痤瘡與微生物相關(guān)性研究

房立亞，洪文茜，張家瑜，周紅英，吳一菲

（1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；3.云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650031）

痤瘡（Acne）是一種常見(jiàn)的累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于青春期，男性略多于女性，但女性發(fā)病年齡比男性早（1～2）歲[1]，臨床表現(xiàn)為皮脂腺分泌旺盛部位的一系列非炎癥性和炎癥性病變。痤瘡可致20%的青少年面部疤痕[2]，易給患者帶來(lái)社交和心理壓力。痤瘡的發(fā)病原因較為復(fù)雜，傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為與炎癥、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、皮脂大量分泌、性激素水平、痤瘡丙酸桿菌的增殖等有關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)痤瘡與代謝綜合征、西式飲食、基因、心理及消化系統(tǒng)等密切相關(guān)。本研究就痤瘡與微生物相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium Acnes,P.acnes)

P.acnes是革蘭氏染色陽(yáng)性、嗜脂性的短桿菌，無(wú)芽胞，是寄生在人體皮膚表面、皮脂、汗液等部位的正常菌群。P.acnes在痤瘡患者毛囊皮脂腺中占微生物數(shù)量的89%[3]，被認(rèn)為是痤瘡的主要致病菌。目前考慮其致病機(jī)制包括該菌的細(xì)胞特性、參與痤瘡炎癥反應(yīng)、促進(jìn)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、促進(jìn)皮脂分泌。

1.1 P.acnes的細(xì)胞特性 P.acnes作為一種厭氧菌，在有氧條件下不致病，而當(dāng)皮脂腺導(dǎo)管口閉塞形成無(wú)氧環(huán)境時(shí)，P.acnes更容易菌群失調(diào)，變成致病菌。但是研究發(fā)現(xiàn)正常人和痤瘡患者的P.acnes的相對(duì)豐度相近，所以P.acnes可能存在不同的菌株，有些菌株是皮膚的共生菌，有些則是致病菌。Champer等[4]通過(guò)實(shí)驗(yàn)得到了I、II、III型P.ances菌株，而Ⅰ型菌株又可分為ⅠA型和ⅠB型，McDowell等[5]認(rèn)為起到致病作用的是ⅠA型，而II型、III型主要見(jiàn)于健康人群。Lomholt等[6]收集了210株來(lái)自痤瘡患者皮損處和健康人群皮膚的P.acnes，分析它們的基因，發(fā)現(xiàn)部分菌株與痤瘡相關(guān)（尤其是中度和重度），而其余的菌株存在于健康人群。P.acnes在厭氧環(huán)境下可能產(chǎn)生包括透明質(zhì)酸酶（HAase）、磷酸酶、神經(jīng)氨酸酶、CAMP因子和蛋白酶等，促進(jìn)痤瘡的發(fā)生。P.acnes可產(chǎn)生脂肪酶，而脂肪酶通過(guò)水解甘油三酯成甘油和游離脂肪酸，繼而在皮膚表面形成弱酸性環(huán)境，酸性環(huán)境可抑制病原菌的入侵，這是P.acnes有益的一面。

1.2 P.acnes參與痤瘡炎癥反應(yīng) P.acnes作為厭氧菌可導(dǎo)致痤瘡炎癥的發(fā)生。其參與的主要成分包括Toll樣受體（Toll-like receptors,TLRs）、抗菌肽（Antimicrobial peptides,AMPs）和基質(zhì)金屬蛋白 酶（Matrix metalloproteinases,MMPs）。P.acnes與TLRs之間的作用機(jī)制復(fù)雜，存在多種學(xué)說(shuō)。Choi等[7]證實(shí)P.acnes可誘導(dǎo)TLR-2依賴(lài)性信號(hào)級(jí)聯(lián)產(chǎn)生反應(yīng)，促進(jìn)皮膚炎癥的發(fā)生。AMPs主要包括β-防衛(wèi)素（hBD）、α-防衛(wèi)素等，研究發(fā)現(xiàn)P.acnes刺激皮脂腺細(xì)胞和KC，從而誘導(dǎo)KC和皮脂腺細(xì)胞產(chǎn)生hBD-2，而hBD-2在痤瘡皮損中有趨化中性粒細(xì)胞的作用。MMPs具有促進(jìn)炎癥擴(kuò)散的作用，P.acnes可激活A(yù)P-1（激活蛋白-1），致使MMPs表達(dá)；而Sato等[8]認(rèn)為P.acnes可通過(guò)PAR-2途徑胞合成MMPs。所以AP-1、PAR-2和MMPs之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。另外，研究發(fā)現(xiàn)，在痤瘡患者的血清中，細(xì)胞因子水平和抗P.acnes的IgG抗體較健康人高。

1.3 P.acnes參與毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化異常 可產(chǎn)生脂酶，該酶可分解甘油三脂為甘油和游離脂肪酸，形成酸性環(huán)境。而P.acnes在酸性環(huán)境中進(jìn)一步繁殖，導(dǎo)致痤瘡皮損處游離脂肪酸進(jìn)一步增多，從而刺激KC的過(guò)度角化。Rocha等[3]認(rèn)為P.acnes通過(guò)攝取甘油三酯進(jìn)行生長(zhǎng)繁殖，產(chǎn)生蛋白酶、脂酶、透明質(zhì)酸酶等，這些物質(zhì)加重痤瘡炎癥，并促進(jìn)毛囊的漏斗部角化增強(qiáng)，導(dǎo)致皮脂排泄不暢，從而加重 痤 瘡。Dréno等[10]發(fā) 現(xiàn)P.acnes通 過(guò) Toll樣 受體（TLRs）、腫瘤壞死因子（TNF）α和蛋白酶激活受體（PARs）的表達(dá)激活先天免疫，產(chǎn)生干擾素（INF）γ、白細(xì)胞介素（IL-1、IL-8、IL-12）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和TNF，導(dǎo)致毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化過(guò)度。在P.acnes所含有的成分中（胞漿蛋白、肽聚糖、膜蛋白和脂磷壁酸），可促使絲聚蛋白（Fillagrin）和整合素（Integrin）表達(dá)上調(diào)，從而加強(qiáng)角質(zhì)細(xì)胞間的粘附，進(jìn)一步促進(jìn)角化。而Olivia等[11]還發(fā)現(xiàn)了P.acnes可通過(guò)IGF-1R、IGF-1途徑刺激和誘導(dǎo)KC的增殖分化。綜上所述，在痤瘡病變中，P.acnes促進(jìn)了毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角化過(guò)度。

1.4 P.acnes促進(jìn)皮脂分泌 皮脂腺細(xì)胞合成并分泌皮脂，過(guò)程受到促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和/或CRH受體途徑的控制，皮脂的分泌參與痤瘡的發(fā)病。Linuma等[12]通過(guò)倉(cāng)鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，P.acnes細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞壁的相關(guān)物質(zhì)可促進(jìn)倉(cāng)鼠的皮脂合成，可能該物質(zhì)在胞內(nèi)mRNA和蛋白質(zhì)的層面使皮質(zhì)腺細(xì)胞CRH表達(dá)上調(diào)，從而考慮P.acnes促使皮脂分泌。研究發(fā)現(xiàn)，P.acnes可通過(guò)IGFR、IGF途徑刺激KC合成皮脂。除了P.acnes，雄激素水平也會(huì)影響皮脂的分泌，所以不僅僅是P.acnes影響皮脂的分泌。

2 表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis,S epidermidis)

S epidermidis是皮膚的常駐菌群，研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者皮損處的微生物最常見(jiàn)的是P.acnes和S epidermidis[13]。S epidermidis的致病機(jī)制考慮與其生物膜有關(guān)；其次，S epidermidis也可以將甘油三酯分解為甘油和游離脂肪酸，而游離脂肪酸加重炎癥反應(yīng)。Mattsson等[14]從S epidermidis中提取的磷壁酸和肽聚糖可誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-β、IL-6和TNF-α，參與炎癥反應(yīng)；S epidermidis也可通過(guò)上調(diào)hBD-2、PSMs等途徑觸發(fā)炎癥反應(yīng)。但是，Xia等[15]證明S epidermidis抑制皮膚中的P.acnes誘導(dǎo)的炎癥，機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)miR-143的表達(dá)，來(lái)下調(diào)TLR2蛋白的表達(dá)，而TLR2蛋白的表達(dá)的下調(diào)可抑制P.acnes的炎癥作用，這說(shuō)明S epidermidis對(duì)痤瘡炎癥具有有益的一面。

3 金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S aureus)

S aureus是一種革蘭氏染色陽(yáng)性球菌，可分泌多種毒素，是多種感染的常見(jiàn)致病微生物。Khorvash等[16]通過(guò)對(duì)324名鼻腔攜帶S aureus的人（166名痤瘡患者和158名健康人）的研究發(fā)現(xiàn)，在痤瘡中21.7%的受試者中檢測(cè)到S aureus，在26.6%的對(duì)照組中檢測(cè)到S aureus，兩組的定植率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Iwase等[17]發(fā)現(xiàn)S epidermidis可產(chǎn)生PSM，其可選擇性抑制S aureus生物膜形成和鼻腔定植。所以，目前尚不清楚S aureus是否真的是痤瘡發(fā)病機(jī)制中的致病因子，S aureus與S epidermidis的關(guān)系也有待進(jìn)一步研究。

4 馬拉色菌(Malassezia)

Malassezia屬于皮膚常住真菌，Malassezia屬雙相型嗜脂酵母菌，好寄生于人體皮脂分泌旺盛部位，如面部、胸背部等。Malassezia的體積大約是丙酸桿菌和葡萄球菌的100倍，此外，Malassezia表現(xiàn)出較強(qiáng)的脂肪酶活性，是P.acnes的100倍以上。Malassezia可分為13種類(lèi)型，和痤瘡相關(guān)的考慮是球形馬拉色菌和限制性馬拉色菌（Malassezia globosa and Malassezia restricta）。Akaza等[18]使 用 粉 刺 提 取器收集日本15名未經(jīng)治療的痤瘡門(mén)診患者面部炎性痤瘡病變的濾泡內(nèi)容物；通過(guò)拭子法從10cm2面部皮膚獲得皮膚表面樣品，使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Polymerase Chain Reaction,PCR）分析微生物群。研究發(fā)現(xiàn)，M.restricta比M.globosa更常見(jiàn)。除了M.restricta和M.globosa還有其他屬，但數(shù)量極少。當(dāng)相關(guān)人員在臨床診療中發(fā)現(xiàn)炎癥較重、病情反復(fù)、常規(guī)治療無(wú)效的痤瘡患者，可以考慮是否應(yīng)用抗真菌治療。

5 腸道微生物(Enteric microorganism)

人體腸道是微生物良好的棲息場(chǎng)所，成人腸道微生物總數(shù)量高達(dá)（10～14）個(gè)；質(zhì)量總和達(dá)到1.2kg，約等于人體肝臟的質(zhì)量；這些微生物的基因數(shù)目是人體自身的150倍[19]，而不同年齡、地域、飲食習(xí)慣、生理狀況等因素會(huì)造成腸道微生物數(shù)量、菌株的差異。早在80年代就有腦-腸-皮膚軸學(xué)說(shuō)，Bowe等[20]認(rèn)為腸道微生物與痤瘡緊密相關(guān)。臨床觀(guān)察也發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者更易有口臭、便秘等癥狀，而痤瘡好轉(zhuǎn)的同時(shí)胃腸道癥狀也會(huì)改善，所以推測(cè)腸道微生物可能與痤瘡發(fā)病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori,HP）在痤瘡患者的陽(yáng)性率明顯高于非痤瘡患者的陽(yáng)性率，且重度痤瘡患者HP陽(yáng)性率普遍高于輕度痤瘡患者。Kwon等[21]在2013年發(fā)現(xiàn)消化道鏈球菌（Peptostreptococcus）在痤瘡皮損中的比率比健康志愿者高，并且可能和痤瘡嚴(yán)重程度相關(guān)。腸道微生物對(duì)痤瘡的致病機(jī)制可能是增加血液循環(huán)中的內(nèi)毒素，也可能通過(guò)內(nèi)分泌、代謝、免疫系統(tǒng)等影響?zhàn)畀?，具體的致病機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，微生物在痤瘡發(fā)病中具有重要意義，當(dāng)痤瘡發(fā)病時(shí)，痤瘡皮損內(nèi)微生物數(shù)量、菌群都會(huì)有明顯的變化。P.acnes通過(guò)參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化、促進(jìn)皮脂分泌等途徑影響?zhàn)畀?，是痤瘡致病微生物中最重要的一種。除了P.acnes，S epidermidis、Malassezia等也是痤瘡發(fā)病的重要致病菌，而關(guān)于腸道菌群與痤瘡關(guān)系的研究，為今后痤瘡治療帶來(lái)新的視角。S aureus等可能也是痤瘡的致病菌，但其對(duì)痤瘡的發(fā)病機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。另外，顆粒丙酸桿菌（Propionibacterium granulosum）、貪 婪 丙 酸 桿 菌（Propionibacterium avidum）、Propionibacterium humerusii、 蠕 形 螨（Vermiform mite）、棒狀桿菌（Corynebacterium）、肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）等微生物也可能與痤瘡發(fā)病有關(guān)。P.acnes和S epidermidis等微生物是皮膚屏障功能重要組成部分，是皮膚的微生物屏障。當(dāng)人體免疫失調(diào)、感染、抵抗力下降、過(guò)度清潔面部皮膚時(shí)，容易出現(xiàn)微生物屏障破壞，造成皮膚病變。所以今后在痤瘡的治療中應(yīng)該注重考慮微生物屏障失調(diào)這一致病因素，根據(jù)致病微生物不同選擇不同的治療方案，盡可能的使皮膚恢復(fù)天然屏障。