測模型，對其進(jìn)一步診療措施的選擇具有幫助。

研究顯示，年齡增長、腫瘤家族史是惡性SPN的危險(xiǎn)因素[7-8]。而聯(lián)合檢測多種血清腫瘤標(biāo)志物，診斷惡性SPN的敏感度為81.82%、特異度為88.24%、陽性預(yù)測值為93.10%、陰性預(yù)測值為71.43%[9]。本研究也發(fā)現(xiàn)，年齡、腫瘤家族史、腫瘤標(biāo)志物陽性是惡性SPN的影響因素。Sonavane等[10]報(bào)道當(dāng)結(jié)節(jié)最大直徑超過10 mm時(shí)，其惡性風(fēng)險(xiǎn)增加。張凱等[8]、滿君等[11]研究發(fā)現(xiàn)，邊界模糊、毛刺征、分葉征、胸膜凹陷征、血管集束征和磨玻璃樣改變等均為惡性SPN的影響因素，本研究也得到類似結(jié)果；而結(jié)節(jié)鈣化是其保護(hù)性因素，考慮SPN出現(xiàn)鈣化可能與良性病變相關(guān)[12]，本研究結(jié)果與其一致。

湖北省十堰市地處鄂西北山區(qū)，人口學(xué)背景和環(huán)境因素具有獨(dú)特之處，建立適合本地區(qū)人群SPN的預(yù)測模型具有重要意義。本研究建立了包含腫瘤標(biāo)志物的惡性SPN預(yù)測模型，在設(shè)定合適的截點(diǎn)值后，敏感度和特異度均較高，說明本預(yù)測模型對SPN良惡性具有較好的預(yù)測效果。關(guān)于SPN良惡性的預(yù)測模型，目前應(yīng)用比較廣泛的有國內(nèi)的北大模型和國外的Mayo模型，這些模型中均未納入血清腫瘤標(biāo)志物。本研究將160例患者的數(shù)據(jù)代入這3個模型繪制ROC曲線結(jié)果顯示，本模型的AUC大于Mayo模型和北大模型，說明含有腫瘤標(biāo)志物的預(yù)測模型的預(yù)測價(jià)值可能高于不含有腫瘤標(biāo)志物的模型，提示在今后判斷SPN的良惡性時(shí)，需充分考慮腫瘤標(biāo)志物對其的影響。盧興時(shí)等[13]的研究也發(fā)現(xiàn)，含有Cyfra21-1的預(yù)測模型判斷SPN良惡性的AUC高于不含腫瘤標(biāo)志物的預(yù)測模型。本研究的不足之處在于本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，且模型比較時(shí)未引入外部數(shù)據(jù)，將來還需多中心、大樣本、前瞻性的深入研究，以增加預(yù)測的準(zhǔn)確性。

綜上所述，本研究分析了SPN患者的臨床特征，確定了惡性SPN的危險(xiǎn)因素，建立了包含腫瘤標(biāo)志物的預(yù)測模型，對早期預(yù)測SPN的良惡性、指導(dǎo)臨床進(jìn)一步診療具有一定的應(yīng)用價(jià)值。