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    活血化瘀藥在抗惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用探討

    2020-12-20 11:52:33趙書藝尹雙雙于海洋
    關(guān)鍵詞:高凝血瘀化療

    趙書藝,尹雙雙,王 蕊,于海洋

    (1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院,天津 301617;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,天津 301617)

    惡性腫瘤除在原發(fā)部位浸潤生長、累及相鄰器官外,還可通過淋巴管、血管等方式擴(kuò)散到身體其他部位,這個(gè)過程稱為腫瘤轉(zhuǎn)移。近年,惡性腫瘤的患病率和病死率呈逐年上升的趨勢[1]。且因惡性腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移,而給臨床用藥、手術(shù)治療等都帶來極大困難,以致超過90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[2]。因此,阻止腫瘤轉(zhuǎn)移成為了惡性腫瘤治療的關(guān)鍵點(diǎn)。近幾年,中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤轉(zhuǎn)移(以下簡稱腫瘤轉(zhuǎn)移)方面有了較大突破,活血化瘀藥在其中發(fā)揮了重要作用。但活血化瘀藥目前仍存在抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制不清、易損傷人體正氣等問題。在臨床使用中尚存在一定爭議。因此,探討活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的合理應(yīng)用就十分重要。

    1 腫瘤轉(zhuǎn)移與血瘀證互為因果

    惡性腫瘤患者在臨床常出現(xiàn)痛有定處、腫塊固定、瘀血舌象等典型血瘀證的表現(xiàn)[3],且有研究發(fā)現(xiàn),腫瘤轉(zhuǎn)移患者的凝血參數(shù),如纖維蛋白原、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)等,與未轉(zhuǎn)移患者相比較明顯升高,表現(xiàn)為更明顯的高凝狀態(tài)[4]。而血液高凝狀態(tài)與血瘀證在病機(jī)、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面均較類似[5],因而可將高凝狀態(tài)作血瘀證討論,并推斷腫瘤轉(zhuǎn)移與血瘀證存在一定關(guān)系。具體包括以下兩點(diǎn)。

    1.1 惡性腫瘤可引起血瘀證 1)治療惡性腫瘤時(shí),手術(shù)、化療藥物等治療方法可直接損傷血管;同時(shí)惡性腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子,引起炎癥反應(yīng),也可造成血管損傷,促進(jìn)凝血[6]。2)惡性腫瘤細(xì)胞釋放促凝物質(zhì),如組織因子(TF)、腫瘤促凝物質(zhì)(CP)等,促進(jìn)高凝狀態(tài)形成[5]。3)腫瘤細(xì)胞可釋放促血小板生成的物質(zhì),如促血小板生成因子(TPO)、白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)等物質(zhì),直接或間接激活血小板,引起血液高凝狀態(tài)[7]。

    1.2 血瘀證可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移 1)血液高凝狀態(tài)時(shí),血小板計(jì)數(shù)升高,血小板分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),促進(jìn)血管生成[5]。新生血管為惡性腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng),促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移。2)高凝狀態(tài)時(shí),因血液流速減慢,血液原有層流形式被破壞,惡性腫瘤細(xì)胞由血管軸心偏向血管壁,更有利于惡性腫瘤細(xì)胞的黏附轉(zhuǎn)移[3];且高凝狀態(tài)下,纖維蛋白原含量增高,為惡性腫瘤細(xì)胞提供黏附的支架[8]。這些都利于惡性腫瘤細(xì)胞的黏附,從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。3)惡性腫瘤細(xì)胞激發(fā)炎癥反應(yīng),使得血管通透性增強(qiáng),惡性腫瘤細(xì)胞更易入血發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]。4)高凝狀態(tài)下,血小板與纖維蛋白一同包裹原發(fā)惡性腫瘤細(xì)胞,形成瘤栓[9],惡性腫瘤細(xì)胞可借此逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別[10];同時(shí)高凝狀態(tài)形成的缺氧微環(huán)境對人體免疫細(xì)胞有一定的抑制作用,更有利于惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸,轉(zhuǎn)移至他處[11]。5)高凝狀態(tài)形成的缺氧微環(huán)境對惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行篩選,使其中惡性程度較高者存活[12],有利于惡性腫瘤細(xì)胞侵襲其他組織。

    2 活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的優(yōu)勢與問題

    活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)體現(xiàn)了明顯的優(yōu)勢,包括:1)同一有效成分對多種惡性腫瘤均有抑制轉(zhuǎn)移作用。例如川芎的有效成分川芎嗪(TMP),對多種惡性腫瘤均有抑制轉(zhuǎn)移作用。在肝癌的治療方面,TMP可下調(diào)肝癌細(xì)胞鈣激活中性蛋白酶-2(Calpain-2)和黏著斑激酶(FAK)的活性[13],Calpain-2與FAK可改變細(xì)胞的黏附能力、調(diào)控細(xì)胞的遷移[14],TMP能夠通過這種機(jī)制抑制肝癌細(xì)胞的遷移與侵襲,在治療肺癌方面,Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的異常激活可介導(dǎo)腫瘤癌變[15],TMP則可抑制該信號通路的激活,來抑制肺癌細(xì)胞的侵襲[16];在乳腺癌的治療中,TMP抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α的蛋白表達(dá),使惡性腫瘤細(xì)胞對缺氧微環(huán)境的耐受能力降低,從而減弱乳腺癌MD-MB-435S細(xì)胞的侵襲和遷移能力[17]。2)活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)不良反應(yīng)少。目前西醫(yī)治療惡性腫瘤的方法主要包括手術(shù)、放療、化療及靶向治療。雖能取得一定療效,但易損傷人體正氣。同時(shí),化療與靶向治療易導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞耐藥,還會(huì)引起腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)[18],而活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)所引起的不良反應(yīng)相對較少。郭要敏等[19]將80例Ⅲ期老年非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)均分為兩組,一組單純采用三維適形放療治療,另一組則予參芎葡萄糖注射液進(jìn)行治療,治療六周后,兩組不良反應(yīng)均以放射性心肌損傷、放射性食管炎、放射性肺炎和骨髓抑制為主,但使用參芎葡萄糖注射液的一組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于放療組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。尤圣勇等[20]將62例中晚期食管癌患者隨機(jī)分為丹參注射液同步放療組(A組)和順鉑同步放療組(B組),經(jīng)治A組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于B組,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3)活血化瘀藥可增強(qiáng)化療藥物的療效。丹參酮與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用可使小鼠肺癌組織Bcl-2家族蛋白中抗凋亡的因子表達(dá)下降,使促凋亡的Bax表達(dá)升高,從而阻止腫瘤轉(zhuǎn)移,且其作用較單用環(huán)磷酰胺更強(qiáng)[21]。鹽酸川芎嗪聯(lián)合順鉑可明顯上調(diào)E-鈣黏素(E-cadherin)的水平,而單獨(dú)應(yīng)用鹽酸川芎嗪或順鉑則E-cadherin變化不明顯,E-cadherin在細(xì)胞間黏附方面起著重要的作用,在惡性腫瘤組織中其表達(dá)與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力成負(fù)相關(guān)[22],這顯示鹽酸川芎嗪與順鉑聯(lián)用時(shí),其抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用有所增強(qiáng)。4)可逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤細(xì)胞耐藥性。例如,紅花的有效成分紅花黃色素可提高乳腺癌MCF-7/ADR細(xì)胞的縫隙連接蛋白Cx43表達(dá)水平[23],而連接蛋白(Cx)的高表達(dá)能夠提高細(xì)胞的化學(xué)敏感性[24],通過這種途徑紅花黃色素可逆轉(zhuǎn)耐阿霉素的乳腺癌細(xì)胞的耐藥性;川芎有效成分川芎嗪可通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路誘導(dǎo)肺癌耐順鉑細(xì)胞株A549/DDP凋亡[25],從而逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性。

    雖然活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中體現(xiàn)了明顯優(yōu)勢,但其應(yīng)用也存在一定的問題:1)中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治,但目前對惡性腫瘤患者的辨證、治療等都缺少具體的量化標(biāo)準(zhǔn)。2)相關(guān)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不足,臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏。3)中藥本身的質(zhì)量及療效受到了種植環(huán)境、儲(chǔ)存條件、炮制方法等許多因素影響。這些原因使得活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移的應(yīng)用中受到一定限制。

    3 活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用探討

    為充分發(fā)揮活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)的治療優(yōu)勢,解決其存在的問題,筆者認(rèn)為在臨床應(yīng)用應(yīng)從以下幾方面入手。

    3.1 重視活血化瘀藥的選用 雖然惡性腫瘤患者多有血瘀證的表現(xiàn),但中醫(yī)的血瘀證包括氣滯血瘀、氣虛血瘀、熱毒血瘀、寒凝血瘀等多種證候類型。因此,臨床用藥也有所區(qū)別,例如氣滯血瘀者選用行氣活血藥,如川芎、郁金、乳香等;氣虛血瘀者選用益氣活血藥,如當(dāng)歸、阿膠、黨參等;熱毒血瘀者選涼血活血藥,如牡丹皮、赤芍、丹參等;寒凝血瘀者選用溫陽活血藥,如當(dāng)歸、紅花、川楝子等。章寧靜等[26]對471例惡性腫瘤病人服用的方劑進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)其中活血化瘀藥使用頻率最高是當(dāng)歸,其次為川芎,再次為桃仁。此外,不同患者的臨床實(shí)際情況不同,且活血化瘀藥易耗氣破血,損傷人體正氣,因此,應(yīng)選擇合理的藥物劑型并謹(jǐn)慎決定藥物劑量。例如,正氣不足者可選用丸劑,緩攻而不傷正[3]。有血小板減少癥的患者,或已有出血表現(xiàn)的惡性腫瘤患者,如消化道惡性腫瘤導(dǎo)致吐血、便血者,呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤導(dǎo)致咳血的患者;或使用抗凝藥物如阿司匹林的惡性腫瘤患者,在治療時(shí)除應(yīng)使用丸劑外,在活血化瘀藥的劑量上也應(yīng)謹(jǐn)慎把握[27]。一般需將惡性腫瘤患者的活血化瘀藥藥味控制在1~3味藥,且不超出常規(guī)劑量,如桃仁多為9~12 g,炙蜈蚣多為1~2 g,川芎不過15 g等[28],可在此基礎(chǔ)上依據(jù)臨床實(shí)際加減。

    3.2 重視臨床分階段用藥 在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中,人體的邪正關(guān)系也在不斷變化而表現(xiàn)出一定的階段性。蔡玉榮等[27]將惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展分為三期:既初期,此時(shí)病邪初入人體,病機(jī)為“正盛邪未實(shí)”,尚未出現(xiàn)明顯的癥狀;中期,疾病進(jìn)一步發(fā)展,“正盛邪盛”,出現(xiàn)惡性腫瘤的典型癥狀,隨著惡性腫瘤的發(fā)展及放化療等治療手段的干預(yù),人體正氣受損,出現(xiàn)“正盛”向“正虛”的轉(zhuǎn)變,此時(shí)若正虛逐漸恢復(fù),邪氣衰敗,則疾病向愈,否則進(jìn)入末期;末期,此期邪氣持續(xù)亢盛,正氣虛損嚴(yán)重,呈現(xiàn)“正虛邪盛”情況。因而,臨床用藥也應(yīng)根據(jù)惡性腫瘤的不同發(fā)展階段而進(jìn)行調(diào)整。魏開建等[3]認(rèn)為:1)“正盛邪盛”,既惡性腫瘤初期,活血化瘀藥可占較大比例,以減小腫瘤腫塊,防止腫瘤轉(zhuǎn)移。2)因放化療等治法介入,出現(xiàn)“正虛”表現(xiàn)時(shí),應(yīng)以扶正為主,少量配伍活血化瘀藥。3)末期為消除腫瘤殘余因子,宜選用活血化瘀藥的丸劑,緩慢去邪,以防再傷正氣。且因此期“正虛邪盛”,選用益氣養(yǎng)陰活血的藥物更為適宜[27]。

    3.3 重視合理的配伍用藥 惡性腫瘤患者雖有血瘀證的表現(xiàn),但臨床情況十分復(fù)雜。中醫(yī)認(rèn)為,血瘀證形成的機(jī)制有多種,表現(xiàn)為“氣虛血瘀”“氣滯血瘀”“痰凝血瘀”。因此,臨床抗腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí),常配伍以下藥物:1)與扶正藥配伍。扶助人體正氣可增強(qiáng)活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用,例如鄧偉等[29]研究發(fā)現(xiàn)黃芪與三七配伍可下調(diào)人血管生成素-2(Ang-2)、VEGF等因子,減少血管新生,從而有效抑制大鼠Walker256癌的發(fā)展與轉(zhuǎn)移,且其抑制作用較單用三七更加明顯。吳佳菲等[30]通過高效液相色譜法(HPLC)分析黃芪單煎、莪術(shù)單煎、單煎后合并及共煎時(shí)有效成分含量的變化,發(fā)現(xiàn)黃芪莪術(shù)共煎液中有效成分含量高于其余三組,說明黃芪莪術(shù)配伍使用效果更佳。王黎等[31]發(fā)現(xiàn)由黃芪,太子參,雞血藤,丹參等組成的益氣活血方可使惡性腫瘤化療后患者的白細(xì)胞數(shù)升高,并明顯改善患者神疲乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷、脈細(xì)無力、舌質(zhì)淡等癥狀體征。另外,配伍使用固護(hù)脾胃的藥物可改善病人脾虛狀態(tài)。張思奇等[32]研究發(fā)現(xiàn)脾虛狀態(tài)可促進(jìn)腫瘤乏氧微環(huán)境的形成,而乏氧狀態(tài)可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移[33],故合理配伍健脾藥物可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。2)與理氣藥配伍使用。氣能夠推動(dòng)與調(diào)控血液在脈中穩(wěn)定運(yùn)行,《血證論·陰陽水火氣血論》說:“運(yùn)血者,即是氣。”說明了氣的正常對血液運(yùn)行的重要性。因此,合理配伍理氣藥有助于活血化瘀藥充分發(fā)揮其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。且惡性腫瘤患者多數(shù)長期患病、精神壓力較大,患者抑郁狀態(tài)的發(fā)生率越來越高[34],多有肝氣不疏的表現(xiàn),故常需配伍疏肝理氣藥物以保證氣機(jī)調(diào)暢,促使血瘀狀態(tài)得到改善。周維維等[35]認(rèn)為,氣機(jī)郁阻導(dǎo)致血液運(yùn)行失常、臟腑功能失調(diào)是乳腺癌發(fā)病的主要病機(jī),治療原則以疏肝理氣,活血化瘀為主。郭群等[36]認(rèn)為胃癌的發(fā)生主要由于痰、氣、瘀血等搏結(jié)日久,積漸而成。李烜等[37]使用歸芍六君湯加減,配合紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧化療治療晚期胃癌,與只使用化療的病人相比,在中醫(yī)證候療效、生活質(zhì)量療效方面均明顯提高(P<0.05)。3)與祛痰藥配伍使用。中醫(yī)認(rèn)為惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與廣義之痰密切相關(guān)?!兜は姆ā吩唬骸胺踩松砩稀⒅?、下有塊者,多是痰。”清代醫(yī)家高秉鈞也提出:“癌瘤者……乃五臟瘀血濁氣痰滯而成?!爆F(xiàn)代研究也表明[32,38],痰飲可促進(jìn)腫瘤乏氧微環(huán)境的形成,促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。李晨龍等[39]指出痰飲與大腸癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,并且認(rèn)為痰可夾瘀,痰與瘀血關(guān)系密切。譚兆峰等[40]也認(rèn)為,惡性腫瘤的治療過程中應(yīng)痰瘀同治。因此,可合理配伍祛痰藥以增強(qiáng)活血化瘀藥的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。4)注意與西藥配合使用。因其對化療藥物有增效減毒作用[23],同時(shí)還可降低惡性腫瘤細(xì)胞耐藥性,故合理的中西藥配合使用可更大程度地抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

    4 展望

    大量研究表明,腫瘤轉(zhuǎn)移與血瘀證有密切關(guān)系,活血化瘀藥的使用在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中也就十分重要?;钛鏊幉粌H能通過各種機(jī)制直接抑制腫瘤轉(zhuǎn)移,還具有增強(qiáng)化療藥物療效、可逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤細(xì)胞耐藥等優(yōu)勢。但其應(yīng)用也存在抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制不清、臨床應(yīng)用缺少相關(guān)量化標(biāo)準(zhǔn)等問題。因此,在臨床治療中,應(yīng)發(fā)揮中醫(yī)辯證優(yōu)勢,根據(jù)病人體質(zhì)、臨床治療階段等,合理選擇活血化瘀藥的種類、劑量、劑型、并合理配伍用藥。同時(shí),著重研究臨床診斷治療的量化標(biāo)準(zhǔn),并堅(jiān)持進(jìn)行活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究,明確活血化瘀藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制,收集完善循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。使活血化瘀藥在抗腫瘤轉(zhuǎn)移方面得到更加充分、合理的使用。

    致謝:在本論文的選題、開題到成文的過程中,得到導(dǎo)師高秀梅教授的悉心指導(dǎo),特此感謝。

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