活血化瘀藥在抗惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用探討

趙書藝，尹雙雙，王 蕊，于海洋

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617；2．天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 301617）

惡性腫瘤除在原發(fā)部位浸潤生長、累及相鄰器官外，還可通過淋巴管、血管等方式擴(kuò)散到身體其他部位，這個(gè)過程稱為腫瘤轉(zhuǎn)移。近年，惡性腫瘤的患病率和病死率呈逐年上升的趨勢[1]。且因惡性腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移，而給臨床用藥、手術(shù)治療等都帶來極大困難，以致超過90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[2]。因此，阻止腫瘤轉(zhuǎn)移成為了惡性腫瘤治療的關(guān)鍵點(diǎn)。近幾年，中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤轉(zhuǎn)移（以下簡稱腫瘤轉(zhuǎn)移）方面有了較大突破，活血化瘀藥在其中發(fā)揮了重要作用。但活血化瘀藥目前仍存在抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制不清、易損傷人體正氣等問題。在臨床使用中尚存在一定爭議。因此，探討活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的合理應(yīng)用就十分重要。

1 腫瘤轉(zhuǎn)移與血瘀證互為因果

惡性腫瘤患者在臨床常出現(xiàn)痛有定處、腫塊固定、瘀血舌象等典型血瘀證的表現(xiàn)[3]，且有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤轉(zhuǎn)移患者的凝血參數(shù)，如纖維蛋白原、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)等，與未轉(zhuǎn)移患者相比較明顯升高，表現(xiàn)為更明顯的高凝狀態(tài)[4]。而血液高凝狀態(tài)與血瘀證在病機(jī)、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面均較類似[5]，因而可將高凝狀態(tài)作血瘀證討論，并推斷腫瘤轉(zhuǎn)移與血瘀證存在一定關(guān)系。具體包括以下兩點(diǎn)。

1.1 惡性腫瘤可引起血瘀證 1）治療惡性腫瘤時(shí)，手術(shù)、化療藥物等治療方法可直接損傷血管；同時(shí)惡性腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子，引起炎癥反應(yīng)，也可造成血管損傷，促進(jìn)凝血[6]。2）惡性腫瘤細(xì)胞釋放促凝物質(zhì)，如組織因子（TF）、腫瘤促凝物質(zhì)（CP）等，促進(jìn)高凝狀態(tài)形成[5]。3）腫瘤細(xì)胞可釋放促血小板生成的物質(zhì)，如促血小板生成因子（TPO）、白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）等物質(zhì)，直接或間接激活血小板，引起血液高凝狀態(tài)[7]。

1.2 血瘀證可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移 1）血液高凝狀態(tài)時(shí)，血小板計(jì)數(shù)升高，血小板分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進(jìn)血管生成[5]。新生血管為惡性腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移。2）高凝狀態(tài)時(shí)，因血液流速減慢，血液原有層流形式被破壞，惡性腫瘤細(xì)胞由血管軸心偏向血管壁，更有利于惡性腫瘤細(xì)胞的黏附轉(zhuǎn)移[3]；且高凝狀態(tài)下，纖維蛋白原含量增高，為惡性腫瘤細(xì)胞提供黏附的支架[8]。這些都利于惡性腫瘤細(xì)胞的黏附，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。3）惡性腫瘤細(xì)胞激發(fā)炎癥反應(yīng)，使得血管通透性增強(qiáng)，惡性腫瘤細(xì)胞更易入血發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]。4）高凝狀態(tài)下，血小板與纖維蛋白一同包裹原發(fā)惡性腫瘤細(xì)胞，形成瘤栓[9]，惡性腫瘤細(xì)胞可借此逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別[10]；同時(shí)高凝狀態(tài)形成的缺氧微環(huán)境對人體免疫細(xì)胞有一定的抑制作用，更有利于惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，轉(zhuǎn)移至他處[11]。5）高凝狀態(tài)形成的缺氧微環(huán)境對惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行篩選，使其中惡性程度較高者存活[12]，有利于惡性腫瘤細(xì)胞侵襲其他組織。

2 活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的優(yōu)勢與問題

活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)體現(xiàn)了明顯的優(yōu)勢，包括：1）同一有效成分對多種惡性腫瘤均有抑制轉(zhuǎn)移作用。例如川芎的有效成分川芎嗪（TMP），對多種惡性腫瘤均有抑制轉(zhuǎn)移作用。在肝癌的治療方面，TMP可下調(diào)肝癌細(xì)胞鈣激活中性蛋白酶-2（Calpain-2）和黏著斑激酶（FAK）的活性[13]，Calpain-2與FAK可改變細(xì)胞的黏附能力、調(diào)控細(xì)胞的遷移[14]，TMP能夠通過這種機(jī)制抑制肝癌細(xì)胞的遷移與侵襲，在治療肺癌方面，Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的異常激活可介導(dǎo)腫瘤癌變[15]，TMP則可抑制該信號通路的激活，來抑制肺癌細(xì)胞的侵襲[16]；在乳腺癌的治療中，TMP抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α的蛋白表達(dá)，使惡性腫瘤細(xì)胞對缺氧微環(huán)境的耐受能力降低，從而減弱乳腺癌MD-MB-435S細(xì)胞的侵襲和遷移能力[17]。2）活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)不良反應(yīng)少。目前西醫(yī)治療惡性腫瘤的方法主要包括手術(shù)、放療、化療及靶向治療。雖能取得一定療效，但易損傷人體正氣。同時(shí)，化療與靶向治療易導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞耐藥，還會(huì)引起腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)[18]，而活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)所引起的不良反應(yīng)相對較少。郭要敏等[19]將80例Ⅲ期老年非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)均分為兩組，一組單純采用三維適形放療治療，另一組則予參芎葡萄糖注射液進(jìn)行治療，治療六周后，兩組不良反應(yīng)均以放射性心肌損傷、放射性食管炎、放射性肺炎和骨髓抑制為主，但使用參芎葡萄糖注射液的一組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于放療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。尤圣勇等[20]將62例中晚期食管癌患者隨機(jī)分為丹參注射液同步放療組（A組）和順鉑同步放療組（B組），經(jīng)治A組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于B組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3）活血化瘀藥可增強(qiáng)化療藥物的療效。丹參酮與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用可使小鼠肺癌組織Bcl-2家族蛋白中抗凋亡的因子表達(dá)下降，使促凋亡的Bax表達(dá)升高，從而阻止腫瘤轉(zhuǎn)移，且其作用較單用環(huán)磷酰胺更強(qiáng)[21]。鹽酸川芎嗪聯(lián)合順鉑可明顯上調(diào)E-鈣黏素（E-cadherin）的水平，而單獨(dú)應(yīng)用鹽酸川芎嗪或順鉑則E-cadherin變化不明顯，E-cadherin在細(xì)胞間黏附方面起著重要的作用，在惡性腫瘤組織中其表達(dá)與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力成負(fù)相關(guān)[22]，這顯示鹽酸川芎嗪與順鉑聯(lián)用時(shí)，其抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用有所增強(qiáng)。4）可逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤細(xì)胞耐藥性。例如，紅花的有效成分紅花黃色素可提高乳腺癌MCF-7/ADR細(xì)胞的縫隙連接蛋白Cx43表達(dá)水平[23]，而連接蛋白（Cx）的高表達(dá)能夠提高細(xì)胞的化學(xué)敏感性[24]，通過這種途徑紅花黃色素可逆轉(zhuǎn)耐阿霉素的乳腺癌細(xì)胞的耐藥性；川芎有效成分川芎嗪可通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路誘導(dǎo)肺癌耐順鉑細(xì)胞株A549/DDP凋亡[25]，從而逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性。

雖然活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中體現(xiàn)了明顯優(yōu)勢，但其應(yīng)用也存在一定的問題：1）中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治，但目前對惡性腫瘤患者的辨證、治療等都缺少具體的量化標(biāo)準(zhǔn)。2）相關(guān)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不足，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏。3）中藥本身的質(zhì)量及療效受到了種植環(huán)境、儲(chǔ)存條件、炮制方法等許多因素影響。這些原因使得活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移的應(yīng)用中受到一定限制。

3 活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用探討

為充分發(fā)揮活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)的治療優(yōu)勢，解決其存在的問題，筆者認(rèn)為在臨床應(yīng)用應(yīng)從以下幾方面入手。

3.1 重視活血化瘀藥的選用 雖然惡性腫瘤患者多有血瘀證的表現(xiàn)，但中醫(yī)的血瘀證包括氣滯血瘀、氣虛血瘀、熱毒血瘀、寒凝血瘀等多種證候類型。因此，臨床用藥也有所區(qū)別，例如氣滯血瘀者選用行氣活血藥，如川芎、郁金、乳香等；氣虛血瘀者選用益氣活血藥，如當(dāng)歸、阿膠、黨參等；熱毒血瘀者選涼血活血藥，如牡丹皮、赤芍、丹參等；寒凝血瘀者選用溫陽活血藥，如當(dāng)歸、紅花、川楝子等。章寧靜等[26]對471例惡性腫瘤病人服用的方劑進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中活血化瘀藥使用頻率最高是當(dāng)歸，其次為川芎，再次為桃仁。此外，不同患者的臨床實(shí)際情況不同，且活血化瘀藥易耗氣破血，損傷人體正氣，因此，應(yīng)選擇合理的藥物劑型并謹(jǐn)慎決定藥物劑量。例如，正氣不足者可選用丸劑，緩攻而不傷正[3]。有血小板減少癥的患者，或已有出血表現(xiàn)的惡性腫瘤患者，如消化道惡性腫瘤導(dǎo)致吐血、便血者，呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤導(dǎo)致咳血的患者；或使用抗凝藥物如阿司匹林的惡性腫瘤患者，在治療時(shí)除應(yīng)使用丸劑外，在活血化瘀藥的劑量上也應(yīng)謹(jǐn)慎把握[27]。一般需將惡性腫瘤患者的活血化瘀藥藥味控制在1～3味藥，且不超出常規(guī)劑量，如桃仁多為9～12 g，炙蜈蚣多為1～2 g，川芎不過15 g等[28]，可在此基礎(chǔ)上依據(jù)臨床實(shí)際加減。

3.2 重視臨床分階段用藥 在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，人體的邪正關(guān)系也在不斷變化而表現(xiàn)出一定的階段性。蔡玉榮等[27]將惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展分為三期：既初期，此時(shí)病邪初入人體，病機(jī)為“正盛邪未實(shí)”，尚未出現(xiàn)明顯的癥狀；中期，疾病進(jìn)一步發(fā)展，“正盛邪盛”，出現(xiàn)惡性腫瘤的典型癥狀，隨著惡性腫瘤的發(fā)展及放化療等治療手段的干預(yù)，人體正氣受損，出現(xiàn)“正盛”向“正虛”的轉(zhuǎn)變，此時(shí)若正虛逐漸恢復(fù)，邪氣衰敗，則疾病向愈，否則進(jìn)入末期；末期，此期邪氣持續(xù)亢盛，正氣虛損嚴(yán)重，呈現(xiàn)“正虛邪盛”情況。因而，臨床用藥也應(yīng)根據(jù)惡性腫瘤的不同發(fā)展階段而進(jìn)行調(diào)整。魏開建等[3]認(rèn)為：1）“正盛邪盛”，既惡性腫瘤初期，活血化瘀藥可占較大比例，以減小腫瘤腫塊，防止腫瘤轉(zhuǎn)移。2）因放化療等治法介入，出現(xiàn)“正虛”表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)以扶正為主，少量配伍活血化瘀藥。3）末期為消除腫瘤殘余因子，宜選用活血化瘀藥的丸劑，緩慢去邪，以防再傷正氣。且因此期“正虛邪盛”，選用益氣養(yǎng)陰活血的藥物更為適宜[27]。

3.3 重視合理的配伍用藥 惡性腫瘤患者雖有血瘀證的表現(xiàn)，但臨床情況十分復(fù)雜。中醫(yī)認(rèn)為，血瘀證形成的機(jī)制有多種，表現(xiàn)為“氣虛血瘀”“氣滯血瘀”“痰凝血瘀”。因此，臨床抗腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)，常配伍以下藥物：1）與扶正藥配伍。扶助人體正氣可增強(qiáng)活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，例如鄧偉等[29]研究發(fā)現(xiàn)黃芪與三七配伍可下調(diào)人血管生成素-2（Ang-2）、VEGF等因子，減少血管新生，從而有效抑制大鼠Walker256癌的發(fā)展與轉(zhuǎn)移，且其抑制作用較單用三七更加明顯。吳佳菲等[30]通過高效液相色譜法（HPLC）分析黃芪單煎、莪術(shù)單煎、單煎后合并及共煎時(shí)有效成分含量的變化，發(fā)現(xiàn)黃芪莪術(shù)共煎液中有效成分含量高于其余三組，說明黃芪莪術(shù)配伍使用效果更佳。王黎等[31]發(fā)現(xiàn)由黃芪，太子參，雞血藤，丹參等組成的益氣活血方可使惡性腫瘤化療后患者的白細(xì)胞數(shù)升高，并明顯改善患者神疲乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷、脈細(xì)無力、舌質(zhì)淡等癥狀體征。另外，配伍使用固護(hù)脾胃的藥物可改善病人脾虛狀態(tài)。張思奇等[32]研究發(fā)現(xiàn)脾虛狀態(tài)可促進(jìn)腫瘤乏氧微環(huán)境的形成，而乏氧狀態(tài)可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移[33]，故合理配伍健脾藥物可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。2）與理氣藥配伍使用。氣能夠推動(dòng)與調(diào)控血液在脈中穩(wěn)定運(yùn)行，《血證論·陰陽水火氣血論》說：“運(yùn)血者，即是氣。”說明了氣的正常對血液運(yùn)行的重要性。因此，合理配伍理氣藥有助于活血化瘀藥充分發(fā)揮其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。且惡性腫瘤患者多數(shù)長期患病、精神壓力較大，患者抑郁狀態(tài)的發(fā)生率越來越高[34]，多有肝氣不疏的表現(xiàn)，故常需配伍疏肝理氣藥物以保證氣機(jī)調(diào)暢，促使血瘀狀態(tài)得到改善。周維維等[35]認(rèn)為，氣機(jī)郁阻導(dǎo)致血液運(yùn)行失常、臟腑功能失調(diào)是乳腺癌發(fā)病的主要病機(jī)，治療原則以疏肝理氣，活血化瘀為主。郭群等[36]認(rèn)為胃癌的發(fā)生主要由于痰、氣、瘀血等搏結(jié)日久，積漸而成。李烜等[37]使用歸芍六君湯加減，配合紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧化療治療晚期胃癌，與只使用化療的病人相比，在中醫(yī)證候療效、生活質(zhì)量療效方面均明顯提高（P＜0.05）。3）與祛痰藥配伍使用。中醫(yī)認(rèn)為惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與廣義之痰密切相關(guān)?！兜は姆ā吩唬骸胺踩松砩稀⒅?、下有塊者，多是痰。”清代醫(yī)家高秉鈞也提出：“癌瘤者……乃五臟瘀血濁氣痰滯而成?！爆F(xiàn)代研究也表明[32，38]，痰飲可促進(jìn)腫瘤乏氧微環(huán)境的形成，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。李晨龍等[39]指出痰飲與大腸癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，并且認(rèn)為痰可夾瘀，痰與瘀血關(guān)系密切。譚兆峰等[40]也認(rèn)為，惡性腫瘤的治療過程中應(yīng)痰瘀同治。因此，可合理配伍祛痰藥以增強(qiáng)活血化瘀藥的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。4）注意與西藥配合使用。因其對化療藥物有增效減毒作用[23]，同時(shí)還可降低惡性腫瘤細(xì)胞耐藥性，故合理的中西藥配合使用可更大程度地抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

4 展望

大量研究表明，腫瘤轉(zhuǎn)移與血瘀證有密切關(guān)系，活血化瘀藥的使用在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中也就十分重要?；钛鏊幉粌H能通過各種機(jī)制直接抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，還具有增強(qiáng)化療藥物療效、可逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤細(xì)胞耐藥等優(yōu)勢。但其應(yīng)用也存在抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制不清、臨床應(yīng)用缺少相關(guān)量化標(biāo)準(zhǔn)等問題。因此，在臨床治療中，應(yīng)發(fā)揮中醫(yī)辯證優(yōu)勢，根據(jù)病人體質(zhì)、臨床治療階段等，合理選擇活血化瘀藥的種類、劑量、劑型、并合理配伍用藥。同時(shí)，著重研究臨床診斷治療的量化標(biāo)準(zhǔn)，并堅(jiān)持進(jìn)行活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究，明確活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制，收集完善循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。使活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移方面得到更加充分、合理的使用。

致謝：在本論文的選題、開題到成文的過程中，得到導(dǎo)師高秀梅教授的悉心指導(dǎo)，特此感謝。