牙周炎與阿爾茨海默病雙向關(guān)系研究

沈 慧， 宋忠臣

牙周炎是口腔兩大主要疾病之一，且不分地域、民族、年齡及性別，是在世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高的疾病之一，其臨床病理表現(xiàn)為牙齦炎癥與出血、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙齒松動(dòng)移位。

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是老年人最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以認(rèn)知功能障礙和記憶受損為主要臨床癥狀，主要病理特征為大腦中淀粉樣β蛋白(amyloid-beta protein,Aβ)的異常沉積與神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)的形成[1-2]。其病理進(jìn)展與線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)[3-4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)老年人群中有800萬(wàn)余癡呆患者，其中AD患者的診療費(fèi)用為一萬(wàn)多億元[5]。

有學(xué)者提出慢性牙周炎可能是阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一[6]，亦有研究表明阿爾茨海默病可進(jìn)一步增加牙周炎易感性[7]。本文就牙周炎與阿爾茨海默病的相關(guān)性作一綜述。

1 牙周炎與阿爾茨海默病的流行病學(xué)相關(guān)性

多數(shù)老年人罹患的牙周炎為中至重度，嚴(yán)重降低老年人群的日常生活質(zhì)量。阿爾茨海默病位列65歲以上年齡組人群疾病致死率第5位[1]。隨著我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)，牙周炎和阿爾茨海默病對(duì)老年人群健康影響日益突出。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)牙周疾病與阿爾茨海默病密切相關(guān)。

已有流行病學(xué)結(jié)果顯示，牙周炎與阿爾茨海默病存在一定的相關(guān)性:Sung等[8]通過(guò)分析美國(guó)人群總體健康狀況和營(yíng)養(yǎng)狀況的調(diào)查數(shù)據(jù)，認(rèn)為美國(guó)人群牙周狀況與其認(rèn)知損害相關(guān)：牙周炎患者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降的可能性很高。Choi等[6]對(duì)診斷為牙周炎的受試者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究，對(duì)研究人群中AD、血管性癡呆(vascular dementia，VD)等癡呆疾病的發(fā)生進(jìn)行Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，牙周炎人群患有AD或VD的風(fēng)險(xiǎn)更高，并強(qiáng)調(diào)未來(lái)研究需探討預(yù)防牙周炎是否可降低癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。Ide等[9]發(fā)現(xiàn)牙周炎對(duì)AD患者的認(rèn)知影響?yīng)毩⒂贏D患者基線認(rèn)知狀態(tài)，與AD 患者的認(rèn)知功能下降有關(guān)，提示牙周炎可進(jìn)一步加重AD患者的認(rèn)知功能障礙。

AD患者因記憶力的下降及日常自理能力的減退，口腔護(hù)理缺失，牙周健康狀況較差。瑞典一項(xiàng)為期3年的隊(duì)列研究結(jié)果顯示與認(rèn)知健康對(duì)照組相比，認(rèn)知障礙組和AD組患者表現(xiàn)出較多的牙周組織邊緣骨丟失和較差的口腔健康狀態(tài)[10]。Maldonado等[11]的薈萃分析表明，與系統(tǒng)健康的個(gè)體相比，伴有AD的患者的牙周健康狀況更差。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)同樣觀察到AD患者口腔衛(wèi)生維護(hù)情況差，牙周健康狀況隨癡呆程度加重而呈現(xiàn)惡化趨勢(shì)[12-13]。

流行病學(xué)顯示牙周炎是阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一，牙周炎可進(jìn)一步加重AD患者的臨床癥狀，降低其日常自理能力，導(dǎo)致其牙周健康狀況日益惡化，進(jìn)一步加重牙周炎嚴(yán)重程度，形成惡性循環(huán)。

2 牙周炎與阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)性

牙周炎與阿爾茨海默病的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前研究認(rèn)為免疫炎癥反應(yīng)是牙周炎與阿爾茨海默病的共同關(guān)鍵致病因素。牙周炎可通過(guò)以下3種方式引起腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，參與AD的發(fā)生發(fā)展：①牙周致病菌或其毒力分子可通過(guò)血液或顱神經(jīng)直接侵入腦組織；②牙周致病菌及其毒力因子可通過(guò)刺激軟腦膜激活小膠質(zhì)細(xì)胞引起神經(jīng)炎癥；③與牙周炎相關(guān)的外周促炎細(xì)胞因子可引起腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[14-15]。

牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis,P.gingivalis)屬于與牙周炎緊密相關(guān)的紅色復(fù)合體，是重要的牙周致病菌，可分泌大量毒力因子對(duì)牙周組織產(chǎn)生破壞。研究發(fā)現(xiàn)，P.gingivalis可通過(guò)多種方式入腦，慢性激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥環(huán)境，對(duì)AD疾病的發(fā)生及發(fā)展有至關(guān)重要的作用[16]。Ilievski等[17]觀察到成年WT小鼠在長(zhǎng)期口服P.gingivalis后出現(xiàn)神經(jīng)退行性變和細(xì)胞外Aβ42的積聚。Wu等[18]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期暴露于P.gingivalis-LPS (P.gingivalis脂多糖)的中年WT小鼠易被誘導(dǎo)出現(xiàn)AD樣表型，表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶缺陷，病理上可見(jiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和Aβ積聚。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)中年WT小鼠的AD樣表型及病理效應(yīng)表現(xiàn)出組織蛋白酶B(cathepsin B, Cat B)依賴(lài)性。CatB除了在Aβ代謝中發(fā)揮作用外，還參與白介素1(interleukin-1,IL-1)β的產(chǎn)生，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。Nie等[19]首次發(fā)現(xiàn)P.gingivalis可通過(guò)激活CatB/NF-κB信號(hào)誘導(dǎo)炎癥巨噬細(xì)胞產(chǎn)生Aβ，表明單核/巨噬細(xì)胞是P.gingivalis感染過(guò)程中外周血Aβ的來(lái)源，也證明了全身性牙周細(xì)菌感染參與AD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

Diaz-Zuniga等[20]首次以不同血清型的伴放線聚集桿菌(Aggregatibacteractinomycetemcomitans,A.actinomycetemcomitans)-LPS處理大鼠皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞和海馬混合培養(yǎng)物，發(fā)現(xiàn)b型A.actinomycetemcomitans-LPS可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和混合海馬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，上調(diào)TLR2和TLR4的表達(dá)，誘導(dǎo)軸突收縮，增加細(xì)胞外Aβ1-42水平。該研究提示口腔感染A.actinomycetemcomitans或可能參與AD疾病發(fā)展。Maurer等[2]的研究顯示，P.gingivalis,A.actinomycetemcomitans,具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum,F.nucleatum)為伴有活動(dòng)期牙周炎癥的AD患者口內(nèi)最常見(jiàn)的3種致病菌，上頜磨牙表面的細(xì)菌定植后，細(xì)菌毒素可能導(dǎo)致隨后的炎癥過(guò)程轉(zhuǎn)移到鄰近的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如內(nèi)嗅皮質(zhì)，海馬體，進(jìn)而加重AD的病理發(fā)展。

此外，牙周炎也可因其失牙率的顯著提升進(jìn)一步加重AD的病理發(fā)展[21]，早年的縱向研究結(jié)果顯示牙齒缺失或無(wú)牙頜與老年癡呆癥有關(guān)[22]，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)磨牙缺失可能導(dǎo)致海馬體神經(jīng)元細(xì)胞丟失而導(dǎo)致認(rèn)知障礙[23]。

IL-1和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)是牙周炎病理發(fā)生的關(guān)鍵因子。IL-1β、TNF-α等炎癥因子的高水平維持可參與激活導(dǎo)致神經(jīng)退行性變的分子通路。研究發(fā)現(xiàn)IL-1β可以通過(guò)誘導(dǎo)自身和其他促炎細(xì)胞因子合成，上調(diào)IL-1β和COX2水平，介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[24]。Ng等[25]對(duì)外周炎癥標(biāo)志物進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，AD患者組外周血中IL-1β水平明顯高于無(wú)認(rèn)知障礙對(duì)照組，TNF-α的水平在AD組與對(duì)照組間未見(jiàn)明顯差異。但Magalh?es等[26]的研究則認(rèn)為T(mén)NF-α水平升高與認(rèn)知功能下降有關(guān)。

多項(xiàng)臨床和微生物研究均表明，牙周炎相關(guān)致病因素可通過(guò)炎癥反應(yīng)刺激機(jī)體產(chǎn)生高水平的細(xì)胞因子、趨化因子及超氧化物，激活腦內(nèi)炎癥與免疫反應(yīng)，促進(jìn)Aβ的異常沉積，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激反應(yīng)通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制進(jìn)一步促進(jìn)Aβ沉積、Tau磷酸化，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞和相關(guān)組織損傷，造成認(rèn)知功能障礙[3,27-28]。

除外周炎癥標(biāo)志物的變化外，有研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病可通過(guò)上調(diào)全身免疫炎癥反應(yīng)表達(dá)，增加機(jī)體牙周炎的易感性。錯(cuò)疊縮減的Tau蛋白可通過(guò)NF-κB和MAPK途徑誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子(IL-1β，IL-6，TNF-α)的上調(diào)[29]。Zhou等[30]采用APP/PS1小鼠模型腹腔注射LPS模擬AD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的全身炎癥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)LPS可加重小鼠的認(rèn)知功能障礙，研究還發(fā)現(xiàn)Aβ的沉積可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞和AD腦組織中TLR4激活和表達(dá)，激活MAPK和NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的釋放。有學(xué)者通過(guò)分析長(zhǎng)期暴露于P.gingivalis-LPS 條件下的AD小鼠模型發(fā)現(xiàn)AD與全身器官功能障礙(如體重下降、肌肉減少、心力衰竭)有相互作用[7]。

以上研究表明牙周炎與阿爾茨海默病存在共同致病因素，同時(shí)牙周炎相關(guān)致病因素可通過(guò)炎癥反應(yīng)激活腦內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)，參與AD的發(fā)生發(fā)展；AD相關(guān)病理產(chǎn)物也可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子上調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體防御能力下降，增加了牙周炎患病風(fēng)險(xiǎn)。

3 牙周炎與阿爾茨海默病的治療相關(guān)性

牙周治療的目標(biāo)在于消除局部組織炎癥，恢復(fù)牙周組織功能及形態(tài)，達(dá)到長(zhǎng)期穩(wěn)定的療效。牙周干預(yù)在一定程度上可以改善AD患者的營(yíng)養(yǎng)攝入結(jié)構(gòu)，提高AD患者的生活質(zhì)量，但目前二者治療方面相關(guān)性的臨床研究報(bào)道甚少。

Sabharwal等[31]總結(jié)了自2010年以來(lái)報(bào)道的牙周干預(yù)對(duì)全身系統(tǒng)的隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果，認(rèn)為機(jī)械或化學(xué)方法可有效控制牙菌斑生物膜的形成，改善口腔護(hù)理，有助于在不同的臨床環(huán)境中提高機(jī)體的抗感染能力。有學(xué)者稱(chēng)在牙周治療干預(yù)后，AD患者的記憶力得到改善[32]。Maurer等[2]招募了20名基線狀態(tài)下口腔衛(wèi)生狀況較差(牙石、菌斑指數(shù)高)的AD的患者，在牙周基礎(chǔ)治療和抗生素輔助治療的前后對(duì)其進(jìn)行ADAS-cog評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后AD患者口腔中的高細(xì)菌負(fù)荷狀態(tài)顯著緩解。

乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體激動(dòng)劑為常用的兩類(lèi)促認(rèn)知藥物[33-34]。此外，臨床常輔以鎮(zhèn)靜、抗抑郁等精神類(lèi)藥物治療AD，其中某些抗抑郁藥物可能會(huì)增加牙周治療術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。Muniz等[34]通過(guò)對(duì)抗抑郁藥在牙周病治療中的實(shí)驗(yàn)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物具有抗炎作用，可以改變應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)的反應(yīng)性，降低機(jī)體牙周炎發(fā)病易感性。Fan等[35]對(duì)6～7個(gè)月齡的APP/PS1小鼠進(jìn)行頭孢曲松腹腔注射對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)頭孢曲松可通過(guò)上調(diào)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(glutamate transporter-1，GLT-1)表達(dá)，激活谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)活性和改善谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體1(system N glutamine transporter 1，SN1)表達(dá)，從而改善APP/PS1小鼠的早期認(rèn)知功能障礙。小鼠實(shí)驗(yàn)證明了抗菌治療有助于改善早期認(rèn)知功能障礙，但對(duì)伴有牙周炎的AD患者抗菌藥物使用后的臨床評(píng)價(jià)仍需進(jìn)一步研究探索。另有研究發(fā)現(xiàn)，Aβ沉積最先開(kāi)始出現(xiàn)于40歲年齡段人群的大腦中，流行病調(diào)查數(shù)據(jù)顯示我國(guó)該年齡段人群中牙周健康率僅為9.1%，且從該年齡段開(kāi)始，牙周炎的發(fā)病率急劇增加[36]。目前有學(xué)者認(rèn)為在AD發(fā)病的前15～20年對(duì)其進(jìn)行牙周干預(yù)，可有效延緩AD的發(fā)病或進(jìn)展[37]。

隨著疾病進(jìn)展及臨床癥狀的不斷加重，AD患者不能或難以保持良好的牙周健康狀況[13]。牙科就診率隨癡呆確診而下降；認(rèn)知障礙更嚴(yán)重及癡呆進(jìn)展更快，其牙科就診率下降的比例更高[38]。McConnell等[39]通過(guò)加強(qiáng)護(hù)理人員的牙周維護(hù)理念，提高護(hù)理人員的牙周護(hù)理能力，并針對(duì)不同AD患者設(shè)計(jì)不同的牙周健康維護(hù)計(jì)劃，在對(duì)AD患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的牙周維護(hù)后發(fā)現(xiàn)AD患者的牙周健康狀況得到了很好的改善，菌斑指數(shù)及齦炎狀態(tài)得到顯著改善。

因此，有效的牙周治療可改善機(jī)體的抗感染能力，長(zhǎng)期穩(wěn)定的牙周健康維護(hù)可有效提高老年人群的日常生活質(zhì)量，有利于延緩AD的發(fā)病。

4 總 結(jié)

牙周炎與阿爾茨海默病之間存在一定雙向關(guān)系：牙周炎可參與并進(jìn)一步加重AD的發(fā)生發(fā)展；而AD可進(jìn)一步惡化牙周健康狀況，加重牙周炎嚴(yán)重程度。此外，牙周治療有利于改善AD患者的牙周狀況，也可延緩AD的疾病進(jìn)展。但牙周炎與阿爾茨海默病相互作用的具體機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。