牙周炎與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性研究進(jìn)展

張力木，林曉萍

牙周炎與全身系統(tǒng)性疾病密切相關(guān)，如糖尿病、肥胖、慢性腎病和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等以系統(tǒng)性炎癥為特征的慢性疾病與牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，一些研究表明，牙周炎會(huì)加重全身炎癥，可能影響心血管疾病、妊娠結(jié)局、肺炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)的活動(dòng)[1]?，F(xiàn)階段已有證據(jù)表明慢性感染是自身免疫性疾病的誘發(fā)及加重因素，牙周炎的存在很有可能作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病的主要誘發(fā)及增加疾病活性的因素。免疫系統(tǒng)在SLE和牙周炎中均有關(guān)鍵作用，SLE作為一種慢性全身炎癥性自身免疫病與牙周炎的關(guān)系值得進(jìn)一步探究。

1 牙周炎

歐洲牙周病聯(lián)合會(huì)(European Federation of Periodontology，EFP)與美國(guó)牙周病學(xué)會(huì)(American Academy of Periodontology，AAP)召開(kāi)了牙周病與植體周病新分類(lèi)國(guó)際研討會(huì)，將牙周病(periodontal disease，PD)分為牙周炎、壞死性牙周病(necrotizing periodontal diseases，NPD)、反應(yīng)全身疾病的牙周炎[2]。牙周炎是慢性感染性疾病，其致病因素涉及活躍的皰疹病毒、特定的細(xì)菌病原體和破壞性免疫反應(yīng)之間復(fù)雜的動(dòng)態(tài)相互作用[3]， 最終導(dǎo)致牙周結(jié)締組織和骨組織的破壞，甚至導(dǎo)致牙齒的脫落。微生物與宿主之間的免疫炎性反應(yīng)及相互作用在疾病的發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用，而遺傳和環(huán)境因素的復(fù)雜性也對(duì)牙周炎的類(lèi)型和嚴(yán)重程度有影響[4]。

2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種全身性、慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，可能影響結(jié)締組織，表現(xiàn)為緩解期和加重期交替。SLE不是一種單一的疾病，而是具有不同病因和嚴(yán)重程度的幾種疾病，發(fā)病及治療方式也各異，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、蝶形紅斑、關(guān)節(jié)痛及水腫等[5]。SLE在世界范圍內(nèi)的流行程度變化很大，100 000人之間估計(jì)病例數(shù)在20～150,呈上升趨勢(shì)[6]。女性SLE的患病率是男性的10倍，通常發(fā)生在15～45歲[7]。SLE的病因尚不完全清楚，但它被認(rèn)為發(fā)生在由環(huán)境刺激引發(fā)炎癥反應(yīng)的基因啟動(dòng)個(gè)體中[8]。也有研究顯示內(nèi)分泌、感染和免疫異常也和SLE有著較大的關(guān)系[9]。在遺傳和環(huán)境因素的相互作用下，會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少、B細(xì)胞過(guò)度增生和自身產(chǎn)生大量抗體等情況，與體內(nèi)抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物并在全身各部位沉積，在補(bǔ)體細(xì)胞的參與下會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)組織壞死和急慢性炎癥。SLE的口腔表現(xiàn)是常見(jiàn)的，通常以無(wú)痛性口腔潰瘍的形式出現(xiàn)，在疾病暴發(fā)期間經(jīng)常出現(xiàn)，并被納入當(dāng)前SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

3 牙周炎與SLE的相關(guān)性

大量的研究證實(shí)牙周炎與自身免疫性疾病，特別是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和腎小球腎炎之間有潛在的聯(lián)系。SLE作為一種慢性自身免疫性疾病，與牙周炎具有相似的破壞機(jī)制，都是通過(guò)影響結(jié)締組織導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。SLE是結(jié)締組織疾病，通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)影響牙周組織破壞和嚴(yán)重程度[2]。近年來(lái)兩者在流行病學(xué)表現(xiàn)、免疫改變、細(xì)菌感染、細(xì)胞因子以及家族與遺傳方面表現(xiàn)出相關(guān)性。

3.1 牙周炎與SLE在流行病學(xué)表現(xiàn)方面的相關(guān)性

在不同的研究中，SLE患者牙周炎的發(fā)生率為60.0%～93.8%[10]。Zhang等[10]對(duì)108例SLE患者和108例年齡、性別匹配的健康對(duì)照者進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)SLE患者中牙周炎的患病率為83.33%，而健康對(duì)照者的牙周炎患病率為49.08%，SLE患者患牙周炎的概率是健康對(duì)照組的2.78倍，在多變量分析中進(jìn)一步調(diào)整潛在混雜因子(OR=13.98)后，這種相關(guān)性得到了加強(qiáng)，這種患病率的增加將引起進(jìn)一步的臨床注意[10]。Rutter-Locher等[8]納入8項(xiàng)病例對(duì)照研究，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡487例，總數(shù)為1 383例參與者，在四項(xiàng)研究的Meta分析中，SLE患者患牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于對(duì)照組，風(fēng)險(xiǎn)比為1.76 (95%CI為1.29～2.41,P=0.0004)，并得出結(jié)論：與對(duì)照組相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者患牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。這一發(fā)現(xiàn)表明這兩種疾病之間可能存在關(guān)聯(lián)，需要更大樣本的縱向研究來(lái)證實(shí)這種可能的聯(lián)系。Calderaro等[11]將75例SLE患者與75例健康對(duì)照者進(jìn)行比較，僅考慮牙周炎，SLE患者比對(duì)照組更年輕，即系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者較早發(fā)生牙周炎。然而兩者的相關(guān)性討論的結(jié)果并不一致，Al-Mutairi等[12]通過(guò)對(duì)25例SLE患者和50例健康對(duì)照者進(jìn)行牙周檢查，SLE患者和健康對(duì)照組的牙周健康狀況無(wú)明顯差異，但是，在SLE患者中，關(guān)節(jié)炎的發(fā)作和存在與牙周健康有顯著關(guān)系。

3.2 牙周炎與SLE在免疫方面的相關(guān)性

SLE和牙周炎都是炎癥性疾病，涉及免疫系統(tǒng)的幾個(gè)組成部分。B淋巴細(xì)胞在SLE和牙周病中都起著重要的作用[12]。在牙周病中，宿主的反應(yīng)是由T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的，這些細(xì)胞被觸發(fā)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子、趨化因子、花生四烯酸代謝物和蛋白水解酶，它們通過(guò)激活多種降解途徑共同促進(jìn)組織的降解和骨吸收。在牙周炎中觀察到有強(qiáng)烈影響的免疫調(diào)節(jié)是由革蘭陰性菌的脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的，它根據(jù)淋巴細(xì)胞的反應(yīng)在牙周組織中引起免疫損傷，并存在破壞性損害，而破壞性損害反過(guò)來(lái)又依賴(lài)于參與疾病過(guò)程的系統(tǒng)和黏膜免疫反應(yīng)，決定炎癥的嚴(yán)重程度[13]。SLE的免疫學(xué)改變包括B淋巴細(xì)胞的過(guò)度活躍，導(dǎo)致免疫球蛋白和抗體的合成增加，也導(dǎo)致免疫復(fù)合物的沉積和隨后對(duì)結(jié)締組織和多個(gè)器官的損傷，極度活躍的B細(xì)胞之間的相互作用，異常激活T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞導(dǎo)致產(chǎn)生各種炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞凋亡、自身抗體和免疫復(fù)合物，進(jìn)而激活效應(yīng)細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致組織損傷[14]。在SLE和牙周炎中都發(fā)現(xiàn)了高水平的B細(xì)胞，在受影響的組織中都有大量的免疫細(xì)胞，此外，血液中也有大量的抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、金屬蛋白酶和細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生以及C反應(yīng)蛋白水平的升高，牙周病部位抗原負(fù)荷的過(guò)度反應(yīng)可能會(huì)刺激B細(xì)胞，導(dǎo)致SLE中ANCA的形成[15]。

3.3 牙周炎與SLE在細(xì)菌感染方面的相關(guān)性

已有研究表明牙周炎與糖尿病、心血管疾病及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等系統(tǒng)性疾病具有相關(guān)性，其發(fā)病機(jī)制可能是由于細(xì)菌抗原庫(kù)的持續(xù)更新導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損[16]。感染一直被認(rèn)為是自身免疫性疾病的誘因，而在SLE中，感染可導(dǎo)致疾病活動(dòng)性增加，已經(jīng)提出了幾種機(jī)制來(lái)解釋這種聯(lián)系，如微生物產(chǎn)物的輔助作用、受感染淋巴細(xì)胞改變某些microRNA的表達(dá)、分子擬態(tài)、凋亡改變、蒙面抗原暴露于免疫系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞和CD34(+)細(xì)胞改變，也有人提出了一種由細(xì)菌DNA通過(guò)toll樣受體(TLR)和非TLR信號(hào)通路介導(dǎo)的抗體誘導(dǎo)導(dǎo)致的[17]。在SLE中，微生物具有啟動(dòng)和加重自身免疫的潛力，并通過(guò)影響多種途徑改變臨床疾病的進(jìn)程[18]。牙周炎作為慢性感染性疾病可能會(huì)增加SLE疾病活動(dòng)性。一份關(guān)于牙齦下微生物群落特征的報(bào)告顯示，SLE患者的牙周炎更為嚴(yán)重，細(xì)菌負(fù)荷更高，微生物多樣性更少，與非狼瘡對(duì)照組相比，SLE患者的牙周菌群存在明顯的菌群失調(diào)，牙周致病菌比例較大[19]。牙菌斑與牙齦上皮的界面是微生物與先天免疫系統(tǒng)不斷溝通的場(chǎng)所，細(xì)菌通過(guò)牙齦血管和牙齦上皮的直接侵襲進(jìn)入體循環(huán)[18]。牙齦卟啉單胞菌與SLE患者抗心脂素和抗β2糖蛋白抗體水平升高有關(guān)，這意味著牙周炎是SLE發(fā)病的一個(gè)可調(diào)節(jié)的危險(xiǎn)因素，牙齦卟啉單胞菌也表達(dá)內(nèi)源性功能肽基賴(lài)氨酸脫亞胺酶(PAD)酶[20]。Laugisch等[21]報(bào)道，牙齦卟啉單胞菌分泌的PAD可在牙周組織遠(yuǎn)處發(fā)揮瓜氨酸化作用。SLE患者的血清中經(jīng)?？砂l(fā)現(xiàn)PAD[22]。放線(xiàn)菌特有的一個(gè)特性是能夠誘導(dǎo)宿主蛋白的瓜氨酸化，白細(xì)胞菌素A是由放線(xiàn)菌產(chǎn)生的一種外毒素，它會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞膜的過(guò)氧化，導(dǎo)致不受控制的鈣離子流入毒素敏感細(xì)胞，這激活細(xì)胞醇(PAD2)和細(xì)胞核(PAD4)中的內(nèi)源性蛋白精氨酸脫亞胺酶(PAD)，并導(dǎo)致自蛋白的高亞氨酸化，而在中性粒細(xì)胞中，這導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，暴露于紅斑狼瘡患者的放線(xiàn)菌，有可能通過(guò)釋放修飾過(guò)的抗原來(lái)放大致病性自身免疫反應(yīng)[18]。這些都說(shuō)明牙周炎的存在可能會(huì)加重SLE疾病的活動(dòng)性甚至是SLE發(fā)病的誘因。

3.4 遺傳和家族因素

現(xiàn)階段SLE的主要病因是遺傳和環(huán)境因素，有研究表明，SLE的家族聚集性較高，這支持遺傳學(xué)的觀點(diǎn)[23-25]。Ganapati等[23]對(duì)亞裔印度的157個(gè)SLE家庭進(jìn)行研究，19個(gè)家系有SLE家族史，家族性患病率為12.1%。這與巴西的一項(xiàng)研究結(jié)果(12.5%)[25]相似。SLE患者的家族聚集性在男性患者中更為明顯，其體質(zhì)特征少于無(wú)家族史者，而有家族史者與無(wú)家族聚集者的臨床及免疫學(xué)參數(shù)無(wú)顯著性差異。SLE在家族內(nèi)聚集的趨勢(shì)表明遺傳或共同的環(huán)境因素在SLE的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。牙周疾病也存在著家族聚集性，部分的原因可能是因?yàn)檠乐苤虏【诩彝ブ袀鞑ニ耓26]，也可能是因?yàn)檫z傳易感性，但仍需要更大的樣本和準(zhǔn)確的研究方法去進(jìn)一步研究。SLE的特點(diǎn)是B細(xì)胞過(guò)度活化和免疫球蛋白G(IgG)抗體的產(chǎn)生增加，導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積部位的炎性組織損傷，含IgG的免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是由吞噬細(xì)胞上的IgG Fc受體(FcγR)啟動(dòng)的，通過(guò)吞噬細(xì)胞FcγR清除IgG被認(rèn)為是SLE發(fā)病的一個(gè)重要因素[27]。牙周炎病變中檢測(cè)到大量的B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，對(duì)牙周病原菌有很強(qiáng)的特異性IgG反應(yīng)，吞噬細(xì)胞FcγR對(duì)IgG調(diào)理的病原體的有效清除對(duì)牙周健康至關(guān)重要[28]。FcγRIIA和FcγRIIB基因位于染色體1q23-2427上，與SLE和牙周炎的易感性密切相關(guān)，F(xiàn)cγRIIA-R131和FcγRIIB-232T的聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率與SLE和牙周炎有很強(qiáng)的相關(guān)性。Kobayashi的結(jié)果證明，在日本人群中，刺激性FcγRIIA和抑制性FcγRIIB基因型的組合可能有助于增加SLE和牙周炎的易感性[28]。以上表明SLE與牙周炎在遺傳和家族因素方面存在一定的聯(lián)系，但目前關(guān)于兩種疾病共同的研究及在中國(guó)的大樣本研究較少，還需要更多的實(shí)驗(yàn)去發(fā)現(xiàn)兩種疾病之間的聯(lián)系。

3.5 細(xì)胞因子

炎癥以及先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是SLE與牙周炎的潛在致病過(guò)程，它們形成了一個(gè)主要由細(xì)胞因子介導(dǎo)的保護(hù)性和破壞性反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)[6]。牙周炎可能通過(guò)細(xì)胞因子的表達(dá)促進(jìn)SLE的惡化，牙周炎的治療對(duì)控制SLE的疾病活動(dòng)有有益的作用[15]。牙周炎的持續(xù)存在可能是免疫干擾因素，通過(guò)測(cè)量血清炎癥標(biāo)志物水平的研究有望闡明這兩種疾病之間的聯(lián)系。

3.5.1 白細(xì)胞介素 Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)之間的平衡在自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，在SLE患者中觀察到Treg數(shù)量有限、功能受損，這些缺陷與狼瘡疾病活動(dòng)性增加有關(guān)，這種失衡可能是由于IL-2產(chǎn)生不足引起的，因?yàn)镮L-2是維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和抑制Th17分化所必需的[29]。IL-17A是IL-17家族的一員，通過(guò)誘導(dǎo)局部產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子，招募中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，增加自身抗體的產(chǎn)生，加重SLE患者腎臟等靶器官的炎癥和損傷，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。IL-17是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的主要細(xì)胞因子，但它也由其他T細(xì)胞亞群產(chǎn)生，包括T細(xì)胞受體(T細(xì)胞受體)γδ和T細(xì)胞受體αβ雙陰性(DN)T細(xì)胞(CD3+CD4-CD8-)、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。有研究得出，SLE患者血清中的IL-17含量明顯高于健康組[30]。Tang等[31]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SLE患者血清IL-6、IL-17水平較健康者高。也有實(shí)驗(yàn)表明IL-23/IL-17軸在SLE發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。Dai 等[32]證明IL-23在人和鼠狼瘡中起主要作用，包括雙陰性 T細(xì)胞的擴(kuò)增、IL-2的減少、IL-17的增加。而在牙周炎患者中IL-23/IL-17軸同樣重要，Cifcibasi等[33]對(duì)廣泛性侵襲性牙周炎和健康人群中齦溝液和血清中的IL-23和IL-17的含量進(jìn)行測(cè)定，牙周炎組顯著高于健康組，對(duì)牙周炎組進(jìn)行非手術(shù)牙周治療3個(gè)月后測(cè)量，IL-17和IL-23含量明顯降低，但仍高于健康組。SLE是一種免疫介導(dǎo)性炎癥性疾病(IMID)，牙周炎與IMID并存非常多見(jiàn)，這種并存現(xiàn)象表明失衡的炎性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)參與了疾病過(guò)程。有大量實(shí)驗(yàn)證明牙周炎與IL-17相關(guān)，在血清、齦溝液中IL-17水平較健康對(duì)照組明顯增加，且隨著疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[34-35]。眾多實(shí)驗(yàn)表明白細(xì)胞介素在SLE和牙周炎的發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用，兩者之間具有相關(guān)性。近年來(lái)，關(guān)于兩種疾病的實(shí)驗(yàn)研究開(kāi)始進(jìn)行。Correa等[19]通過(guò)測(cè)量唾液中的細(xì)胞因子來(lái)研究細(xì)菌和局部炎癥的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SLE合并牙周炎患者唾液中炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-17、IL-33明顯高于對(duì)照組牙周炎患者。Mendonca等[1]發(fā)現(xiàn)SLE合并牙周炎患者唾液中IL-6、IL-17A和IL-33水平的升高，提示這一過(guò)程中可能存在炎癥通路，未來(lái)的臨床研究應(yīng)使用更大的和同質(zhì)的SLE人群，同時(shí)分析血清和唾液對(duì)證實(shí)這個(gè)發(fā)現(xiàn)很重要。Marques等[6]結(jié)果證實(shí)牙周炎患者唾液細(xì)胞因子水平較高，在SLE患者中，即使在沒(méi)有牙周炎的情況下也能觀察到高水平的唾液細(xì)胞因子，唾液中IL-1b和IL-4的水平也與其牙周狀況呈正相關(guān)。目前對(duì)于SLE與牙周炎患者血清中白細(xì)胞介素水平的研究較少，仍需進(jìn)一步研究以探討兩種疾病的相關(guān)性。

3.5.2 B細(xì)胞活化因子 B細(xì)胞活化因子(B-cell activating factor，BAFF)是腫瘤壞死因子家族的一員，目前發(fā)現(xiàn)與感染、自身免疫、代謝紊亂、骨改建和腫瘤等炎癥相關(guān)性疾病密切相關(guān)。BAFF是B淋巴細(xì)胞增殖、分化、分泌抗體和產(chǎn)生效應(yīng)T細(xì)胞依賴(lài)性免疫應(yīng)答所需要的重要刺激因子[36]。過(guò)度表達(dá)BAFF的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)B細(xì)胞增多、抗dsDNA抗體和狼瘡樣疾病并伴有腎臟免疫復(fù)合物沉積、蛋白尿和脾臟腫大等癥狀，證實(shí)高水平的BAFF與狼瘡易感性的關(guān)系[37]。另一項(xiàng)研究顯示：SLE患者血清BAFF較健康者升高，但相關(guān)性在校正年齡和種族后減弱[38]。貝利木單抗(Belimumab)是以BAFF為藥物靶點(diǎn)，可以抑制膜結(jié)合BAFF[39]，是國(guó)際上首個(gè)針對(duì)SLE治療的生物制劑[40]。更說(shuō)明了BAFF在SLE中的重要作用。牙周炎作為一種慢性感染性疾病，也與BAFF相關(guān)。B細(xì)胞和漿細(xì)胞與破骨細(xì)胞因子(RANKL和骨保護(hù)素)及其生長(zhǎng)分化過(guò)程中所涉及的特異性細(xì)胞因子(BAFF和APRIL)共同參與誘導(dǎo)牙周炎病理性骨丟失[41]。Gumus等[42]將研究者分為慢性牙周炎組(CP組)、侵襲性牙周炎組(AgP組)、健康組(H組)，對(duì)齦溝液及血清BAFF水平進(jìn)行測(cè)量發(fā)現(xiàn)，CP組、AgP組BAFF水平均高于健康組，其中齦溝液中BAFF水平CP與AgP組相似，血清中BAFF水平AgP組較CP組高。那么選擇性靶向B細(xì)胞能否為未來(lái)治療嚴(yán)重牙周病提供的一種新的途徑。多項(xiàng)研究證明，牙周炎與SLE均能引起血清BAFF水平增高，這為兩者之間的相關(guān)性及發(fā)病機(jī)制提供參考。雖然就目前來(lái)看，沒(méi)有對(duì)兩種疾病共同的研究，但這為未來(lái)的研究提供了方向。

3.5.3 內(nèi)臟脂肪素(內(nèi)脂素) 內(nèi)脂素是一種脂肪因子，在免疫系統(tǒng)功能中起著至關(guān)重要的作用。它被認(rèn)為是前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子，參與B細(xì)胞生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子樣效應(yīng)的早期發(fā)展，并且在能量代謝中也有作用[43]。內(nèi)脂素是一種52 ku的蛋白質(zhì)，能增加淋巴細(xì)胞釋放前B細(xì)胞集落并促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的成熟[44]。此外，在感染和炎癥過(guò)程中，還報(bào)道了由內(nèi)臟脂肪素誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-6的產(chǎn)生[45]。Rezaei等[7]通過(guò)對(duì)60例合作良好的非肥胖女性患者進(jìn)行了橫斷面研究，將研究者分為健康組(H-H)、慢性牙周炎組(H-CP)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡牙周健康組(SLE-H)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡牙周炎組(SLE-CP)，每組15人，對(duì)每組研究者的齦溝液中內(nèi)臟脂肪素進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果為內(nèi)臟脂肪素水平的平均值與疾病狀態(tài)有顯著差異。根據(jù)Tukey’s HSD檢驗(yàn)結(jié)果，SLE-CP組與SLE-H、H-CP、H-H組之間的差異顯著，H-CP組與H-H組間內(nèi)臟脂肪素均值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得出結(jié)論：在SLE患者中，特別是SLE-CP組，發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪素增加。內(nèi)脂素作為炎癥環(huán)節(jié)的發(fā)現(xiàn)，有助于我們更好地了解SLE和牙周炎的炎癥過(guò)程。因此，需要更大規(guī)模的多中心研究來(lái)驗(yàn)證目前的研究結(jié)果。

3.6 其他

心血管疾病(CVD)是SLE患者發(fā)病和死亡的主要原因。由于感染或疾病活動(dòng)，炎癥標(biāo)志物水平升高和自身免疫過(guò)程的上調(diào)可導(dǎo)致SLE患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。已有研究證實(shí)牙周感染會(huì)產(chǎn)生誘導(dǎo)全身反應(yīng)的細(xì)胞因子，從而引起C反應(yīng)蛋白(CRP)的增高。牙周炎是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)眾所周知的危險(xiǎn)因素。通過(guò)使用牙周治療來(lái)預(yù)防CVD事件的潛在益處已經(jīng)被推薦過(guò)[46]。那么可以假設(shè)牙周治療可以降低SLE的發(fā)病率和死亡率。這需要更多的研究加以證明。

紫外線(xiàn)是SLE最常見(jiàn)的環(huán)境誘因。紫外線(xiàn)A2和紫外線(xiàn)B的暴露，包括通過(guò)日曬，可能會(huì)加劇患者的皮膚癥狀，然而，避免曬太陽(yáng)會(huì)導(dǎo)致維生素D缺乏，而維生素D缺乏與疾病活動(dòng)成反比[47]。有研究指出維生素D缺乏可能是AgP的危險(xiǎn)因素[48]。可以假設(shè)患SLE的患者可能因?yàn)榫S生素D的缺乏而增加患牙周炎的可能性。所以對(duì)于SLE及牙周炎患者應(yīng)該觀測(cè)其維生素D的水平并及時(shí)糾正。

SLE治療的首要目標(biāo)是達(dá)到臨床緩解或盡可能降低疾病活動(dòng)度。治療的藥物一般為糖皮質(zhì)激素，但激素治療不僅伴隨著不可逆轉(zhuǎn)的副作用，而且在某些情況下也無(wú)法預(yù)防終末器官損害[49]，長(zhǎng)期的潑尼松龍的使用可能引起骨質(zhì)疏松和骨折，增加患牙周炎的危險(xiǎn)性，現(xiàn)階段出現(xiàn)了一些新型免疫抑制劑及生物制劑來(lái)減少激素的使用量，如Belimumab、利妥昔單抗[47]。青蒿素是一種治療瘧疾的藥物，中國(guó)女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制青蒿素和雙氫青蒿素藥物的貢獻(xiàn)而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，臨床和動(dòng)物研究都表明青蒿素對(duì)SLE有潛在的有益作用。青蒿素對(duì)SLE的有益作用包括改善癥狀，降低抗體和蛋白尿水平，改善腎臟損害，減少?gòu)?qiáng)的松用量。動(dòng)物研究表明，青蒿素的作用機(jī)制可能包括調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群、抑制活化的B細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子的生產(chǎn)以及阻塞NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[50]。青蒿素家族藥物是一種有潛力的新藥物，可能會(huì)挑戰(zhàn)目前SLE的治療模式。青蒿琥酯(Artesunate，ART)是青蒿素的水溶性衍生物, ART通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成，是治療溶骨性疾病(包括牙周炎)的一種有前途的藥物[51-52]。這為SLE和牙周炎的治療提供了更多的可能，同時(shí)也需要更多的研究去證明。

4 總 結(jié)

本文介紹了牙周炎和SLE兩者之間的潛在聯(lián)系，但仍需要完善更多的臨床研究和基礎(chǔ)研究來(lái)證實(shí)兩種疾病的相關(guān)性，以及牙周疾病的存在及牙周臨床參數(shù)改變對(duì)SLE疾病活動(dòng)性的改變，探討出兩種疾病細(xì)胞和炎癥介質(zhì)水平所共有的病理生理通路。通過(guò)深入了解兩種疾病的相關(guān)性，將有助于提高對(duì)兩種疾病的認(rèn)識(shí)、減少兩種疾病的危險(xiǎn)因素以及為SLE和牙周炎的治療提供更多的可能。